检索结果-内蒙古大学图书馆

上海交通大学学报（医学版） 2022年第1期42卷 63-69页

作者：王海城刘宇叶荟倪琳曹英孙云龙肖冰马彩霞唐利芳上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌与遗传代谢病研究室上海200092 复旦大学附属中山医院青浦分院儿科上海201700

目的·分析9例46,XY完全性性腺发育不全(complete gonadal dysgenesis,CGD)患者的遗传学病因。方法·应用SRY基因测序、二代测序(next generation sequencing,NGS)和染色体微阵列(chromosome microarray,CMA)等分子诊断技术综... 详细信息

目的·分析9例46,XY完全性性腺发育不全(complete gonadal dysgenesis,CGD)患者的遗传学病因。方法·应用SRY基因测序、二代测序(next generation sequencing,NGS)和染色体微阵列(chromosome microarray,CMA)等分子诊断技术综合分析9例46,XY CGD患者的基因变异情况。结果·9例46,XY CGD先证者中检出4例携带SRY基因突变,其中2例携带未见报道的SRY基因致病/疑似致病突变,分别为SRY缺失突变和c.208T>C (***70Arg)错义突变;2例携带已报道的SRY基因致病突变,即c.169C>T (***57X)和c.264dup (***89fs*15)。NGS检测出1例MAP3K1基因杂合突变c.1016G>A (***339Gln),该突变为疑似致病突变。有2例散发病例经NGS检测、CMA分析未发现致病性拷贝数变异(copy number variations,CNVs)。有2例为家族病例,通过对父母为近亲结婚的两姐妹中的妹妹进行全外显子组测序,在筛选纯合区域的纯合变异后未发现明确的致病突变或可能与性发育相关的变异;CNVs分析发现两姐妹DMRT1基因内含子2中有约14 kb纯合缺失(Chr9:866,388-880,086,hg19),扩增覆盖断点的PCR测序显示健康双亲为杂合缺失携带者;而后采用PhastCons软件对内含子的缺失序列进行保守片段分析,发现2个保守的非编码元件(conserved non-coding elements,CNEs)。结论·SRY基因突变是46,XY CGD较常见的遗传学病因;发现2个新的SRY基因致病/疑似致病突变。DMRT1内含子2中14 kb纯合缺失可能是该研究中两姐妹的候选致病突变。采用不同序贯的遗传学方法逐步分析46,XY CGD患者的遗传病因,有助于全面了解46,XY CGD患者的分子病因。

关键词： 46 XY完全性性腺发育不全性发育不全 SRY基因 MAP3K1基因二代测序

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1例软骨-毛发发育不全的临床及遗传学特征分析

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第2期41卷 280-284页

作者：杨奕姜文君张惠文上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌与遗传代谢病研究室上海200092

患儿,女,以“显著矮身材”为首发症状。母孕期超声检查多次提示四肢偏短。患儿表现为毛发细软、稀疏、色浅,四肢偏短,影像学检查提示骨骺改变。全外显子基因测序检测阴性。进一步行Sanger测序检测到线粒体处理RNA的内切酶复合物RNA组分(... 详细信息

患儿,女,以“显著矮身材”为首发症状。母孕期超声检查多次提示四肢偏短。患儿表现为毛发细软、稀疏、色浅,四肢偏短,影像学检查提示骨骺改变。全外显子基因测序检测阴性。进一步行Sanger测序检测到线粒体处理RNA的内切酶复合物RNA组分(RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease,RMRP)基因,一个非编码RNA基因,存在g.181G→A/g.255C→T复合杂合变异,g.255C→T为新发现的突变。软骨-毛发发育不全临床表现复杂,典型症状有助于诊断该病;特别是全外显子基因测序检测阴性时,应考虑该病并进行鉴别诊断;必要时完善一代测序(Sanger法)检测,以帮助确诊、评估预后及产前诊断。新发现的变异丰富了该病的基因谱。

关键词：软骨-毛发发育不全 RMRP基因短肢性矮身材干骺端发育不良

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丙酸血症患儿82例治疗及随访分析

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中华围产医学杂志 2021年第2期24卷 105-112页

作者：胡宇慧韩连书叶军邱文娟张惠文梁黎黎季文君徐烽陈婷陈淑丽顾学范深圳市儿童医院遗传代谢病科 518026 上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢科 200092

