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生物化学与生物物理进展 2006年第2期33卷 109-115页

作者：杨红旗陈生弟上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科上海交通大学医学院神经病学研究所上海200025

阿尔茨海默病(Alzheimer!sdisease,AD)是老年人常见的一种神经系统变性疾病,其特征性病理变化是患者脑内的神经炎性斑,神经炎性斑的主要成分是细胞外β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)的沉积.Aβ由其前体物质——淀粉样前体蛋白(amyloidprecu... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer!sdisease,AD)是老年人常见的一种神经系统变性疾病,其特征性病理变化是患者脑内的神经炎性斑,神经炎性斑的主要成分是细胞外β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)的沉积.Aβ由其前体物质——淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)经β分泌酶和γ分泌酶系列水解而来.APP也可在α分泌酶和γ分泌酶的序列作用下水解,既避免了完整Aβ分子的产生,又产生了对细胞有益的胞外片段(sAPPα),因此这条代谢途径已成为研究AD治疗的靶点.较多的实验结果显示,一类解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase,ADAM)分子具有α分泌酶的功能,α分泌酶有可能成为AD治疗的潜在药物靶点.

关键词：阿尔茨海默病 α分泌酶治疗淀粉样前体蛋白 β淀粉样蛋白解聚素和金属蛋白酶

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阿尔茨海默病小鼠大脑和脊髓自噬变化的研究

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上海交通大学学报（医学版） 2012年第5期32卷 536-542页

作者：李丽喜章素芳张鑫乐卫东上海交通大学医学院附属瑞金医院神经病学研究所上海200025

目的研究阿尔茨海默病(AD)小鼠大脑和脊髓自噬变化情况。方法分离3月、8月和11月龄AD小鼠和同龄正常对照小鼠(n=6)的大脑和脊髓,左侧半脑和脊髓腰段用于组织切片的制备,右侧半脑及剩余脊髓用于提取蛋白。采用免疫组织化学方法观察脑内... 详细信息

目的研究阿尔茨海默病(AD)小鼠大脑和脊髓自噬变化情况。方法分离3月、8月和11月龄AD小鼠和同龄正常对照小鼠(n=6)的大脑和脊髓,左侧半脑和脊髓腰段用于组织切片的制备,右侧半脑及剩余脊髓用于提取蛋白。采用免疫组织化学方法观察脑内和脊髓淀粉样斑块;激光共聚焦显微镜观察自噬指标LC3在脑内和脊髓运动神经元中的分布情况;Westernblotting检测8月龄小鼠大脑及脊髓LC3-II和Beclin 1蛋白表达水平;Nissl染色计数脊髓运动神经元。结果免疫组织化学检测结果显示:3月龄AD小鼠脑内无明显淀粉样斑块沉积,8月龄时皮层和海马出现大量斑块,11月龄时斑块数量明显增多;AD小鼠脊髓腰段运动神经元内存在淀粉样蛋白,但未检测到细胞外斑块沉积。激光共聚焦显微镜观察结果显示:8月龄AD小鼠大脑皮层LC3阳性自噬小泡数量多于对照小鼠;3月龄AD小鼠脊髓运动神经元内存在LC3阳性自噬小泡,自噬小泡数量在8月龄和11月龄时明显增多。Western blotting结果显示:与8月龄对照小鼠比较,8月龄AD小鼠脑组织LC3-II蛋白表达升高(P<0.01),脑组织Beclin 1蛋白表达降低(P<0.05),脊髓LC3-II蛋白表达升高(P<0.05),脊髓Beclin 1蛋白表达水平无明显变化(P>0.05)。Nissl染色结果显示:与8月龄对照小鼠比较,8月龄AD小鼠脊髓腰段运动神经元数量无明显变化(P>0.05)。结论 AD小鼠大脑和脊髓存在自噬改变,自噬水平的变化可能与细胞内淀粉样蛋白有关。

关键词：阿尔茨海默病脊髓淀粉样斑块自噬

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原发性低钾型周期性麻痹致病基因筛查及其临床特征分析

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上海交通大学学报（医学版） 2016年第1期36卷 70-75页

作者：刘晓黎黄啸君沈隽逸王田汤荟冬曹立上海交通大学医学院附属瑞金医院神经病学研究所神经内科上海200025

目的筛查原发性低钾型周期性麻痹(HypoPP)患者的致病基因突变位点,并总结其临床特征。方法对35例HypoPP患者进行病史资料的搜集和相关的辅助检查,并应用PCR和DNA测序技术对SCN4A、CACNA1S、KCNJ2、KCNJ5、KCNE3基因进行检测。选取200名... 详细信息

