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中华医学会第八次全国中青年检验医学学术会议

作者：游国岭迟昆陆晔玲戴菁王学锋丁秋兰奚晓东王鸿利上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心检验科上海交通大学医学院附属瑞金医院血液学研究所医学基因组学国家重点实验室上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科

＜正＞目的:本研究对1例新发现的异常内含子1倒位的家系进行临床诊断,基因诊断及致病机制的研究,并阐释新的异常内含子1倒位的重组机制。方法:应用长距离PCR及序列特异PCR进行内含子22和内含子1倒位的检测。多重荧光PCR法对6个STR位点（...

＜正＞目的:本研究对1例新发现的异常内含子1倒位的家系进行临床诊断,基因诊断及致病机制的研究,并阐释新的异常内含子1倒位的重组机制。方法:应用长距离PCR及序列特异PCR进行内含子22和内含子1倒位的检测。多重荧光PCR法对6个STR位点（F8Int13,DXS15,DXS9901,IKBKG,DXS1073和DXS1108）多态性检测进行遗传连锁分析验证。AccuCopy多重基因拷贝数检测技术对患者F8基因所有外显子进行拷贝数变异（CNVs）分析。应

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丙戊酸联合替西罗莫司抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生长的机制研究

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中国实验血液学杂志 2013年第6期21卷 1441-1447页

作者：郑重赵艳董丽华王黎程澍赵维莅上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室上海200025

本研究探讨联合应用短链脂肪酸类去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司(TEM)抑制弥漫大B淋巴瘤细胞生长的机制。应用MTT法检测细胞增殖抑制率,瑞氏染色检测细胞形态学改变,流式细胞术检测... 详细信息

本研究探讨联合应用短链脂肪酸类去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司(TEM)抑制弥漫大B淋巴瘤细胞生长的机制。应用MTT法检测细胞增殖抑制率,瑞氏染色检测细胞形态学改变,流式细胞术检测细胞凋亡、周期及自噬相关蛋白,透射电子显微镜检测细胞超微结构变化,蛋白质印迹法检测相关蛋白水平。结果表明,单用VPA和TEM均可抑制淋巴瘤细胞增殖,两药合用抑制作用更为显著;流式细胞术检测结果显示,两药联合后可阻断细胞周期,引起自噬相关蛋白LC3表达增高;电子显微镜检测进一步证实,经VPA及TEM处理后的细胞出现自噬体和自噬溶酶体,两药合用时自噬现象更为显著;蛋白质免疫印迹证实,自噬通路相关蛋白的表达发生改变;经VPA处理后HDAC1和HDAC3表达下调,组蛋白乙酰化水平升高,表明VPA可通过表观遗传学调控影响淋巴瘤细胞增殖、促进其自噬。结论:VPA和TEM在阻断淋巴瘤细胞增殖、促进细胞自噬方面具有协同效应,为药物联合治疗提供了新的理论基础,具有良好的临床应用前景。

关键词：去乙酰化酶抑制剂 mTOR抑制剂自噬弥漫大B细胞淋巴瘤丙戊酸替西罗莫司

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造血干细胞移植建立血小板整合素β3胞内段截短体转基因小鼠模型

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中国实验血液学杂志 2013年第3期21卷 667-673页

作者：崔雄鹰施小凤黄建松刘萍陶岚岚周玉兰阮铮奚晓东上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室上海200025

本研究通过逆转录病毒感染整合素β3缺陷小鼠(β3-/-)骨髓造血干细胞再进行骨髓移植建立β3及其胞内段不同截短体的转基因小鼠模型,为进一步研究整合素β3胞内段在血小板双向信号转导途径中的作用提供基础。将整合素β3野生型、β3-Δ7... 详细信息

本研究通过逆转录病毒感染整合素β3缺陷小鼠(β3-/-)骨髓造血干细胞再进行骨髓移植建立β3及其胞内段不同截短体的转基因小鼠模型,为进一步研究整合素β3胞内段在血小板双向信号转导途径中的作用提供基础。将整合素β3野生型、β3-Δ759(缺失R760GT762氨基酸片段)和β3-Δ754(缺失T755NITYRGT762氨基酸片段)的cDNA分别克隆至带有GFP编码基因的MSCV MigR1逆转录病毒载体质粒中,用质粒转染BOSC23包装细胞株包装出带有β3全长及不同突变体的逆转录病毒,再感染β3-/-供体小鼠骨髓细胞,尾静脉注射移植入经致死剂量辐照的野生型C57BL/6小鼠体内,移植后6-8周流式细胞术检测GFP和β3的表达率以评估转基因效率。结果表明,成功建立了空载(Vector)、β3野生型和截短突变β3-Δ759、β3-Δ754等4种小鼠模型,血小板转基因成功的比率(即GFP阳性率)为18%-66%,转基因血小板β3表达可达到β3+/-水平。结论:利用逆转录病毒感染的造血干细胞移植建立血小板转基因小鼠模型是一种高通量快速有效的建立转基因小鼠模型的方法,这为进一步研究整合素β3胞内不同区段对血小板整合素信号转导途径的影响及体内对血小板进行基因操作和基因治疗奠定了基础。

