检索结果-内蒙古大学图书馆

上海交通大学学报(医学版) 2025年第2期45卷 211-221页

作者：肖舒予阿孜古丽·吐拉麦提杨岩张志刚杨小妹杜畅张雪莉上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海200240

目的·构建5-羟色胺化(serotonylation,5-HT化)修饰蛋白研究体系,为寻找和发现5-HT化修饰蛋白提供方法学基础。方法·基于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库和基因型-组织表达(Genotype-Tissue Expression,GT... 详细信息

目的·构建5-羟色胺化(serotonylation,5-HT化)修饰蛋白研究体系,为寻找和发现5-HT化修饰蛋白提供方法学基础。方法·基于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库和基因型-组织表达(Genotype-Tissue Expression,GTEx)数据库分析编码5-HT化修饰的关键酶的基因转谷氨酰胺酶2(transglutaminase 2,TGM2)和编码5-羟色胺转运体(serotonin transporter,SERT)的基因溶质载体家族6(solute carrier family 6,SLC6A4)在正常生理组织和肿瘤组织中的表达情况。利用5-羟色胺盐酸盐分步合成5-羟色胺衍生物5-PT(5-propargyltryptamide),并利用傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱1H-NMR、核磁共振碳谱13C-NMR和飞行时间质谱(TOF-MS)等手段进行分析和结构表征。通过流式细胞术检测5-PT在人胰腺癌细胞AsPC-1和小鼠免疫细胞[包括CD4^(+)T细胞、CD8^(+)T细胞以及髓系巨噬细胞(bone marrow derived macrophage,BMDM)]的胞内摄入情况。通过点击化学反应、免疫共沉淀以及质谱分析技术寻找和鉴定发生5-HT化修饰的蛋白,并进行京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析。结果·生物信息学相关分析显示TGM2和SLC6A4在生物体内正常组织和肿瘤组织广泛存在。流式细胞术结果显示合成的5-PT可通过细胞表面的SERT摄取进入人胰腺癌细胞AsPC-1和小鼠免疫细胞(包括CD4^(+)T细胞、CD8^(+)T细胞以及BMDM)。质谱分析数据显示,在各个细胞蛋白的5-PT处理组都富集到了丰富的5-HT化修饰蛋白。KEGG富集分析显示这些蛋白参与糖酵解和氨基酸合成相关通路。结论·利用合成的5-PT成功构建了5-HT化修饰蛋白的研究体系,在不同的细胞中富集得到多个5-HT化修饰的蛋白,为研究蛋白的5-HT化修饰及其功能提供了相对简单高效的研究手段。

关键词： 5-羟色胺 5-羟色胺化 5-羟色胺衍生物合成翻译后修饰

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分选链接蛋白1抑制结直肠癌细胞增殖和迁移的作用和机制研究

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第9期44卷 1124-1135页

作者：钱立恒温凯玲廖颖娜李书鑫聂惠贞上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海200240

目的·分析分选链接蛋白1(sorting nexin 1,SNX1)在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中的表达,探索其对CRC细胞增殖及迁移的影响及潜在的分子机制。方法·基于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、基因型-组织表达(G... 详细信息

