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生命的化学 2020年第10期40卷 1792-1799页

作者：孙绽王筱寅应奕雯吴英理上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

泛素特异性蛋白酶24(ubiquitin-specific protease 24,USP24)是真核生物体内的一种去泛素化酶,它可以通过去泛素化调控靶蛋白的降解从而参与细胞凋亡及细胞周期的调控,同时,它还能参与DNA损伤修复途径及不同肿瘤、神经系统疾病的发生。... 详细信息

泛素特异性蛋白酶24(ubiquitin-specific protease 24,USP24)是真核生物体内的一种去泛素化酶,它可以通过去泛素化调控靶蛋白的降解从而参与细胞凋亡及细胞周期的调控,同时,它还能参与DNA损伤修复途径及不同肿瘤、神经系统疾病的发生。对于USP24的深入研究,将加深我们对细胞生物学行为机理的理解,并为相关疾病的治疗提供新的靶标。本文将先从USP24的结构入手,而后阐述USP24与不同底物之间的作用机制及其在细胞生理活动中的调节,进而探讨USP24的表达调控和它在临床疾病中的相关研究,最后对现有的USP24小分子抑制剂进行总结与展望。

关键词： USP24 表达调控细胞凋亡 USP24小分子抑制剂肿瘤治疗

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APC/Asef多肽抑制剂的设计、合成及构效关系研究

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上海交通大学学报（医学版） 2019年第7期39卷 692-697页

作者：阮聪钟杰杨秀岩张健上海交通大学基础医学院药理学与化学生物学系上海200025 上海交通大学基础医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·设计并合成结肠腺瘤息肉易感基因/鸟苷酸交换因子(APC/Asef)多肽抑制剂,探讨构效关系,为后续的抑制剂改造提供基础。方法·基于已有的多肽抑制剂MAI-400,在此基础上重新设计合成11条多肽,包括对N端封端、第1位丙氨酸、第... 详细信息

目的·设计并合成结肠腺瘤息肉易感基因/鸟苷酸交换因子(APC/Asef)多肽抑制剂,探讨构效关系,为后续的抑制剂改造提供基础。方法·基于已有的多肽抑制剂MAI-400,在此基础上重新设计合成11条多肽,包括对N端封端、第1位丙氨酸、第5位亮氨酸以及第7位谷氨酸的改造。通过荧光偏振活性检测体系测定新合成多肽的活性,联合该结果与分子对接结果对其进行构效关系研究。结果·新设计的11条多肽中,MPI-11亲和力最高,其半数抑制浓度(IC50)为0.9731mmol/L。多肽N端封端维持苄氧羰基最为合适;丙氨酸替换为色氨酸、组氨酸以及苏氨酸都会显著降低活性,替换为酪氨酸或者苯丙氨酸对活性的影响较小,5位氨基酸引入苯环也对活性的影响不大,C端的谷氨酸将侧链羧基替换成酰胺对活性影响不大。结论·N端封端不宜改为小基团,1位丙氨酸不能轻易改变。

关键词：结肠腺瘤息肉易感基因鸟苷酸交换因子多肽抑制剂优化构效关系

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青藤碱类衍生物联合二甲双胍诱导骨髓瘤细胞凋亡的实验研究

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世界临床药物 2021年第6期42卷 442-448页

作者：谭雅月唐勇姚一芸王莹莹吴英理朱琦上海交通大学医学院附属第九人民医院血液内科上海200011 上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 上海交通大学医学院附属第九人民医院颌面-头颈肿瘤科上海200011

目的探究青藤碱类衍生物YL064联合二甲双胍对多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)细胞凋亡的生物学效应。方法以不同浓度的YL064和二甲双胍单独或联合处理MM细胞系的RPMI8226和H929细胞,采用细胞计数试剂盒-8检测细胞增殖抑制率,应用药... 详细信息