目的了解丙酸血症患儿的治疗现状和预后。方法对2002年12月至2020年6月上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌遗传代谢科诊治的82例丙酸血症患儿临床表现、实验室检测结果、治疗措施及随访情况进行总结和分析。采用t检验或Mann-Whit... 详细信息

目的了解丙酸血症患儿的治疗现状和预后。方法对2002年12月至2020年6月上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌遗传代谢科诊治的82例丙酸血症患儿临床表现、实验室检测结果、治疗措施及随访情况进行总结和分析。采用t检验或Mann-Whitney U检验对数据进行统计学分析。结果(1)82例患儿中,男50例(61.0%),女32例(39.0%);59例(72.0%)为临床发病后确诊;22例(26.8%)为新生儿筛查确诊,其中8例未发病;1例(1.2%)为同胞确诊后完善相关检查确诊,但未发病。73例临床发病患儿初次发病年龄为4.5个月(2 d~5岁),其中28例(38.4%)为早发型(≤3月龄发病)。(2)共26例进行了MRI检查,其中19例(73.1%)存在异常影像学表现。(3)53.3%(16/30)患儿乳酸升高,水平为3.5(2.1~4.3)μmol/L;87.5%(35/40)患儿血氨升高,水平为105.4(34~907)μmol/L。(4)28例早发型患儿中,16例(57.1%)死亡,12例(42.9%)存活。存活与死亡患儿血丙酰肉碱水平、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值,以及尿3-羟基丙酸和甲基枸橼酸水平差异无统计学意义。(5)75例(91.5%)患儿检测到基因突变,其中34.7%(26/75)检测到PCCA基因突变,64%(48/75)检测到PCCB基因突变;1例(1.3%)在PCCA和PCCB各检测到1种已报道致病突变,所有突变均来源于父母。(6)随访至2020年6月,82例患儿中,57例(69.5%)患儿存活,25例(30.5%)死亡。死亡患儿均为严重酸中毒导致多器官功能衰竭,其中16例为早发型,9例为晚发型。结论丙酸血症患儿多在临床发病后确诊,治疗方法以饮食控制为主。经治疗,部分新生儿筛查确诊的患儿未发病,但部分发病后确诊的患儿仍有发病,可能出现发育落后。建议积极开展新生儿串联质谱筛查,以早期诊断和治疗。

关键词：丙酸血症串联质谱法气相色谱质谱治疗随访

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血游离肉碱和酰基肉碱水平在早产儿营养支持中的动态变化

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中华新生儿科杂志（中英文） 2020年第2期35卷 98-103页

作者：刘丹阳王利沈海青韩连书王莹何振娟上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科 200092 上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢病研究室 200092 上海交通大学医学院附属新华医院临床营养科 200092

目的探讨早产儿肠外和肠内营养支持期间血游离肉碱和酰基肉碱水平的动态变化及其与营养方式、胎龄和体重增长速度的关系。方法选择2017年1~12月生后24 h内入住上海交通大学医学院附属新华医院新生儿重症监护室并接受肠外营养支持的早产... 详细信息

目的探讨早产儿肠外和肠内营养支持期间血游离肉碱和酰基肉碱水平的动态变化及其与营养方式、胎龄和体重增长速度的关系。方法选择2017年1~12月生后24 h内入住上海交通大学医学院附属新华医院新生儿重症监护室并接受肠外营养支持的早产儿,根据胎龄分为超早产儿(<28周)、极早产儿(28~31周)、中期早产儿(32~33周)和晚期早产儿(34~36周)4组,根据日均体重增长情况分为<15 g/(kg·d)组和≥15 g/(kg·d)组,分别于出生后、完全肠外营养、肠内联合肠外营养和完全肠内营养期间采用干血滤纸片法收集血液标本,应用液相色谱-串联质谱联用技术检测游离肉碱和酰基肉碱浓度。应用SPSS 21.0统计软件比较不同营养支持方式、不同胎龄、不同体重增长速度早产儿血中游离肉碱和酰基肉碱水平的变化与差异。结果共纳入早产儿124例,收集标本410份。早产儿出生后随着营养方式由肠外营养逐渐过渡至肠内营养,血游离肉碱和大部分血酰基肉碱(C3、C4、C10DC、C12、C12∶1、C12DC、C14、C16、C16∶1、C16-OH、C18等)水平呈下降趋势;胎龄较小的早产儿出生后血中C4-OH(P=0.001)和C5(P=0.001)水平更高;体重增长缓慢的早产儿出生后血C5-OH水平较低(P=0.006)。结论早产儿生后早期血游离肉碱和酰基肉碱水平随营养方式改变呈下降趋势,提示外源性摄入相对不足;C4-OH和C5水平与胎龄成负相关;出生后较低的C5-OH水平可能与短期内体重增长缓慢有关。