目的·分析分选链接蛋白1(sorting nexin 1,SNX1)在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中的表达,探索其对CRC细胞增殖及迁移的影响及潜在的分子机制。方法·基于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、基因型-组织表达(Genotype-Tissue Expression,GTEx)以及基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中CRC相关的转录组数据和临床病理信息,利用基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)软件进行富集分析。采用实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)、蛋白质印迹法(Western blotting)、免疫组织化学染色(immunohistochemistry staining,IHC)检测SNX1在CRC组织和细胞中的表达。使用小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)敲低SNX1的表达,观察SNX1对肿瘤细胞增殖和迁移能力的影响。通过相关性分析探索SNX1影响CRC细胞迁移的潜在分子机制,在SNX1敲低细胞株中进行mRNA水平的初步验证。结果·根据对TCGA中CRC患者以及组织芯片样本数据的分析,发现SNX1在CRC组织中表达下调,且与肿瘤的直径以及是否发生远处转移具有相关性。敲低SNX1能够促进肿瘤细胞的增殖和迁移。在CRC中,SNX1的表达与结肠癌转移相关因子1(metastasis associated in colon cancer 1,MACC1)、间质-上皮转换因子(mesenchymal to epithelial transition factor,MET)以及Notch负相关,敲低SNX1后上述基因表达上调;敲低SNX1后,上皮-间质转化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)标志物钙黏蛋白1(cadherin 1,CDH1)表达下调,波形蛋白(vimentin,VIM)、Snail家族转录因子1(Snail family transcriptional repressor 1,SNAI1)表达上调。结论·SNX1在CRC组织中表达显著降低,且与患者预后正相关;SNX1低表达能够促进CRC细胞的增殖和迁移,与MACC1-MET通路、EMT相关;SNX1可作为CRC不良预后的潜在生物标志物和新的治疗靶点。

关键词：分选链接蛋白1 结直肠癌细胞增殖细胞迁移

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黏附性G蛋白偶联受体F1在胰腺导管腺癌中的表达及其促进癌症进展的机制研究

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第1期44卷 23-34页

作者：陈溯源木司塔巴·木台力甫李冬雪张志刚上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海200240

目的·分析黏附性G蛋白偶联受体F1(adhesion G protein-coupled receptor F1,ADGRF1)在胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)发生及发展过程中的表达变化,探究ADGRF1对PDAC细胞增殖的影响以及促进PDAC进展的潜在分子机制。方法·基于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库和基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库分析ADGRF1在正常胰腺组织及PDAC组织中的mRNA水平表达。利用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)和蛋白质印迹法(Western blotting)检测ADGRF1在正常胰腺导管上皮细胞hTERT-HPNE及多种PDAC细胞中的表达情况。利用免疫组织化学染色(immunohistochemistry staining,IHC)检测PDAC患者的癌组织及癌旁组织中ADGRF1的表达差异。转染小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)敲低ADGRF1后,通过CCK8和平板克隆形成实验检测PDAC细胞AsPC-1、SW1990增殖能力的变化。构建稳定过表达ADGRF1的Patu8988细胞,通过CCK8实验检测过表达ADGRF1引起的PDAC细胞增殖变化。利用RNA测序(RNA-sequence,RNA-seq)、基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)和免疫浸润分析预测与ADGRF1促进PDAC癌症进展相关的信号通路。结果·TCGA数据库和GEO数据库的分析结果显示ADGRF1 mRNA在PDAC组织中的表达高于正常胰腺组织(均P=0.000)。qPCR和Western blotting结果显示,与hTERT-HPNE细胞相比,多种PDAC细胞中ADGRF1的mRNA和蛋白水平均有所上调(均P<0.05)。IHC结果显示ADGRF1在PDAC患者癌组织中的表达也高于癌旁组织。此外,下调ADGRF1能够抑制PDAC细胞AsPC-1、SW1990的增殖能力;而过表达ADGRF1则促进Patu8988细胞的增殖能力(均P<0.05)。RNAseq、GSEA富集分析和免疫浸润的结果显示,ADGRF1的表达与干扰素α(interferon-α,IFN-α)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)等信号通路有关。结论·ADGRF1在PDAC细胞和组织中高表达,促进PDAC细胞的增殖,其机制可能与多个免疫相关信号通路有关。

关键词：胰腺导管腺癌黏附性G蛋白偶联受体F1 免疫促癌作用

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膀胱腺癌国内单中心177例临床预后分析及其与SEER数据库的比较

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中华泌尿外科杂志 2025年第3期46卷 166-172页

作者：张天祥张璐杨国良张连华曹明金迪张瑞赟庄光磊黄翼然薛蔚陈海戈上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科上海200127 上海交通大学医学院附属仁济医院、上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海200127

