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中国实用儿科杂志 2008年第8期23卷 582-585页

作者：叶军韩连书邱文娟张惠文高晓岚王瑜顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病室上海200092

目的探讨质谱技术在多种羧化酶缺乏症（MCD）的诊断及疗效评估中的应用价值。方法2005—2007年上海交通大学附属新华医院小儿内分泌遗传代谢病室对临床诊断不明的神经系统、消化系统、皮肤损害等患儿，进行串联质谱（MS／MS）、气相色谱... 详细信息

目的探讨质谱技术在多种羧化酶缺乏症（MCD）的诊断及疗效评估中的应用价值。方法2005—2007年上海交通大学附属新华医院小儿内分泌遗传代谢病室对临床诊断不明的神经系统、消化系统、皮肤损害等患儿，进行串联质谱（MS／MS）、气相色谱-质谱（GC／MS）检测；对诊断为MCD的10例患儿进行生物素酶活性检测以及生物素治疗疗效评价。结果（1）10例患儿诊断为MCD，血3-羟基异戊酰肉碱（C5-OH）浓度（7．83±3．1）μmol／L（正常〈0．5μmol／L），其中9例尿3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸、3-羟基丙酸等代谢产物明显增高；1例为生物素酶缺乏，9例为全羧化酶合成酶缺乏；（2）9例MCD患儿在生后1个月至4．7岁接受生物素10—40mg／d治疗，治疗1—2周症状消失。末次随访年龄7个月至6岁，生长发育正常，5例智商（86±12）分；血C5-OH（1．57±1．75）μmol／L，较治疗前明显下降（t=5．543，P〈0．01），尿中各种代谢产物正常。结论对不明原因神经系统及皮肤损害、代谢性酸中毒患儿应及早进行质谱分析，以明确MCD诊断；血C5-OH增高、尿3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸橼酸增高是MCD的主要诊断指标；生物素治疗疗效显著。

关键词：生物素酶全羧酶合成酶生物素串联质谱气相色谱-质谱

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丙酸血症11例基因突变分析

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中华儿科杂志 2008年第6期46卷 416-420页

作者：胡宇慧韩连书叶军邱文娟张雅芬杨艳玲刘丽麻宏伟高晓岚顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室200092 北京大学第一医院儿科广州市儿童医院内分泌代谢科中国医科大学第二临床学院儿童保健科

目的研究丙酸血症患儿丙酰辅酶A羧化酶PCCA和PCCB基因突变情况.方法应用PCR扩增和直接测序对11例丙酸血症患儿PCCA和PCCB基因的各个外显子及其两侧侧翼序列进行突变检测,并对部分患儿父母进行相应突变基因检测.结果6例为PCCA突变,5例为P... 详细信息

目的研究丙酸血症患儿丙酰辅酶A羧化酶PCCA和PCCB基因突变情况.方法应用PCR扩增和直接测序对11例丙酸血症患儿PCCA和PCCB基因的各个外显子及其两侧侧翼序列进行突变检测,并对部分患儿父母进行相应突变基因检测.结果6例为PCCA突变,5例为PCCB突变.共发现13种突变,其中10种突变未见文献报道,突变类型包括错义突变、缺失突变、剪切位点突变和复杂型插入缺失突变,错义突变为最常见类型.167-179dell3insl复杂型插入缺失突变在2例中为纯合突变.结论在11例内酸血症患儿中检测到13种突变,其中10种为新突变类型,为今后有关丙酸血症的发病机制研究提供理论依据.

关键词：丙酸类甲基丙二酰CoA脱羟酶基因突变

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398例新生儿各型高苯丙氨酸血症的研究及26年诊治经验

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中华围产医学杂志 2008年第6期11卷 382-387页

作者：叶军邱文娟韩连书张惠文周建德张雅芬高晓岚顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病室200092

目的了解新生儿筛查诊断的各型高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）的发生率及临床转归。方法将新生儿筛查诊断的398例HPA纳入研究。采用四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH。）负荷试验、尿蝶呤谱分析、二氢蝶啶还原酶... 详细信息