关键词：血小板整合素β3 截短突变逆转录病毒转基因小鼠模型造血干细胞移植

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血友病B的基因治疗

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中华血液学杂志 2013年第9期34卷 809-811页

作者：龙章彪章国卫奚晓东上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室200025

血友病B是一种x染色体连锁隐性遗传病，因编码基因的改变而导致凝血因子Ⅸ（FⅨ）的缺乏。在男性中发病率约为1／25000，依据血浆FⅨ活性（FIX：c）分为重型（FIX：c〈1％）、中间型（FIX：C1％～5％）和轻型（FlX：C〉5％，≤40％）。... 详细信息

血友病B是一种x染色体连锁隐性遗传病，因编码基因的改变而导致凝血因子Ⅸ（FⅨ）的缺乏。在男性中发病率约为1／25000，依据血浆FⅨ活性（FIX：c）分为重型（FIX：c〈1％）、中间型（FIX：C1％～5％）和轻型（FlX：C〉5％，≤40％）。目前该病主要治疗手段为替代治疗（输注血浆提取物或重组FIX制剂），

关键词：基因治疗血友病B x染色体连锁隐性遗传病输注血浆凝血因子Ⅸ 编码基因替代治疗发病率

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纤维蛋白原γ链Arg275His突变所致异常纤维蛋白原的功能研究

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中华血液学杂志 2013年第3期34卷 190-194页

作者：周景艺王学锋丁秋兰许冠群张利伟戴菁陆晔玲奚晓东王鸿利上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室 200025

目的对两个遗传性异常纤维蛋白原血症家系的突变纤维蛋白原（Fg）进行功能研究。方法常规筛查凝血功能；Fg抗原和活性分别用免疫比浊法和Clauss法测定；抽提DNA，对Fg3个基因（FGA、FGB和FGG）以及抗凝血酶基因（AT3）所有外显子及侧翼... 详细信息

目的对两个遗传性异常纤维蛋白原血症家系的突变纤维蛋白原（Fg）进行功能研究。方法常规筛查凝血功能；Fg抗原和活性分别用免疫比浊法和Clauss法测定；抽提DNA，对Fg3个基因（FGA、FGB和FGG）以及抗凝血酶基因（AT3）所有外显子及侧翼序列进行PCR扩增、测序及分析；采用常规血栓弹力图（TEG）和功能性FgTEG检查对家系B先证者及其父亲进行凝血功能的综合评价及血浆功能性Fg评估；应用Westernblot检测血浆赡肽链分子量；采用赡动态聚集曲线和纤维蛋白溶解曲线实验检测血浆Fg的功能。结果2例先证者凝血酶原时间（。rT）和爬虫酶凝固时间（RT）明显延长，Fg活性仅为0．5∥L和0．6g／L，但其抗原均正常，分别为2．32g／L和2．66g／L。两个家系先证者均存在1链Arg275His杂合突变，家系B先证者的祖父和姑母同时检出AT3g．5876T〉C（Serll6Pro）杂合突变。家系B先证者及其父亲TEG检测结果中α值分别接近和低于正常参考值范围下限，但最大波幅（MA值）均为正常；在功能性FgTEG检测中，MA值明显偏低。Fg动态聚集曲线中先证者和家系患者的起跳时间明显延长、峰值明显降低。纤维蛋白溶解曲线中多数患者的纤维蛋白在特定时间内不能被纤溶酶原完全溶解。结论首次发现遗传性异常纤维蛋白原血症合并AT缺陷的患者。1链Arg275His突变使Fg在纤维蛋白单体聚合以及纤维蛋白溶解方面出现异常。联合应用常规TEG和功能性TEG检测，可以更好地评估异常纤维蛋白原血症患者Fg的功能。

关键词：异常纤维蛋白原血症,遗传性纤维蛋白原血栓弹力图 γArg275His突变凝血酶缺陷症,遗传性

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凝血因子ⅧTrp1707Ser突变患者相关抑制物的结合作用机制研究

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中华血液学杂志 2013年第8期34卷 691-695页

作者：吴希陆晔玲丁秋兰戴菁奚晓东王鸿利王学锋上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所检验科 200025