目的探索膀胱腺癌的临床病理特征、预后影响因素及其治疗疗效。方法收集2003年3月至2023年12月上海交通大学医学院附属仁济医院收治的177例膀胱腺癌患者的临床资料(仁济队列),以及2000-2021年SEER数据库中2687例膀胱腺癌患者的临床资料(... 详细信息

目的探索膀胱腺癌的临床病理特征、预后影响因素及其治疗疗效。方法收集2003年3月至2023年12月上海交通大学医学院附属仁济医院收治的177例膀胱腺癌患者的临床资料(仁济队列),以及2000-2021年SEER数据库中2687例膀胱腺癌患者的临床资料(SEER队列),对比两队列临床病理及预后特征。纳入的膀胱腺癌患者包括脐尿管腺癌和膀胱原发腺癌,除外原发位置位于其他部位的转移性膀胱腺癌、膀胱尿路上皮癌伴腺癌成分者。两组计数资料的比较采用χ^(2)检验;使用倾向性评分按照1∶1的比例匹配仁济队列与SEER队列的基线资料。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,组间比较采用log-rank检验。使用survival R包进行单因素及多因素Cox比例风险回归分析。结果仁济队列中膀胱腺癌分期局限的患者比例高于SEER队列[61.0%(108/177)与19.4%(521/2687),P<0.001],黏液腺癌患者比例高于SEER队列[33.3%(59/177)与22.6%(607/2687),P<0.001]。在确保SEER分期、病理分级等基线资料匹配后,生存分析结果显示仁济队列膀胱腺癌患者中位生存期略高于SEER队列[55.4(24.1,196.2)个月与39.2(13.6,137.4)个月,P=0.033]。多因素Cox回归分析结果表明,仁济队列中SEER分期[HR=3.83(95%CI 1.62~9.07),P=0.002]和病理分级[HR=2.76(95%CI 1.54~4.95),P=0.001]均为膀胱腺癌患者预后的独立危险因素;SEER队列中SEER分期[HR=3.67(95%CI 3.13~4.31),P<0.001]和病理分级[HR=1.46(95%CI 1.29~1.65),P<0.001]也均为膀胱腺癌预后的独立危险因素。仁济队列中,辅助化疗患者与未辅助化疗患者的中位无进展生存期[40.1(19.5,91.6)个月与40.9(12.8,未到达)个月,P=0.976]和总生存期[79.3(37.1,195.8)个月与53.9(16.4,129.5)个月,P=0.374]差异均无统计学意义。进一步在淋巴结阳性患者中分析,辅助化疗患者较未辅助化疗患者的中位无进展生存期[40.1(38.2,75.4)个月与12.2(3.1,12.2)个月,P=0.004]和中位总生存期[68.2(46.2,84.5)个月与28.1(4.3,28.3)个月,P=0.006]均显著延长。结论膀胱腺癌发病率低,预后差。相对于SEER膀胱腺癌队列,仁济队列患者病灶较为局限,病理分级等其他特征与SEER队列无显著差异。SEER分期和病理分级在两队列中都是预后危险因素。在仁济队列中,有淋巴结转移的膀胱腺癌患者接受辅助化疗后,观察到显著生存获益。

关键词：膀胱肿瘤腺癌临床病理特征预后因素辅助化疗

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以胆道肿瘤为例浅谈基于外科中心的非高发肿瘤专病队列建设

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中华外科杂志 2025年第4期63卷 276-283页

作者：刘颖斌孙旭恒王一钧张薇康晓楠上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科、上海交通大学医学院附属仁济医院嘉定分院普外科、上海市肿瘤系统调控与转化重点实验室、上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所(肿瘤系统医学全国重点实验室) 上海200120 上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科上海200120 上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所(肿瘤系统医学全国重点实验室) 上海200120 上海交通大学医学院附属仁济医院生物资源中心上海200120

非高发肿瘤的发病率介于罕见肿瘤与高发肿瘤之间,胆道肿瘤等非高发肿瘤产生了严重的地区性健康负担。非高发肿瘤的总体发病率较低,其临床流行病学研究面临招募困难、代表性差、规范化程度低等困难。基于外科中心的专病队列具有病例集中... 详细信息