目的探究青藤碱类衍生物YL064联合二甲双胍对多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)细胞凋亡的生物学效应。方法以不同浓度的YL064和二甲双胍单独或联合处理MM细胞系的RPMI8226和H929细胞,采用细胞计数试剂盒-8检测细胞增殖抑制率,应用药物联合指数(combination index,CI)分析两药是否存在协同效应,同时应用流式细胞仪检测细胞凋亡率,进一步利用蛋白质印迹法检测细胞凋亡相关蛋白聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)和caspase-3表达的变化。结果RPMI8226和H929细胞经二甲双胍和YL064单独或联合处理24 h后,联合用药组细胞增殖抑制率均显著高于单独用药组,联合用药组RPMI8226和H929细胞的CI均小于1。联合用药组RPMI8226和H929细胞凋亡率亦显著高于单独用药组,差异有统计学意义(P<0.05)。进一步研究显示,联合用药组RPMI8226和H929细胞内PARP和caspase-3均发生明显剪切活化。结论青藤碱类衍生物YL064联合二甲双胍能够协同诱导MM细胞增殖阻滞并进一步诱导其凋亡。

关键词：青藤碱衍生物二甲双胍多发性骨髓瘤细胞凋亡

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SIRT7通过抑制内质网应激蛋白GRP78减轻脂多糖或D-氨基半乳糖/脂多糖诱导的肝细胞凋亡

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上海交通大学学报（医学版） 2019年第8期39卷 812-819页

作者：阮昕张颖婷韩可琪林龙帅陈晨岳铭王楚翘孙英刚赵庆华贺明上海交通大学基础医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 上海交通大学附属第一人民医院骨科上海201620 上海交通大学医学院附属新华医院心血管内科上海200092

目的·探究SIRT7(sirtuin 7)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或D-氨基半乳糖(D-galactosamine,D-GalN)/LPS诱导的急性肝损伤的作用及机制。方法·将13周龄的C57BL/6J小鼠随机分为生理盐水组(n=5)、LPS组(n=7)和D-GalN/LPS组(n=8),分别腹腔注射生理盐水、LPS和D-GalN/LPS。24 h后收集生理盐水组和LPS组的小鼠血清和肝脏,D-GalN/LPS组于注射后8 h收集血清和肝脏。利用苏木精-伊红(H-E)染色比较3组小鼠肝脏病理学改变,同时观察血清学生化指标的变化;利用TUNEL染色和F4/80染色明确小鼠肝脏内细胞凋亡和炎症细胞浸润程度;利用realtime-PCR检测各组小鼠肝组织中SIRT7、白介素-1β(interleukin 1β,IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)等的mRNA水平;利用Western blotting检测各组小鼠肝组织中SIRT7、激活型胱天蛋白酶3(cleaved-caspase3)和伴侣葡萄糖调节蛋白(the 78 kDa glucose regulated protein,GRP78)等的蛋白水平。体外实验中,在正常小鼠肝细胞AML-12细胞中过表达SIRT7,并给予LPS刺激,利用Western blotting明确SIRT7对LPS引起的内质网应激信号通路分子的调控。结果·注射LPS或D-GalN/LPS后,小鼠肝脏出现明显的炎症细胞浸润、充血及肝细胞凋亡,血清中谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)和谷草转氨酶(glutamic-oxalacetic transaminase,GOT)水平明显升高,肝组织中SIRT7的mRNA和蛋白水平均明显降低,内质网应激蛋白GRP78表达明显上调。在AML-12细胞系中,SIRT7过表达可明显抑制LPS引起的GRP78蛋白上调。结论·SIRT7通过抑制内质网应激中的GRP78减轻LPS或D-GalN/LPS诱导的肝细胞凋亡。

关键词：去乙酰化酶(sirtuin) 脓毒症 SIRT7 急性肝损伤内质网应激细胞凋亡

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OTUD7B在急性髓系白血病细胞中的功能及机制

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上海交通大学学报（医学版） 2018年第1期38卷 18-23页

作者：龚秀峰吴英理赵倩雷虎上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·探讨OTUD7B在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞中的生物学效应与作用机制。方法·检测AML患者外周血单个核细胞中OTUD7B基因的表达和AML患者骨髓单个核细胞中OTUD7B蛋白的表达。利用TCGA数据库验证OTUD7B... 详细信息