目的了解新生儿筛查诊断的各型高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）的发生率及临床转归。方法将新生儿筛查诊断的398例HPA纳入研究。采用四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH。）负荷试验、尿蝶呤谱分析、二氢蝶啶还原酶活性测定进行鉴别诊断；对治疗随访患者进行疗效与智能发育评估及疾病相关基因突变检测。结果（1）342例（85．9％）诊断为苯丙氨酸羟化酶缺乏症（phenylalanine hydroxylase deficiency，PAHD），其中146例（36．7％）为BH4反应型，轻度苯丙酮尿症及轻度HPA中66．5％（135／203）为BH4反应型；14．1％（56／398）为BH4缺乏症，其中55例为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症，1例二氢蝶啶还原酶缺乏症。（2）270例接受随访，其中27例不需治疗而随访，241例于生后1．7月（0．5～15月）接受治疗。35例BHt缺乏症采用BH4、多巴及5-羟色氨酸治疗，血Phe浓度控制理想占（97．2±8．1）％，依从性好；21例BH4反应型PAHD单独BH4治疗疗效理想；185例低／无苯丙氨酸特殊奶粉治疗，血Phe控制理想占（53±30）％，依从性较差。（3）241例治疗患者末次随访年龄2．7岁（1月～22岁），所有患者生长发育正常；149例接受智能发育评价的患者中122例（82％）智能发育正常，其中58例IQ（91．9±11．3）分。IQ[（84±19）分]与血Phe浓度控制理想百分比[（56±33）％]成正相关（r=0．406，P〈O．01），与平均血Phe浓度E（348±222）umol／L]成负相关（r=-0．406，P〈0．01）。（4）31例6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症携带19种基因突变，259C〉T（48．3％）及286G〉A（15．5Yo）为热点突变；13例BH。反应型PAHD携带7种基因突变，R241C（43．8％）突变最多见。结论（1）新生儿筛查发现的HPA者在治疗前应首先进行鉴别诊断；（2）严格控制血苯丙氨酸浓度对智能发育至关重要。

关键词：高苯丙氨酸血症苯丙氨酸羟化酶四氢生物蝶呤新生儿筛查智商

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甲基丙二酸血症脑损伤机制研究进展

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国际病理科学与临床杂志 2008年第1期28卷 77-80页

作者：王斐韩连书上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室上海200092

甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺素缺陷所致的一种遗传性代谢疾病。患者体内甲基丙二酸及其他代谢产物蓄积,造成脑组织损伤,可表现为各种不同程度的智力发育迟缓及严重的神经功能障碍。甲基丙二酸血症的脑... 详细信息

甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺素缺陷所致的一种遗传性代谢疾病。患者体内甲基丙二酸及其他代谢产物蓄积,造成脑组织损伤,可表现为各种不同程度的智力发育迟缓及严重的神经功能障碍。甲基丙二酸血症的脑损伤机制至今尚不完全明确,目前研究主要集中在:线粒体功能障碍、神经元细胞凋亡、细胞骨架磷酸化改变及髓鞘形成障碍等脑神经结构损伤;神经节苷脂和突触可塑性异常等脑神经发育损伤;以及认知和行为改变等脑功能损伤。

关键词：甲基丙二酸血症脑损伤脑神经结构脑功能脑发育

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串联质谱技术新生儿筛查发现首例枫糖尿病

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中华围产医学杂志 2008年第2期11卷 141-142页

作者：叶军韩连书邱文娟张拥军许珊珊高晓岚王瑜顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病室200092

患儿女，胎龄39周，出生体重2500g；生后哭声弱，人工喂养，每次吃奶约40ml，每3h1次，吃奶较费力、常停顿。生后第3天在家长知情同意下接受串联质谱技术遗传代谢病的筛查，发现患儿血亮氨酸670μmol／L（正常〈200μmol／L），血缬氨... 详细信息

患儿女，胎龄39周，出生体重2500g；生后哭声弱，人工喂养，每次吃奶约40ml，每3h1次，吃奶较费力、常停顿。生后第3天在家长知情同意下接受串联质谱技术遗传代谢病的筛查，发现患儿血亮氨酸670μmol／L（正常〈200μmol／L），血缬氨酸322μmol／L（正常〈250μmol／L），疑为枫糖尿病，通知回院复查但未遵嘱。生后10d，患儿因少吃，哭声低就诊，诊断为新生儿肺炎，收入本院新生儿重症监护病房。入院体检：体温37℃，心率126次／min，呼吸50次／min，体重3000g；反应好，哭声小，鼻翼轻微扇动，皮肤较白，无黄疸；心前区可闻及Ⅲ级收缩期杂音，肺呼吸音略粗；

关键词：串联质谱技术新生儿筛查枫糖尿病新生儿重症监护病房出生体重肺呼吸音遗传代谢病新生儿肺炎

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串联质谱联合气相质谱检测遗传性代谢病

串联质谱联合气相质谱检测遗传性代谢病

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中华医学会第五次全国儿科中青年学术交流大会

作者：韩连书叶军邱文娟高晓岚王瑜顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌、遗传代谢病研究室 200092

目的：应用串联质谱检测干血滤纸片中的氨基酸和酰基肉碱谱，联合气相质谱技术检测尿液中有机酸谱，对遗传性代谢病进行筛查和诊断。方法：留取临床疑似遗传性代谢病儿童的干血滤纸片、尿或尿滤纸片，利用串联质谱仪检测血中氨基酸... 详细信息