目的筛查原发性低钾型周期性麻痹(HypoPP)患者的致病基因突变位点,并总结其临床特征。方法对35例HypoPP患者进行病史资料的搜集和相关的辅助检查,并应用PCR和DNA测序技术对SCN4A、CACNA1S、KCNJ2、KCNJ5、KCNE3基因进行检测。选取200名汉族健康志愿者作为正常对照。结果 35例患者均有发作性肌无力,29例患者血钾降低,6例患者发作期血钾正常。所有患者在补钾治疗后肌无力症状均得到缓解。2例家族性HypoPP患者分别存在SCN4A基因c.2024G>A和c.2015G>A突变,均为已报道突变。1例Andersen-Tawil综合征患者存在KCNJ2基因(c.919A>G)新突变,该患者的父母及其200名健康对照中未发现此突变。其余的29例散发和3例家族性患者未发现存在SCN4A、CACNA1S、KCNJ2、KCNJ5、KCNE3基因突变。结论低钾型周期性麻痹具有临床及遗传异质性,家族性低钾型周期性麻痹患者可优先进行SCN4A基因热点突变筛查。对于伴有发育异常及心律失常的周期性麻痹患者,可优先行KCNJ2及KCNJ5基因筛查。

关键词：低钾型周期性麻痹 Andersen—Tawil综合征基因突变 SCN4A KCNJ2

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常染色体显性遗传性痉挛性截瘫遗传学进展

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上海交通大学学报（医学版） 2017年第11期37卷 1551-1556页

作者：詹飞霞曹立上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科神经病学研究所上海200025

遗传性痉挛性截瘫(HSP)是一类具有显著临床和遗传异质性的神经系统退行性疾病,临床主要表现为缓慢进展的双下肢无力和痉挛所致的步态异常或障碍。临床上,根据遗传方式可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传和线粒体... 详细信息

遗传性痉挛性截瘫(HSP)是一类具有显著临床和遗传异质性的神经系统退行性疾病,临床主要表现为缓慢进展的双下肢无力和痉挛所致的步态异常或障碍。临床上,根据遗传方式可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传和线粒体母系遗传。根据临床表型的复杂与否,可分为单纯型和复杂型。至今HSP已发现或报道了78个致病基因相关位点,59个致病基因已被克隆;常染色体显性HSP已发现20个致病基因相关位点,13个致病基因已被克隆。该文就常染色体显性HSP的遗传学特征及研究进展进行综述。

关键词：痉挛性截瘫遗传学常染色体显性遗传致病突变

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发作性过度运动诱发性运动障碍家系报道及突变分析

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上海交通大学学报（医学版） 2017年第6期37卷 774-779页

作者：田沃土曹立上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科神经病学研究所上海200025

目的·探讨发作性过度运动诱发性运动障碍(PED)的临床及遗传学特点,并总结近年该疾病的研究进展。方法·对中国大陆一PED家系进行分析并总结临床特点、药物治疗效果及预后,对家系中5名患者和2名健康家属进行SLC2A1基因检测。进... 详细信息

目的·探讨发作性过度运动诱发性运动障碍(PED)的临床及遗传学特点,并总结近年该疾病的研究进展。方法·对中国大陆一PED家系进行分析并总结临床特点、药物治疗效果及预后,对家系中5名患者和2名健康家属进行SLC2A1基因检测。进一步对该疾病的临床、遗传学和发病机制的研究进展作一综述。结果·该家系5名患者中包括4名女性和1名男性,其中4人表现为单纯型PED,1人表现为PED合并癫痫。先证者和其女儿服用卡马西平和丙戊酸钠治疗效果不佳。3人随年龄增长呈现发作逐渐减轻的倾向。该家系5名患者均存在突变SLC2A1 c.C284T(p.S95L),2名健康家属不存在该突变。根据ACMG标准和指南,对该突变位点进行致病性预测评估,评级为"致病"。结论·PED是一类罕见的发作性运动障碍,存在一定的临床异质性,并随年龄增长呈现自发缓解的倾向。目前该疾病致病机制未明,总结该病遗传学与发病机制的研究进展可为该病的临床诊断和治疗提供帮助。

关键词：发作性过度运动诱发性运动障碍临床特点遗传学 SLC2A1 癫痫

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骨骼肌离子通道病的研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2015年第7期35卷 1068-1073页

作者：刘晓黎汤荟冬曹立上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科神经病学研究所上海200025

在人类骨骼肌中,编码钙、钠、氯及钾离子通道的基因突变可以导致周期性麻痹与非萎缩性肌强直两大类骨骼肌离子通道病。周期性麻痹包括低钾型周期性麻痹、高钾型周期性麻痹、甲状腺毒性周期性麻痹、安德森-塔维勒综合征。非萎缩性肌强直... 详细信息