目的·探讨OTUD7B在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞中的生物学效应与作用机制。方法·检测AML患者外周血单个核细胞中OTUD7B基因的表达和AML患者骨髓单个核细胞中OTUD7B蛋白的表达。利用TCGA数据库验证OTUD7B与AML患者生存期的关系。构建M2型AML小鼠模型,检测模型小鼠骨髓、脾脏和肝脏中OTUD7B的表达。在白血病细胞株HL60和kasumi1中过表达OTUD7B,检测OTUD7B蛋白对细胞活率及细胞周期的影响;在稳定表达OTUD7B的HL60和kasumi1细胞株中,检测AKT/m TOR通路蛋白的变化;过表达AKT1后检测OTUD7B引起的细胞生长抑制的变化。结果·OTUD7B在各个类型AML患者原代细胞中表达量均较低。OTUD7B表达量与AML患者的生存期密切相关。与野生型小鼠比较,M2型AML小鼠骨髓、肝脏及脾脏中OTUD7B的表达量均较低。HL60和kasumi1细胞中过表达OTUD7B能够显著抑制细胞活率,降低S期细胞的比例,并显著抑制AKT和m TOR蛋白的磷酸化;过表达AKT1后能够部分逆转OTUD7B对细胞的生长抑制作用。结论·OTUD7B在原代AML患者细胞及M2型AML小鼠的骨髓、肝脏和脾脏中低表达,并且OTUD7B表达量低的患者生存期更短。OTUD7B过表达能明显抑制AML细胞HL60和kasumi1的细胞活率,并且显著抑制细胞进入S期。OTUD7B过表达对AML细胞的抑制效应可能与抑制AKT/m TOR信号通路的活化有关。

关键词： OTUD7B 急性髓系白血病增殖抑制 AKT/mTOR信号通路

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SIRT2在肝癌发生发展中的作用

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上海交通大学学报（医学版） 2018年第10期38卷 1247-1251页

作者：韩可琪阮昕贺明上海交通大学基础医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

沉默信息调节因子(silence information regulator,sirtuin)是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD^+)依赖的组蛋白去乙酰化酶,在衰老、代谢、细胞凋亡、基因转录、炎症发生等过程中发挥重要作用。哺乳动物有7种sirtuin,即SIRT1～SI... 详细信息

沉默信息调节因子(silence information regulator,sirtuin)是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD^+)依赖的组蛋白去乙酰化酶,在衰老、代谢、细胞凋亡、基因转录、炎症发生等过程中发挥重要作用。哺乳动物有7种sirtuin,即SIRT1～SIRT7。其中SIRT2的异常表达与包括肝癌在内的多种癌症相关:SIRT2既可以发挥癌基因的作用,也可以发挥抑癌基因的作用。而SIRT2如何通过对不同底物去乙酰化发挥不同的作用仍然存在争议。该文主要对SIRT2在肝癌发生发展中的作用进行综述。

关键词：沉默信息调节因子 SIRT2 有丝分裂 β连环蛋白肝癌线粒体代谢

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阿的平诱导结外NK/T淋巴瘤细胞凋亡的实验研究

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中国癌症杂志 2019年第10期29卷 767-772页

作者：杨雪吴英理许洁仝佳井博王莹莹朱琦上海交通大学医学院附属第九人民医院血液内科上海200011 上海交通大学医学院附属第九人民医院感染科上海200011 上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

背景与目的:随着含有门冬酰胺酶化疗方案以及局部放疗和免疫检查点抑制剂的成功应用,结外NK/T细胞淋巴瘤[extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,ENKTCL]患者缓解率和无病生存率较以往有显著提高,然而仍有相当一部分进展期ENK... 详细信息