关键词：肉碱营养支持婴儿,早产体重增长

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β-酮硫解酶缺乏症的临床及基因诊断

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中华医学遗传学杂志 2019年第3期36卷 199-202页

作者：徐烽韩连书邱文娟张惠文季文君陈婷占霞叶军顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌与遗传代谢病研究室200092

目的探讨β-酮硫解酶缺乏症(β-ketothiolase deficiency,BKD)患者的临床及基因变异特点。方法对8例BKD患者的临床特征、血/尿串联质谱检测结果及基因变异进行回顾分析。结果血串联质谱检测提示甲基巴豆酰基肉碱(C5:1)与3-羟基异戊酰基... 详细信息

目的探讨β-酮硫解酶缺乏症(β-ketothiolase deficiency,BKD)患者的临床及基因变异特点。方法对8例BKD患者的临床特征、血/尿串联质谱检测结果及基因变异进行回顾分析。结果血串联质谱检测提示甲基巴豆酰基肉碱(C5:1)与3-羟基异戊酰基肉碱(C5-OH)显著增高,分别为0.43(0.20~0.89)μmol/L和1.37(0.98~3.40)μmol/L。所有患者的尿气相色谱质谱检测提示2-甲基-3-羟基丁酸与甲基巴豆酰甘氨酸水平均明显增高,分别为56.04(7.69~182.20)和42.83(9.20~127.01)。5例患者治疗后尿2-甲基-3-羟基丁酸明显下降(P < 0.05)。7例(78.6%)患者ACAT1基因存在错义变异,42.8%的患者携带c.1124A>G(p.N375S)错义变异,该变异频率为28.6%。共发现4种新致病变异:c.229delG(p.E77KfsTer10),c.373G>T(p.V125F),c.419T>G(p.L140R)和c.72+1G>A;其中2种变异(c.373G>T及c.419T>G)相关氨基酸位点高度保守,经PolyPhen2及PROVEAN软件评估均具有致病性;c.72+1G>A经Human Splicing Finder软件评估,提示可能破坏相邻的野生型供体位点,影响RNA剪切。结论对有不明原因神经系统损害症状且伴有酮性代谢性酸中毒的患者需常规进行血/尿质谱筛查,以早期发现BKD,同时进行ACAT1基因检测以明确诊断。

关键词： β-酮硫解酶缺乏串联质谱气相色谱质谱 ACAT1基因

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新生儿住院期间血氨基酸水平的回顾性分析

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中国妇幼保健 2019年第13期34卷 2983-2988页

作者：刘丹阳何雪梅韩连书何振娟上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科上海200092 昆明市儿童医院新生儿科云南昆明650034 上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢病研究室上海200092 上海市儿科医学研究所围产研究室上海200092

目的比较早产儿与足月儿、小于胎龄儿与适于胎龄儿的血氨基酸谱差异,了解营养阶段和氨基酸或蛋白质摄入量与血氨基酸水平的联系,从代谢的角度为新生儿营养管理提供依据。方法回顾性调查2012年1月-2016年12月在该院住院的新生儿350例。(1... 详细信息

目的比较早产儿与足月儿、小于胎龄儿与适于胎龄儿的血氨基酸谱差异,了解营养阶段和氨基酸或蛋白质摄入量与血氨基酸水平的联系,从代谢的角度为新生儿营养管理提供依据。方法回顾性调查2012年1月-2016年12月在该院住院的新生儿350例。(1)根据胎龄分为早产儿组和足月儿组,采用独立样本t检验比较组间血氨基酸谱的差异;(2)根据出生体质量与胎龄的关系分为小于胎龄儿组和适于胎龄儿组,采用独立样本t检验比较组间血氨基酸水平的差异;(3)根据采样前营养支持情况分为营养支持前、完全肠外营养(TPN)、部分肠外营养(PPN)和完全肠内营养(TEN)组,通过单因素方差分析和协方差分析比较组间血氨基酸水平的差异;(4)采用偏相关分析探究氨基酸或蛋白质摄入量与血氨基酸水平的联系。结果 (1)早产儿组的血甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、精氨酸、甘氨酸和苏氨酸水平均显著高于足月儿,但相同营养阶段的早产儿与足月儿仅个别氨基酸水平在特定的营养阶段差异显著;(2)小于胎龄儿组的血丙氨酸和酪氨酸水平显著低于适于胎龄儿;(3)不同营养阶段组间多数血氨基酸水平具有显著差异;(4)新生儿血天冬氨酸等与肠内蛋白摄入量呈正相关,亮氨酸等与肠外氨基酸摄入量呈正相关。结论 (1)早产儿与足月儿的氨基酸代谢特点有所不同,但两者在相同营养阶段的氨基酸代谢状态较为相似;(2)小于胎龄儿与适于胎龄儿的血丙氨酸和酪氨酸水平差异显著,为寻找生命早期代谢改变的生化标志物提供线索;(3)营养阶段是新生儿血氨基酸水平的重要影响因素;(4)新生儿血中部分氨基酸水平的改变与肠内蛋白摄入量或肠外氨基酸摄入量有关。