非高发肿瘤的发病率介于罕见肿瘤与高发肿瘤之间,胆道肿瘤等非高发肿瘤产生了严重的地区性健康负担。非高发肿瘤的总体发病率较低,其临床流行病学研究面临招募困难、代表性差、规范化程度低等困难。基于外科中心的专病队列具有病例集中、样本齐全、数据完善等优势,在临床流行病学研究中具有独特价值。本文以胆道肿瘤专病队列为例,梳理相关资料,总结了基于外科中心建设非高发肿瘤专病队列的实践与反思,将专病队列建设架构归纳为:硬件设施搭建“两库一平台”,即临床数据库、生物样本库、信息同步平台,软件设计遵循“高内聚,低耦合”设计原则,同时建议研究规模有序拓展,通过队列建设中各环节的设计落实质量控制,旨在为同类专病队列研究提供参考。

关键词：胆道肿瘤临床流行病学队列研究专病队列非高发肿瘤

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FGD6在肺腺癌中的表达情况及其对肺腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响

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肿瘤 2024年第4期44卷 319-333页

作者：廖颖娜钱立恒李书鑫聂惠贞上海交通大学医学院附属仁济医院上海肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海200240

目的:研究FGD6(FYVE,Rho GEF and PH domain containing 6)在肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)组织中的表达情况,并探讨其对LUAD细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响及可能的作用机制。方法:通过检索生物信息学网站和数据库,分析FGD6基因... 详细信息

目的:研究FGD6(FYVE,Rho GEF and PH domain containing 6)在肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)组织中的表达情况,并探讨其对LUAD细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响及可能的作用机制。方法:通过检索生物信息学网站和数据库,分析FGD6基因在LUAD、癌旁组织及正常肺组织中的表达差异,并进一步分析FGD6表达与LUAD患者生存预后的相关性及与LUAD患者临床病理特征的相关性。采用脂质体法将2条针对FGD6基因不同靶点的si RNA(si FGD6-1和si FGD6-2)分别转入人LUAD细胞系A549和NCI-H23中,并采用实时荧光定量PCR法和蛋白质印迹法检测对FGD6表达的干扰效果。采用CCK-8法、克隆形成实验和FCM法检测干扰FGD6表达对A549和NCI-H23细胞增殖和凋亡的影响;细胞划痕愈合实验和Transwell小室实验检测干扰FGD6表达对A549和NCI-H23细胞迁移和侵袭能力的影响。随后,根据癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中的LUAD患者转录组数据进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GESA),推测FGD6可能调控LUAD细胞中的Hippo信号通路。采用实时荧光定量PCR法和蛋白质印迹法检测干扰FGD6表达后对LUAD细胞中Hippo信号通路下游结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)和半胱氨酸富集蛋白(cysteine-rich 61,CYR61)基因以及Hippo信号通路中磷酸化Yes相关蛋白(Yes-associated protein,YAP)表达水平的影响。结果:数据库分析结果显示,FGD6在多种肿瘤中表达上调,在LUAD中的表达水平明显高于正常组织(P<0.001)。FGD6高表达患者的总生存时间少于低表达者(P<0.05),且与LUAD患者的临床分期和淋巴结转移状态呈正相关。敲低FGD6表达后,A549和NCI-H23细胞中FGD6 m RNA和蛋白的表达水平明显下调,其细胞增殖、抗凋亡、迁移和侵袭能力均明显降低(P均<0.01)。实时荧光定量PCR检测结果显示,敲低FGD6表达可导致Hippo信号通路下游靶向因子CTGF和CYR61 m RNA的表达水平显著下调(P均<0.01);蛋白质印迹法检测结果则显示,可使Hippo信号通路中磷酸化Yes相关蛋白(yes-associated protein,YAP)表达水平明显下调(P<0.01)。结论:FGD6在LUAD组织中高表达,其高表达与患者不良预后相关;干扰FGD6表达会抑制LUAD细胞的增殖、抗凋亡、迁移和侵袭能力,并激活Hippo信号通路;提示其可能是一个治疗肿瘤的潜在靶点。