背景与目的:随着含有门冬酰胺酶化疗方案以及局部放疗和免疫检查点抑制剂的成功应用,结外NK/T细胞淋巴瘤[extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,ENKTCL]患者缓解率和无病生存率较以往有显著提高,然而仍有相当一部分进展期ENKTCL患者成为复发/难治性病例。前期研究发现,抗寄生虫小分子化合物阿的平可以抑制包括血液肿瘤在内多种肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡,可能成为新型抗肿瘤药物。进一步探究阿的平对ENKTCL细胞的影响及其可能作用机制。方法:以不同浓度阿的平处理ENKTCL细胞系SNK6和NK92(分别由上海交通大学医学院附属新华医院血液内科和上海血液学研究所提供),观察细胞生长和形态并采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)检测其增殖,同时应用流式细胞术检测细胞周期、凋亡率以及细胞内线粒体跨膜电位和活性氧水平,进一步利用蛋白[质]印迹法(Western blot)检测细胞自噬相关蛋白LC3B和P70表达的变化。结果:SNK6和NK92细胞经阿的平处理48 h后,细胞增殖抑制率分别为(47.08±2.19)%和(30.46±7.95)%,明显高于对照组[(11.85±1.89)%和(10.08±2.01)%,P值均<0.05],阿的平处理24 h后处理组SNK6和NK92细胞凋亡率分别达到(86.45±6.54)%和(76.5±10.8)%;显著高于对照组[(3.3±3.24)%和(2.64±1.67)%,P值均<0.05]。同时阿的平处理组SNK6和NK92细胞周期均发生明显S期阻滞,但细胞内线粒体跨膜电位均无显著变化。进一步研究还发现,阿的平能够促使SNK6细胞内活性氧水平升高并抑制SNK6和NK92细胞内P70蛋白磷酸化,同时上调LC3B蛋白表达。结论:阿的平能够诱导ENKTCL细胞增殖阻滞和凋亡,其机制可能与阿的平介导细胞内活性氧水平升高以及抑制mTOR信号通路进而激活细胞自噬有关。

关键词：阿的平结外NK/T细胞淋巴瘤凋亡自噬

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p53、TGF-β1及炎性细胞因子在新型酒精性肾损伤小鼠模型中的表达

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现代免疫学 2019年第5期39卷 378-383页

作者：彭月霜韩可琪阮昕张颖婷魏倩赵珩安晓飞贺明上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 东部战区总医院内分泌科南京210002 江苏省中医院内分泌科南京210029

鉴于以往酒精性肾损伤模型的局限性,模拟人类常见饮酒模式,将20只小鼠随机分为对照组和酒精组,采用慢性酒精喂养加单次急性酒精灌胃的方法,建造新型酒精性肾损伤小鼠模型。通过苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining, HE)、过碘... 详细信息

鉴于以往酒精性肾损伤模型的局限性,模拟人类常见饮酒模式,将20只小鼠随机分为对照组和酒精组,采用慢性酒精喂养加单次急性酒精灌胃的方法,建造新型酒精性肾损伤小鼠模型。通过苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining, HE)、过碘酸-雪夫染色法(periodic acid-Schiff staining,PAS)染色观察肾脏组织病理学改变,实时荧光定量PCR检测转化生长因子β1(transforming growth factor beta 1,TGF-β1)、炎性细胞因子和p53的mRNA表达水平,Western blotting检测p53蛋白的表达。结果显示,与对照组比较,酒精组小鼠肾质量、肾脏指数明显升高(P<0.01);HE染色显示肾小球系膜细胞轻度增生,肾小管上皮细胞肿胀、间距增宽,间质内小血管增生、扩张、水肿,周围伴有炎性细胞浸润;PAS染色显示肾小球系膜细胞和系膜基质轻度增生;TGF-β1、炎性细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)及p53的mRNA表达增加(P<0.05);p53蛋白表达下调(P<0.01)。提示新型酒精性肾损伤小鼠模型构建成功,p53、TGF-β1及炎性细胞因子参与了新型酒精性肾损伤,这为今后的研究提供了可靠的模型和线索。

关键词：酒精性肾损伤动物模型 p53 转化生长因子β1 炎性细胞因子

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新型酒精性肝病小鼠模型的建立

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上海交通大学学报（医学版） 2017年第7期37卷 906-913页