关键词：新生儿早产儿营养氨基酸质谱

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新生儿住院期间血氨基酸水平的回顾性分析

新生儿住院期间血氨基酸水平的回顾性分析

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2018中国医师协会儿科医师年会暨第九届新华儿科高峰论坛

作者：刘丹阳何雪梅韩连书何振娟上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科上海 200092 昆明市儿童医院新生儿科昆明 650034 上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢病研究室上海 200092 上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科上海 200092 上海市儿科医学研究所围产研究室上海 200092

目的比较早产儿与足月儿、小于胎龄儿与适于胎龄儿的血氨基酸谱差异，了解营养阶段和氨基酸或蛋白质摄入量与血氨基酸水平的联系，从代谢的角度为新生儿营养管理提供依据。方法回顾性调查2012年1月至2016年12月的住院新生儿。

关键词：

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串联质谱检测干血滤纸片多种溶酶体酶活性方法的建立

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中华检验医学杂志 2016年第10期39卷 761-765页

作者：占霞顾学范琳娜叶军邱文娟韩连书张惠文梁黎黎上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢病研究室 200092

目的建立串联质谱法测定干血滤纸片中半乳糖神经酰胺酶（GALC）、酸性α－葡萄糖苷酶（GAA）、α－半乳糖苷酶（GLA）、α－L－艾杜糖苷酸酶（IDUA）活性。方法方法学建立。收集2013年7月、11月在上海市新华医院新生儿筛查中心进行遗... 详细信息

目的建立串联质谱法测定干血滤纸片中半乳糖神经酰胺酶（GALC）、酸性α－葡萄糖苷酶（GAA）、α－半乳糖苷酶（GLA）、α－L－艾杜糖苷酸酶（IDUA）活性。方法方法学建立。收集2013年7月、11月在上海市新华医院新生儿筛查中心进行遗传代谢性疾病筛查的2 175份干血滤纸片标本和2012年9月至2014年1月在新华医院儿科就诊的20例溶酶体贮积病（lysosomal storage disorders，LSDs）患儿干血滤纸片样本。干血滤纸片提取液与酶底物及内标孵育后，经液液和固相萃取，氮气吹干，复溶后串联质谱分析酶反应产物和内标，计算酶活性。评价方法的线性、精密度、准确度和最低检测限；检测2 175份新生儿－干血滤纸片样本，0.5～99.5百分位数法确立4种酶活性参考区间；同时检测20例LSDs患儿干血滤纸片样本进行临床验证。结果酶活性测定批内和批间精密度为1.7%～11.8%，批内和批间准确度为85%～115%，产物和内标实测浓度比值与添加的理论浓度比值线性系数为0.997～0.999。GALC、GAA、GLA和IDUA的最低检测限分别为0.03 μmol/（L·h）、0.09 μmol/（L·h），0.12 μmol/（L·h），0.16 μmol/（L·h）；初步确定新生儿酶活性参考区间分别为GALC[0.51～8.51 μmol/（L·h）]，GAA[1.99～22.22 μmol/（L·h）]，GLA[1.68～41.59 μmol/（L·h）]，IDUA [2.36～19.21 μmol/（L·h）]；20例LSDs患儿酶活性明显低于参考区间，串联质谱法能有效检出Krabbe、Pompe、Fabry、MPSⅠ患儿。结论成功建立了串联质谱法检测干血滤纸片中GALC、GAA、GLA、IDUA活性。

关键词：溶酶体贮积病串联质谱法干燥血斑检测半乳糖神经酰胺酶 d葡糖苷酶类 α-半乳糖苷酶艾杜糖醛酸酶

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高通量检测戈谢病和尼曼匹克病A/B型的超高效液相色谱-串联质谱法的建立