关键词：肺腺癌细胞增殖细胞凋亡细胞迁移细胞侵袭 Hippo信号通路

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预免疫策略结合mVenus-p27K-系统构建休眠肿瘤小鼠模型

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第9期44卷 1104-1114页

作者：木司塔巴·木台力甫王俊杰钱云臻陈溯源邵达张志刚李冬雪上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海200240 上海交通大学医学院附属儿童医院基础临床协调研究中心上海200062

目的·通过融合预免疫策略与mVenus-p27K-细胞G0期指示系统、DTR-HSV/TK自杀基因系统以及Luc2-tdTomato示踪系统,构建一个无明显转移灶的肿瘤休眠小鼠模型。方法·在KPC1199小鼠胰腺癌细胞系中,依次引入mVenusp27K-细胞G0期指... 详细信息

目的·通过融合预免疫策略与mVenus-p27K-细胞G0期指示系统、DTR-HSV/TK自杀基因系统以及Luc2-tdTomato示踪系统,构建一个无明显转移灶的肿瘤休眠小鼠模型。方法·在KPC1199小鼠胰腺癌细胞系中,依次引入mVenusp27K-细胞G0期指示系统、DTR-HSV/TK自杀基因系统及Luc2-tdTomato示踪系统,构建KPC1199-PDL稳定表达细胞株。KPC1199-PDL细胞在无血清条件下培养后,通过流式细胞术分选为mVenus(+)细胞及mVenus(−)细胞,采用实时荧光定量PCR(qPCR)验证G0期相关基因的表达。采用CCK-8细胞增殖实验评估KPC1199-PDL细胞对白喉毒素(DTX)和更昔洛韦(GCV)的敏感性。在野生型C57BL/6小鼠中构建经脾-门静脉-肝转移模型,利用免疫荧光技术验证KPC1199-PDL细胞在体内的功能。在C57BL/6小鼠皮下注射KPC1199-PDL细胞,5 d后原位注射DTX和GCV消融皮下瘤,获得预免疫小鼠,并在此基础上构建经脾-门静脉-肝转移模型。采用生物发光成像评估皮下瘤消融和肝转移情况,利用免疫荧光染色检测预免疫小鼠肝脏中肿瘤细胞的分布及休眠状态。结果·KPC1199-PDL细胞稳定表达3种工具系统,且其增殖能力未受影响。在无血清条件培养下,部分KPC1199-PDL细胞表达mVenus蛋白,即进入G0期;经流式细胞术分选后得到的mVenus(+)细胞G0期相关基因较mVenus(−)细胞显著高表达(均P<0.05),而增殖相关基因显著低表达(P<0.05)。CCK-8实验显示KPC1199-PDL细胞对DTX和GCV高度敏感。体内实验证实KPC1199-PDL细胞可通过表达tdTomato蛋白有效示踪,以及表达mVenus蛋白提示细胞进入G0期。经皮下种瘤和药物消融后成功获得预免疫小鼠,在此基础上构建的经脾-门静脉-肝转移模型,生物发光成像未在肝脏观察到转移信号,但肝脏组织切片经免疫荧光检测发现存在单个或小簇状同时表达mVenus和tdTomato,但不表达增殖标志物Ki67的G0期肿瘤细胞。结论·胰腺癌预免疫小鼠模型结合mVenus-p27 K-指示系统、DTR-HSV/TK自杀基因系统及Luc2-tdTomato示踪系统,成功得到可识别、可示踪的休眠肿瘤动物模型。

关键词：胰腺导管腺癌休眠肿瘤细胞预免疫小鼠 mVenus-p27K−系统动物模型

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腹膜转移癌腹腔化疗的创新与挑战

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中国癌症杂志 2024年第9期34卷 827-837页

作者：冯欣滢王冰刘培峰上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海交通大学医学院附属仁济医院中心实验室