目的：应用串联质谱检测干血滤纸片中的氨基酸和酰基肉碱谱，联合气相质谱技术检测尿液中有机酸谱，对遗传性代谢病进行筛查和诊断。方法：留取临床疑似遗传性代谢病儿童的干血滤纸片、尿或尿滤纸片，利用串联质谱仪检测血中氨基酸和酰基肉碱，利用气相质谱仪检测尿中有机酸，部分患儿结合相关酶活性测定及基因突变分析进行诊断。结果：在4981例患儿中诊断24种319例(6.4％)遗传代谢病患儿，其中为氨基酸代谢病患儿155例(48.6％)8种疾病;有机酸血症患儿150例(47.0％)10种疾病;脂肪酸p氧化代谢病14例(4.4％)6种疾病。结论：串联质谱及气相质谱可分别对部分遗传代谢病进行诊断，部分遗传性代谢病需要这2种技术联合应用才能确诊。

关键词：串联质谱气相质谱遗传性代谢病基因诊断基因突变分析

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高苯丙氨酸通过细胞膜钙ATP酶影响胚鼠皮层神经元胞浆游离钙

高苯丙氨酸通过细胞膜钙ATP酶影响胚鼠皮层神经元胞浆游离钙

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中华医学会第五次全国儿科中青年学术交流大会

作者：余永国顾学范上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 200127 上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室 200092

目的：研究高苯丙氨酸对胚鼠皮层神经元胞浆游离钙的影响及其机制。方法：共聚焦显微镜动态观测苯丙氨酸诱导不同时间点的胚鼠皮层神经元胞浆游离钙，并运用不同的钙离子通道抑制剂(标准无钙，钠细胞外液、细胞膜钙泵PMCA特异性抑制... 详细信息

目的：研究高苯丙氨酸对胚鼠皮层神经元胞浆游离钙的影响及其机制。方法：共聚焦显微镜动态观测苯丙氨酸诱导不同时间点的胚鼠皮层神经元胞浆游离钙，并运用不同的钙离子通道抑制剂(标准无钙，钠细胞外液、细胞膜钙泵PMCA特异性抑制剂SiRNA及非特异性抑制剂Vanadate、内质网转运体SERCA抑制剂Thapsigargin、钠钙交换体NCX抑制剂KBR7943)阻断相应的钙通道后动态观察胞浆游离钙的变化;ATP酶水解法测定苯丙氨酸诱导不同时间点的PMCA酶活性;液闪仪检测苯丙氨酸诱导不同时间点的PMCA酶转运钙的能力。结果：在体外培养的胚鼠大脑皮层神经元模型中，加入高浓度的苯丙氨酸(0.9raM)及其衍生物苯乳酸(0.5mM)均不同程度的降低胞浆游离钙，而加入苯乙酸(1.1mM)后胞浆游离钙先升高，3分钟以后开始下降。用EGTA+无钙液代替标准细胞外液，同不加苯丙氨酸的样本相比,加入苯丙氨酸的样本胞浆游离钙明显降低，说明苯丙氨酸可以增加钙离子外流;这种外流可以被细胞膜钙泵(PMCA)非特异的抑制剂vanadate阻断，而不能被钠钙交换体(NCX)特异性抑制剂KBR7943和内质网(肌浆网)钙转运体(SERCA)特异性抑制剂thapsigargin阻断，提示苯丙氨酸可能通过PMCA降低胞浆游离钙。液闪仪测定苯丙氨酸诱导的细胞膜钙转运能力增强和PMCA酶活性增高证实了这个结论。Vanadate在抑制PMCA的同时也可以抑制SERCA，所以我们用特异的siRNA抑制PMCA结果和vanadate相似。在本研究中，我们还用苯丙氨酸诱导神经元2周，在第3d、7d、9d、14d共聚焦显微镜观察胞浆游离钙的水平，结果发现胞浆游离钙水平在第9d开始升高，有意义的是PMCA酶活性和PMCA钙摄取能力在第9d的时候开始下降。结论：本研究发现高浓度苯丙氨酸短期诱导降低胞浆游离钙，而诱导9天以后升高胞浆游离钙，与之相对应的是PMCA酶活性和转运功能先升高再降低。我们推测这可能是苯丙氨酸诱导早期PMCA适应性活性升高继之功能受损失代偿导致胞浆钙稳态失衡。PMCA肯定参与了高苯丙氨酸诱导的脑损伤机制，PMCA酶活性功能和胞浆钙离子稳态可能是苯丙氨酸所致的脑损伤的又一发病机制。