在人类骨骼肌中,编码钙、钠、氯及钾离子通道的基因突变可以导致周期性麻痹与非萎缩性肌强直两大类骨骼肌离子通道病。周期性麻痹包括低钾型周期性麻痹、高钾型周期性麻痹、甲状腺毒性周期性麻痹、安德森-塔维勒综合征。非萎缩性肌强直包括先天性肌强直、先天性副肌强直和钠离子通道性肌强直。遗传因素是导致骨骼肌离子通道病的重要原因,分子遗传学研究已发现7个相关的致病基因,包括SCN4A、CACNA1S、KCNJ2、KCNJ5、CLCN1、KCNJ18及KCNE3。文章对骨骼肌离子通道病的临床特点以及致病基因的研究进展进行综述。

关键词：骨骼肌离子通道病周期性麻痹肌强直

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自噬溶酶体途径与帕金森病

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生理科学进展 2010年第4期41卷 272-274页

作者：范小宁王刚陈生弟上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科神经病学研究所

自噬是一种存在于正常细胞和病态细胞中的非选择性的降解机制,其主要作用是在营养缺乏的情况下为细胞生长代谢提供必要的大分子物质和能量并清除细胞内过剩或有缺陷的细胞器。近年的研究认为自噬溶酶体途径（autophagy-lysosome pathway... 详细信息

自噬是一种存在于正常细胞和病态细胞中的非选择性的降解机制,其主要作用是在营养缺乏的情况下为细胞生长代谢提供必要的大分子物质和能量并清除细胞内过剩或有缺陷的细胞器。近年的研究认为自噬溶酶体途径（autophagy-lysosome pathway,ALP）参与了包括帕金森病（Parkin-son＇s disease,PD）在内的多种神经变性疾病的发病并在其中起关键作用。本文就ALP参与PD的发病和病理生理过程及其调节因素做一综述。

关键词：溶酶体自噬帕金森病

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上海地区脑梗死患者肝脂酶基因启动子4个位点的连锁不平衡分析

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中华医学杂志 2007年第31期87卷 2203-2208页

作者：傅毅倪培华应雅韵刘建荣宋永建辛晓瑜郭正良陈生弟上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科神经病学研究所200025 上海交通大学医学院检验系

目的探讨上海地区脑梗死患者肝脂酶启动子250G/A、514C/T、710T/C 和763A/G 基因的单核苷酸多态性(SNP)位点及其构成的单倍型和连锁不平衡关系。方法运用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术,对脑梗死组(133例)和健康对照组(112名)... 详细信息

目的探讨上海地区脑梗死患者肝脂酶启动子250G/A、514C/T、710T/C 和763A/G 基因的单核苷酸多态性(SNP)位点及其构成的单倍型和连锁不平衡关系。方法运用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术,对脑梗死组(133例)和健康对照组(112名)进行肝脂酶基因多态性分析。结果与健康对照组相比,脑梗死组的-250G/A、-514C/T 基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义(均 P<0.05);与健康对照组相比,脑梗死组的-710T/C、-763A/G 基因型和等位基因频率分布差异无统计学意义(均 P>0.05)。同时配对连锁不平衡检验表明,-250G/A 与-514C/T、-710T/C、-763A/G 之间,-514C/T 与-710T/C、-763A/G 之间,以及-710T/C 与-763A/G 之间均存在强连锁不平衡。另外,等位基因-250G 与-514C、-710C、-763G 以及-514C 与-710C、-763G 分别配对时,在脑梗死组的出现率明显低于在对照组的出现率;等位基因-250A 与-514T、-710T、-710C、-763G,-514T 与-710C、-763G以及-710T 与-763G 分别配对时,在脑梗死组的出现率明显高于在对照组的出现率。结论上海地区脑梗死患者肝脂酶基因4个 SNP 位点之间存在着有意义的单倍型和连锁不平衡关系,并且单倍型 GC、GG 以及 CC 可能降低脑梗死的发病率,而单倍型 AT、AC、AG、TC 以及 TG 可能提高脑梗死的发病率。

关键词：脑梗死肝脂酶单核苷酸多态性单倍型连锁不平衡

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垂体腺苷酸环化酶激活肽27治疗帕金森病小鼠的实验研究

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中华神经科杂志 2007年第12期40卷 837-841页

作者：王刚谭玉燕孙小康任汝静周海燕陈生弟上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科神经病学研究所200025