腹膜转移癌是指从原发部位扩散至腹膜的恶性肿瘤，常见于胃癌、结直肠癌、卵巢癌及腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei,PMP）等多种癌症类型的晚期阶段。腹膜转移癌的复发率和死亡率高，严重危害人类健康，通常在根治术后或晚期腹膜... 详细信息

腹膜转移癌是指从原发部位扩散至腹膜的恶性肿瘤，常见于胃癌、结直肠癌、卵巢癌及腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei,PMP）等多种癌症类型的晚期阶段。腹膜转移癌的复发率和死亡率高，严重危害人类健康，通常在根治术后或晚期腹膜转移阶段采用以化疗为主的姑息性治疗方案。腹膜转移癌治疗的难点在于缺少靶向治疗药物以及药物较难透过血-腹膜屏障，以致全身治疗效果欠佳。腹腔化疗（intraperitoneal chemotherapy,IPC）作为一种重要的临床治疗手段，在腹膜转移癌的治疗中具有广阔的应用前景。近年来，腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）、腹腔加压气溶胶（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy,PIPAC）等IPC技术的革新和新型药物的出现显著延长了患者的生存期。然而，腹膜转移癌的多样性和复杂性使临床IPC在给药方式、药物类型和剂量等治疗策略上仍然存在差异性和疗效不确定性。尽管已经制定了基于循证医学证据的指南和推荐治疗策略，但是仍需要通过更多的临床试验和更高级别的循证医学证据来进一步支持这些方案。本文对IPC的发展历程和最新进展进行归纳总结，对比分析手术治疗联合传统IPC、HIPEC及PIPAC等治疗手段的疗效，并对近期开展的IPC技术的研究进展进行汇总。此外，在IPC技术的临床应用方面，本文详细阐述其在胃癌、结直肠癌、妇科肿瘤、PMP、胆管癌及胰腺癌等疾病中的应用。针对IPC技术的局限性，提出纳米药物的创新开发有望为腹膜转移癌的治疗提供更安全有效的选择。综上所述，本文通过梳理IPC研究的最新进展、不足和未来发展方向，以期为腹膜转移癌更有效的临床治疗提供可行性方向。

关键词：腹膜转移癌腹腔化疗腹腔热灌注化疗腹腔加压气溶胶纳米药物靶向治疗

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吡啶硫酮锌增强仑伐替尼对肝癌细胞增殖的抑制作用

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肿瘤 2024年第4期44卷 369-379页

作者：于若冰王思颖牛孔艳金浩杰上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海200032

目的:本研究旨在筛选仑伐替尼(lenvatinib)潜在的协同药物以增强其对肝癌细胞增殖的抑制作用,并初步探讨可能的分子作用机制。方法:采用CCK-8法和长期细胞增殖实验检测仑伐替尼对肝癌Huh7细胞增殖的影响。利用FDA批准的化合物库在Huh7... 详细信息

目的:本研究旨在筛选仑伐替尼(lenvatinib)潜在的协同药物以增强其对肝癌细胞增殖的抑制作用,并初步探讨可能的分子作用机制。方法:采用CCK-8法和长期细胞增殖实验检测仑伐替尼对肝癌Huh7细胞增殖的影响。利用FDA批准的化合物库在Huh7细胞中筛选与仑伐替尼具有潜在的协同作用的药物。随后再采用CCK-8法和长期细胞增殖实验检测仑伐替尼联合吡啶硫酮锌对Huh7细胞生长的抑制作用。应用转录组测序技术(RNA sequencing,RNA-seq)检测吡啶硫酮锌与仑伐替尼联合作用后Huh7细胞中基因表达谱的变化情况,并通过基因本体分析(Gene Ontology Analysis,GO)和基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)探究联合用药可能影响的信号通路。结果:仑伐替尼能剂量依赖性的抑制Huh7细胞的增殖,其半数抑制浓度(halfmaximal inhibitory concentration,IC_(50))值=0.190μmol/L。化合物库筛选获得吡啶硫酮锌可以协同仑伐替尼抑制Huh7细胞的增殖;CCK-8法检测结果提示仑伐替尼联合吡啶硫酮锌对Huh7细胞的IC_(50)值=0.062μmol/L,较仑伐替尼单药明显提高(P<0.05),细胞长期增殖实验验证了这一结果。与仑伐替尼单药组相比,GO分析显示联合用药进一步上调了肝癌细胞中的氧化应激反应、凋亡与细胞对铜离子反应相关信号通路,而基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)结果表明氧化磷酸化途径显著富集。结论:吡啶硫酮锌可协同仑伐替尼发挥抑制肝癌Huh7细胞增殖的作用,其作用机制可能是通过促进细胞产生大量活性氧,进而触发氧化应激反应诱导肝癌细胞发生凋亡,也可能通过破坏铜稳态导致肝癌细胞发生铜死亡。