目的对1例凝血因子Ⅷ（FⅧ）Trpl707Ser突变患者相关抑制物的结合作用机制进行探讨。方法对患者进行APTT、PT、纤维蛋白原和FⅧ活性（FⅧ：c）等血友病A相关检测；Bethesda法进行FⅧ抑制物检测；采用长链PcR（***）和两组序列特异的PCR... 详细信息

目的对1例凝血因子Ⅷ（FⅧ）Trpl707Ser突变患者相关抑制物的结合作用机制进行探讨。方法对患者进行APTT、PT、纤维蛋白原和FⅧ活性（FⅧ：c）等血友病A相关检测；Bethesda法进行FⅧ抑制物检测；采用长链PcR（***）和两组序列特异的PCR分别进行FⅧ基因内含子22倒位和内含子1倒位检测；采用核酸直接测序法对患者FⅧ基因各外显子及其侧翼序列进行检测；分别将含抑制物血浆与FⅧ重链及其片段（AI、A2）、轻链及其片段（A3、C1和c2）进行反应，加入等体积正常人混合血浆纠正后测定剩余FⅧ：C。以FⅧ片段作为抗原，生物素标记的经纯化的抑制物作为抗体与之反应，Westemblot法进一步验证抑制物与FⅧ各片段的结合反应。结果患者FⅧ：C为1．1％，临床诊断为血友病A，Bethesda法检测其体内FⅧ抑制物滴度达18．4BU，基因分析发现患者FⅧ基因14号外显子存在错义突变c．97223C〉G（***1707Ser）。纠正试验法检测显示含抑制物血浆分别与重链和轻链反应后，剩余FⅧ：C均有升高，且与重链反应时升高更明显；与重链的A2和轻链的c2片段反应后，也出现了剩余FⅧ：C升高。以还原变性的B区缺失重组FⅧ、A2和c2作为抗原，抑制物作为抗体时Western blot均能检测到相应条带，且重链相应的条带更深。结论FⅧTrp1707Ser突变相关抑制物结合FⅧ的位点位于重链的A2亚基和轻链的c2亚基，且与重链的结合能力更强。

关键词：血友病A 因子Ⅷ 抑制物突变

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六例遗传性易栓症的血栓发生与实验表型及基因型关联分析

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中华血液学杂志 2013年第3期34卷 256-258页

作者：曹雅楠夏燕王学锋丁秋兰许冠群张利伟戴菁陆晔玲奚晓东王鸿利上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室 200025

易栓症包括遗传性和获得性。获得性易栓症继发于手术创伤、制动、口服避孕药、母体免疫性疾病、恶性肿瘤等，遗传性易栓症主要是由蛋白c（Pc）、蛋白s（Ps）和抗凝血酶（AT）缺陷导致。AT缺陷的发病率为1／5000—1／500，病情较为严重... 详细信息

易栓症包括遗传性和获得性。获得性易栓症继发于手术创伤、制动、口服避孕药、母体免疫性疾病、恶性肿瘤等，遗传性易栓症主要是由蛋白c（Pc）、蛋白s（Ps）和抗凝血酶（AT）缺陷导致。AT缺陷的发病率为1／5000—1／500，病情较为严重。遗传性Pc缺陷为常染色体显性遗传病，

关键词：遗传性易栓症实验表型血栓发生基因型常染色体显性遗传病获得性易栓症口服避孕药免疫性疾病

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F8基因大片段缺失所导致的一例重型血友病A的分子发病机制研究

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中华检验医学杂志 2013年第6期36卷 534-537页

作者：游国岭陆晔玲戴菁王学锋丁秋兰许冠群张利伟王鸿利上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科

目的对F8基因大片段缺失所导致的重型血友病A患者进行基因断裂点分析，探讨其分子发病机制。方法筛查患者凝血功能相关指标，明确血友病A表型诊断。采用长距离PCR及序列特异PCR进行内含子22和内含子1倒位的检测，并对F8基因的所有外显... 详细信息

目的对F8基因大片段缺失所导致的重型血友病A患者进行基因断裂点分析，探讨其分子发病机制。方法筛查患者凝血功能相关指标，明确血友病A表型诊断。采用长距离PCR及序列特异PCR进行内含子22和内含子1倒位的检测，并对F8基因的所有外显子及其侧翼序列直接测序。基因步移的方法确定F8基因断裂点。断裂点特异双重PCR对携带者进行诊断。多重荧光PCR法检测6个微卫星DNA位点（F8Up226、F8Up146、F8Int13、F8Int25、F8Down48、DXS1073）多态性对家系进行遗传连锁分析验证。结果先证者FⅧ活性〈l％，诊断为重型血友病A。患者F8内含子22及内含子1倒位均为阴性。F8基因4～7号外显子多次PCR扩增后电泳未见相应条带，其余外显子测序未发现突变。基因步移PCR扩增产物经测序发现F8基因共缺失27685个碱基，并在断裂点融合处存在2个微小同源碱基，且插入7个碱基（CTCTrCC）。断裂点特异性双重PCR结果显示胎儿及该患者的女儿均为缺失携带者，与基因连锁分析结果相吻合。结论F8基因4—7号外显子缺失导致患者发生重型血友病A，微小同源介导的末端连接等机制可能介导了缺失的发生。断裂点特异双重PCR为携带者的诊断提供了一个可靠的方法。