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检验医学 2016年第6期31卷 521-526页

作者：占霞顾学范琳娜叶军邱文娟韩连书张惠文梁黎黎上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢病研究室上海200092

目的建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术测定干血滤纸片中酸性葡萄糖脑苷脂酶(ABG)和酸性鞘磷脂酶(ASM)活性的方法。方法将干血滤纸片样本提取液与酶作用底物和内标的混合溶液孵育过夜,反应液经萃取、氮气吹干及复溶后采用UPL... 详细信息

目的建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术测定干血滤纸片中酸性葡萄糖脑苷脂酶(ABG)和酸性鞘磷脂酶(ASM)活性的方法。方法将干血滤纸片样本提取液与酶作用底物和内标的混合溶液孵育过夜,反应液经萃取、氮气吹干及复溶后采用UPLC-MS/MS检测产物浓度及内标,计算酶活性。评价该方法的线性、精密度和准确性。结果 UPLC-MS/MS测定ABG和ASM活性的批内、批间精密度为3.6%~8.4%,批内、批间准确度为101%~115%。正常新生儿中ABG和ASM活性呈偏态分布(P<0.01),以第0.5~99.5百分位数法确定ABG及ASM活性的参考区间分别为5.52~49.50和2.02~15.44μmol·L^(-1)·h^(-1)。经临床验证,UPLC-MS/MS能有效检出戈谢病(GD)或尼曼匹克病A/B型(NPA/B)患儿,检出率为100%。结论UPLC-MS/MS能同时测定干血滤纸片中ABG、ASM活性。该法快速、特异,可用于新生儿中GD、NPA/B的高通量筛查及临床检测。

关键词：酸性葡萄糖脑苷脂酶酸性鞘磷脂酶串联质谱干血滤纸片

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甲基丙二酰辅酶A变位酶基因新错义突变功能研究

甲基丙二酰辅酶A变位酶基因新错义突变功能研究

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第十四次全国医学遗传学学术会议

作者：韩连书黄倬叶军邱文娟张惠文龚珠文王瑜季文君顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢病研究室

目的:对8种甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase,MCM)基因(MUT)的变异进行MCM蛋白表达量和酶活性的分析,验证这8种突变的致病性。方法:(1)选取8例甲基丙二酸血症患者的8种未报道的MUT基因错义突变(L140P、A141T、G161V、Q5... 详细信息

目的:对8种甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase,MCM)基因(MUT)的变异进行MCM蛋白表达量和酶活性的分析,验证这8种突变的致病性。方法:(1)选取8例甲基丙二酸血症患者的8种未报道的MUT基因错义突变(L140P、A141T、G161V、Q514K、I597R、G723D、W309G、I505T),利用生物信息学软件预测这些突变对MCM蛋白结构和功能的影响;(2)构建携带野生型及这8种突变型MUT cDNA的表达载体并转染293T细胞;(3)Western blot检测野生型及突变型MCM蛋白在293T细胞中的表达量;(4)UPLC检测293T细胞中野生型及突变型MCM酶活性。结果:(1)成功构建了含MUT cDNA的野生型和8种突变型(L140P、A141T、G161V、Q514K、I597R、G723D、W309G、I505T)表达载体;(2)Real time PCR提示8种错义突变型质粒未影响转染后293T细胞的MUT基因mRNA水平的表达;(3)western blot结果提示7种错义变异(G161V、W309G、Q514K、G723D、L140P、A141T及I505T)较野生型MCM蛋白表达量显著下降(P<0.05),而I597R与野生型相比较无差异(P>0.05);(4)UPLC结果提示8种错义突变型质粒转染后293T细胞的MCM蛋白酶活性(0.31±0.15、1.66±0.01、0.76±0.02、0.19±0.09、1.37±0.1 7、0.47±0.07、0.86±0.1 9和1.37±0.09 nmol/min/mg protein)均较野生型(3.1 1±0.09 nmol/min/mg protein)减低(P均<0.05);(5)结合患者临床表型分析,证实这8种MUT基因错义突变均为致病突变。结论:MUT基因的8种错义突变(G1 61V、W309G、Q514K、G723D、L140P、A141T及I505T)均未影响mRNA表达水平,而是通过降低MCM蛋白量的表达,导致酶活性降低,证实为致病突变。

关键词：错义突变野生型甲基丙二酰突变型变位酶功能研究

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