关键词：高苯丙氨酸细胞膜钙ATP酶皮层神经元胞浆游离钙脑损伤机制

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丙酸血症11例基因突变分析

丙酸血症11例基因突变分析

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中华医学会第五次全国儿科中青年学术交流大会

作者：胡宇慧麻宏伟韩连书叶军邱文娟张雅芬高晓岚顾学范杨艳玲刘丽上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌、遗传代谢病研究室 200092 中国医科大学第二临床学院儿童保健科北京大学第一医院儿科广州市儿童医院内分泌代谢科

目的：研究丙酸血症患儿丙酰辅酶A羧化酶PCCA和PCCB基因突变情况。方法：应用PCR扩增和直接测序对11例丙酸血症患儿PCCA和PCCB基因的各个外显子及其两侧侧翼序列进行突变检测，并对部分患儿父母进行相应突变基因检测。结果：6... 详细信息

目的：研究丙酸血症患儿丙酰辅酶A羧化酶PCCA和PCCB基因突变情况。方法：应用PCR扩增和直接测序对11例丙酸血症患儿PCCA和PCCB基因的各个外显子及其两侧侧翼序列进行突变检测，并对部分患儿父母进行相应突变基因检测。结果：6例患儿为PCCA突变，5例为PCCB突变。共发现13种突变，其中10种突变未见文献报道，突变类型包括错义突变、缺失突变、剪切位点突变和复杂型插入缺失突变，错义突变为最常见类型。167～179de113insl复杂型插入缺失突变在2例患儿中为纯合突变。结论：在11例丙酸血症患儿中检测到13种突变，其中10种为新突变类型，为今后有关丙酸血症的发病机制研究提供理论依据。

关键词：丙酸血症基因突变丙酰辅酶A羧化酶发病机制 PCCB基因 PCCA基因

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串联质谱技术在脂肪酸氧化代谢病诊断中的应用研究

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中华医学遗传学杂志 2007年第6期24卷 692-695页

作者：韩连书叶军邱文娟高晓岚王瑜张拥军顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌、遗传代谢病研究室200092

目的探讨利用串联质谱技术检测干血滤纸片中酰基肉碱水平,诊断脂肪酸氧化代谢病。方法对象为2941例临床遗传性代谢病高危儿童,利用串联质谱技术检测患儿干血滤纸片中酰基肉碱水平,结合临床资料和常规生化结果,进行脂肪酸氧化代谢病诊断... 详细信息

目的探讨利用串联质谱技术检测干血滤纸片中酰基肉碱水平,诊断脂肪酸氧化代谢病。方法对象为2941例临床遗传性代谢病高危儿童,利用串联质谱技术检测患儿干血滤纸片中酰基肉碱水平,结合临床资料和常规生化结果,进行脂肪酸氧化代谢病诊断。结果诊断了14例脂肪酸氧化代谢病（0.5%）,其中肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺乏症1例,肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症1例,短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例,中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症7例,极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症2例,多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症2例。结论通过串联质谱技术检测干血滤纸片中酰基肉碱水平,可对部分脂肪酸氧化代谢病进行诊断。

关键词：串联质谱脂肪酸氧化代谢病酰基肉碱遗传性代谢病

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甲基化方法诊断3例Prader-Willi综合征

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临床儿科杂志 2007年第12期25卷 996-998,1004页

作者：张惠文叶军韩连书邱文娟顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室上海200092

目的为临床怀疑Prader-Willi综合征(PWS)的患者建立快速准确的分子诊断方法,有利于早期治疗。方法对门诊以肥胖和智力落后就诊的6例患者,根据2001年Meral等提出的临床诊断PWS标准,将3例完全符合临床诊断标准归为高度怀疑组,另3例不完全... 详细信息

目的为临床怀疑Prader-Willi综合征(PWS)的患者建立快速准确的分子诊断方法,有利于早期治疗。方法对门诊以肥胖和智力落后就诊的6例患者,根据2001年Meral等提出的临床诊断PWS标准,将3例完全符合临床诊断标准归为高度怀疑组,另3例不完全符合临床诊断标准归为低度怀疑组。用甲基化特异性酶消化患者DNA后,同时扩增15 q 11.2-13位置SNRPN基因的1号外显子和内参照基因H19。结果3例高度怀疑者均确诊为PWS,均有典型PWS表现,如新生儿期严重肌张力低下,喂养困难,1岁后肌张力好转,食欲增大,肥胖,轻中度智力落后及特殊面容。另3例低度怀疑的患者有智力落后和肥胖,但无新生儿期严重肌张力低下和喂养困难者,排除了PWS诊断。结论甲基化方法结果与临床诊断吻合度高。在临床高度怀疑PWS时,建议用甲基化方法快速确诊,以使患儿能得到及时治疗。[临床儿科杂志,2007,25(12):996-998]

关键词： Prader-Willi综合征甲基化表观遗传学

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