目的探讨垂体腺苷酸环化酶激活肽27(PACAP27)对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病(PD)小鼠是否具有治疗作用。方法静脉给予神经肽 PACAF27对 MPTP诱导的 PD 小鼠模型进行治疗,采用免疫组织化学及蛋白印迹分析方法对 ... 详细信息

目的探讨垂体腺苷酸环化酶激活肽27(PACAP27)对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病(PD)小鼠是否具有治疗作用。方法静脉给予神经肽 PACAF27对 MPTP诱导的 PD 小鼠模型进行治疗,采用免疫组织化学及蛋白印迹分析方法对 PD 标志物酪氨酸羟化酶(TH)、多巴胺转运体(DAT)、囊泡单胺转运体2(VMAT2)进行检测,并用高效液相色谱(HPLC)检测纹状体单胺类递质。结果神经肽 PACAP 可明显减少黑质 TH 阳性细胞的损失,以 PACAP(0.02μg/d)治疗组最为明显(93.33±4.87,F=85.58,P<0.01)。生理盐水(NS)治疗组较正常对照组纹状体 TH、DAT、VMAT 的表达明显降低,而 PACAP 治疗组较 NS 治疗组 TH 表达明显增多,以PACAP 治疗组(0.02μg/d)增高最为明显(136.34±8.45,F=113.88,P<0.01);而 DAT 和 VMAT2在 PACAP 治疗组中则呈现了多种变化趋势。HPLC 检测发现 PACAP 治疗组(0.02μg/d)多巴胺(DA)代谢产物二羟苯乙酸(DOPAC)含量较 NS 治疗组明显升高(1590.7±473.3,F=375.71,P<0.01),与正常对照组差异无统计学意义(P>0.05)。结论静脉注射 PACAP27可对 MPTP 诱导的PD 小鼠模型产生明显的治疗作用,而这种治疗作用可能与单胺类递质转运体 DAT、VMAT2的表达高低无明显直接关系。

关键词：帕金森病垂体腺苷酸环化酶激活肽 1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶

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β淀粉样前体蛋白羧基端肽对小鼠神经母细胞瘤细胞的毒性作用

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中华神经科杂志 2010年第9期43卷 632-636页

作者：樊彩妮丁健青陈生弟汤荟冬上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科神经病学研究所200025

目的体外探讨B淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）羧基端肽（APPC31）对小鼠神经母细胞瘤（Neuro2a）细胞的毒性作用及在Aβ42致毒性中的作用。方法分别将空载体质粒和过表达APPC31质粒通过脂质体转染法瞬时转染Neuro2a... 详细信息

目的体外探讨B淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）羧基端肽（APPC31）对小鼠神经母细胞瘤（Neuro2a）细胞的毒性作用及在Aβ42致毒性中的作用。方法分别将空载体质粒和过表达APPC31质粒通过脂质体转染法瞬时转染Neuro2a细胞，48h后四甲基偶氮唑盐比色（MTT）法检测细胞活力，同时利用4’，6-联脒-2-苯基吲哚（DAPI）核染色观察细胞形态，与空载体转染细胞组对照，观察APPC31对细胞有无毒性作用；然后通过相同方法，在Neur02a细胞中，分别将过表达的空载体质粒、野生型APP695质粒、APP（D664A）质粒、APP氨基端长肽（APPAC31）质粒和APPC31质粒瞬时转染Neuro2a细胞，24h后加Aβ42（10μmol／L）共孵育24h，MTT法检测细胞活力及DAPI核染色观察细胞形态，与空载体转染细胞组对照，观察Aβ42处理条件下APPC31的毒性作用；质粒转染细胞后通过免疫荧光检测目的基因表达情况。结果在无Aβ42共孵育时，空载体质粒转染组和APPC31质粒转染组细胞活力分别为：0．81±0．10、0．88±0．12，两组之间比较差异无统计学意义（t=-0．78，P=0．48），细胞核形态亦无明显凋亡或死亡改变；Aβ42（10μmol／L）共孵育条件下，无转染组、空载体质粒组、野生型APP695质粒组、APP（D664A）质粒组和APPC31质粒组细胞活力分别为：0．82±0．01、0．78±0．03、0．55±0．04、0．81±0．04、0．78±0．02、0．54±0．02，且与空载体质粒组相比，野生型APP695质粒组及APPC31质粒组细胞活力明显下降（F=47．53，P〈0．05），细胞核呈明显浓缩、染色加深改变。结论体外Neuro2a细胞单独过表达一定水平的APPC31并不能致细胞死亡；但此短肽可增强Aβ42的细胞毒性作用，为进一步明确阿尔茨海默病发病机制提供了一定的实验依据。

关键词：淀粉样β蛋白前体阿尔茨海默病毒理学细胞系肿瘤

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