关键词：血友病A 因子Ⅷ 突变外显子多重聚合酶链反应

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3例遗传性球形红细胞增多症的分子发病机制研究

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中国输血杂志 2013年第9期 948-949页

作者：曹雅楠林琳吴希王学锋丁秋兰陈钰程澍王鸿利医学基因组学国家重点实验室上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科

目的对3名遗传性球形红细胞增多症患者,采用4种特异性和敏感性均较高的方法进行表型诊断,家系调查,基因分析及相关分子发病机制研究。方法对3名患者进行血涂片、血常规等基本检查,并排除其它类型的溶血性贫血的同时,进行孵育红细胞渗透... 详细信息

目的对3名遗传性球形红细胞增多症患者,采用4种特异性和敏感性均较高的方法进行表型诊断,家系调查,基因分析及相关分子发病机制研究。方法对3名患者进行血涂片、血常规等基本检查,并排除其它类型的溶血性贫血的同时,进行孵育红细胞渗透脆性试验,高渗冷溶血试验,酸

关键词：遗传性球形红细胞增多症患者无胆色素尿性黄疸综合征红细胞渗透脆性试验红细胞膜蛋白发病机制分子

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His99Arg突变患者血浆凝血因子Ⅷ活性的稳定性研究

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中国输血杂志 2013年第10期26卷 985-990页

作者：游国岭王学锋丁秋兰秦欢欢许冠群张利伟奚晓东王鸿利上海交通大学医学院附属瑞金医院血液学研究所医学基因组学国家重点实验室上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科

目的探讨His99Arg突变致患者血浆凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性检测结果变化大及一期法和二期法FⅧ活性检测结果不相符的分子发病机制。方法以凝固法检测先证者及家系成员凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT),FⅧ活性(FⅧ∶C)、FⅨ∶C... 详细信息

目的探讨His99Arg突变致患者血浆凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性检测结果变化大及一期法和二期法FⅧ活性检测结果不相符的分子发病机制。方法以凝固法检测先证者及家系成员凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT),FⅧ活性(FⅧ∶C)、FⅨ∶C等。基于APTT途径的一期法和基于发色底物法途径的二期法检测FⅧ∶C,测定患者血浆分别在37、25、4、-20及-80℃时的FⅧ∶C,测定56℃时患者血浆FⅧ∶C稳定性(一期法)及FⅧ蛋白的热稳定性(EILSA法);以长链PCR及序列特异PCR检测F8基因内含子22及内含子1倒位,对F8基因所有外显子及其侧翼序列测序;以PyMOL软件分析FⅧ突变蛋白的三维结构;构建His99Arg突变表达载体,转染HEK293T细胞后博莱霉素筛选稳定表达细胞株,测定培养上清FⅧ∶C稳定性。结果先证者血浆FⅧ∶C:一期法检测为14.7%,二期法检测为1.2%。和正常人相比,患者血浆在室温放置<2 h时FⅧ∶C迅速下降,>2 h后FⅧ∶C基本稳定在1%左右;在4℃孵育时FⅧ∶C下降的趋势和室温放置时基本相似;FⅧ∶C在37℃随孵育时间延长而明显下降,孵育10 min后FⅧ∶C下降了93.9%;不管在-20还是在-80℃,患者血浆放置1个月后,其FⅧ∶C基本完全丧失;56℃时患者血浆FⅧ∶C的半衰期仅为正常人的1/4(2 min/8 min);在56℃时患者FⅧ稳定性下降明显,重链和轻链解离速度是正常人的3倍(2 min/6 min)。F8基因分析发现患者存在g.30716A>G突变而导致His99Arg氨基酸改变;三维结构模型分析显示His99Arg突变后,Arg99残基与His1957及Ser1959残基间的距离由3.49和3.42分别变为4.19和2.39。体外表达研究显示培养上清液中的FⅧ具有与患者血浆FⅧ相似的不稳定表现。结论 His99Arg突变引起FⅧ空间结构发生变化和FⅧ重链和轻链解离速度加快。His99Arg突变后FⅧ∶C的稳定性明显下降,造成常规条件下FⅧ∶C检测结果变化大及一期法和二期法FⅧ∶C检测结果的不相符。

关键词： His99Arg FⅧ C 蛋白稳定性 DNA突变血友病A

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