作者：黄东东沃璐璐阮昕许雅芊龚一鸣杨琳希李雪川康月苧贺明上海交通大学基础医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·建立一种可靠的、模拟酒精性肝病(ALD)患者饮酒模式的新型ALD小鼠模型(ALDNM)。方法·在Lieber-De Carli模型基础上,结合Gao-Binge模型,使用自主设计的饲喂瓶和饲料配方,通过慢性喂养加急性灌胃法建立ALDNM模型:给予小鼠... 详细信息

目的·建立一种可靠的、模拟酒精性肝病(ALD)患者饮酒模式的新型ALD小鼠模型(ALDNM)。方法·在Lieber-De Carli模型基础上,结合Gao-Binge模型,使用自主设计的饲喂瓶和饲料配方,通过慢性喂养加急性灌胃法建立ALDNM模型:给予小鼠5 d液体对照饲料适应后,随机分为对照组和乙醇组,每组10只;乙醇组小鼠自第6日饲喂乙醇占热量比为30%的饲料10 d,第16日上午2组小鼠各自以31.5%乙醇或等热量的糊精溶液灌胃,9 h后收集标本。比较Lieber-De Carli模型和ALDNM模型小鼠的一般情况、肝脏病理学改变和血清学指标;利用油红O染色和三酰甘油(TAG)检测,明确ALDNM小鼠肝脏脂质含量;利用realtime PCR检测ALDNM模型肝组织中白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、脂肪酸合成酶(Fas)、超长链脂肪酸延伸酶6(Elovl6)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(Scd1)等基因mRNA水平,Western blotting检测肝组织蛋白中磷酸化信号转导与转录激活因子(p-STAT3)的变化。结果·Lieber-De Carli模型小鼠一般状态较差,血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)无明显变化。ALDNM模型中,乙醇组小鼠肝细胞极度肿胀呈圆形,体积增大,细胞质内充满大量脂肪空泡;油红O染色结果显示,乙醇组小鼠肝细胞内呈现深浅不等的油红O着色;乙醇组小鼠肝重指数、肝脏TAG含量、血清GPT和GOT较对照组显著升高,血清HDL明显降低;而且,ALDNM乙醇组小鼠肝脏中炎症通路和脂质合成代谢通路相关基因表达水平显著升高。结论·成功建立了ALDNM模型;该模型操作简单,构建时间短,费用低,能较好地模拟ALD患者饮酒模式和发病过程,且具有小鼠进食量平稳、重复性好、肝脏损伤明显等优点。

关键词：酒精性肝病小鼠动物模型炎症信号通路脂质合成信号通路

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光敏剂亚甲蓝及其衍生物的构效关系研究

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上海交通大学学报（医学版） 2016年第7期36卷 986-991页

作者：田薇沈倩诚宋堃张健上海交通大学基础医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 复旦大学附属闵行医院药剂科上海201199

目的预测亚甲蓝及其衍生物的最大吸收峰,构建最大吸收峰与结构之间的构效关系(QSAR)模型。方法利用收集到的18个亚甲蓝及其衍生物的结构和最大吸收峰数据,采用怀卡托智能分析环境(WEKA)的方法对数据进行归一化,建模和预测。结果通过交... 详细信息

目的预测亚甲蓝及其衍生物的最大吸收峰,构建最大吸收峰与结构之间的构效关系(QSAR)模型。方法利用收集到的18个亚甲蓝及其衍生物的结构和最大吸收峰数据,采用怀卡托智能分析环境(WEKA)的方法对数据进行归一化,建模和预测。结果通过交叉验证和外部测试集对建立的拟合模型进行检测,得到相关系数R值分别为0.8和0.9。结论通过WEKA的方法成功建立了亚甲蓝及其衍生物的结构和吸收峰的QSAR模型。该模型可为此类化合物开发为光敏剂提供依据,为某些有潜质的化合物进行结构改造做前期准备。

关键词：亚甲蓝衍生物结构吸收峰怀卡托智能分析环境

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