关键词：肝细胞癌仑伐替尼化合物库筛选细胞增殖吡啶硫酮锌

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流体动力学基因转染技术构建BGJ398耐药原位肝内胆管癌小鼠模型

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肿瘤 2024年第5期44卷 488-499页

作者：段诣朱晏段友容孙颖上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海200032

目的:构建一种BGJ398耐药的原位肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)小鼠模型,以模拟临床患者的成纤维生长因子受体2(fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2)基因重排/融合突变及FGFR2激酶结构域突变,为相关研究提供工具。方法:通过流体动力学尾静脉注射技术向小鼠注射pT3-myr-AKT-HA、pT3-EF1aNICD1、pCMV(CAT)T7-SB100和pSB[Exp]-myr-FGFR2-FLAG等质粒,将易于磷酸化的FGFR2的基因引入小鼠肝脏,构建BGJ398敏感性原位ICC小鼠模型,随后对部分小鼠进行BGJ398连续给药4周以诱导小鼠的耐药性,从而建立BGJ398耐药性原位ICC小鼠模型;应用超声成像监测胆道梗阻病灶以分析小鼠模型对BGJ398的耐药程度;观察模型小鼠的肝脏组织并对肝脏组织切片进行HE染色和油红O染色以分析BGJ398耐药原位ICC模型的组织学特征;应用免疫荧光染色法分析BGJ398耐药小鼠ICC原位肿瘤细胞的来源;提取原代肿瘤细胞,应用CCK-8法测定肿瘤细胞对BGJ398的敏感度和BGJ398对肿瘤细胞的半数抑制浓度(median inhibition concentration,IC_(50));用BGJ398对构建的小鼠模型进行治疗并绘制生存曲线以在体内验证原位ICC模型的耐药性;提取耐药性原位ICC组织的DNA,进行基因组重测以序验证FGFR2激酶结构域序列的突变。结果:BGJ398耐药的原位ICC小鼠模型构建成功率达93.33%,肝脏表现出显著的肿瘤负荷,肝组织内可见ICC组织呈腺管状排列;肝组织切片HE染色和油红O染色显示出大量脂滴空泡;肝组织免疫荧光染色结果显示,所有肿瘤细胞中胆管上皮细胞标志物细胞角质蛋白19(cytokeratin 19,CK19)的表达均呈阳性,而肝细胞标志物白蛋白(albumin,ALB)的表达均呈阴性;提取并培养ICC原代肿瘤细胞,CCK-8实验结果显示BGJ398在敏感细胞中的IC_(50)值为95.22 nmol,而在耐药细胞的IC_(50)值增至348.4 nmol;对敏感或耐药模型小鼠进行BGJ398腹腔注射治疗后发现,耐药小鼠的生存率显著低于敏感组(P=0.0017);基因组重测序分析结果揭示了FGFR2基因中的显著突变,明确验证了所构建BGJ398耐药原位ICC小鼠模型与临床ICC患者的基因突变一致性。结论:本研究成功构建了一种BGJ398耐药的原位ICC小鼠模型,为进一步探索FGFR抑制剂耐药的分子机制和开发新的治疗方法提供了重要的工具。

关键词：肝内胆管癌耐药机制 FGFR抑制剂基因重排激酶结构域突变

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