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上海交通大学学报（医学版） 2022年第6期42卷 742-750页

作者：胡哲轩张欣沃璐璐李静池王娇周佽想赵倩上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 中国医学科学院应激与肿瘤创新单元(2019RU043) 上海200025

目的·探究N1-甲基腺苷(N1-methyladenosine,m1A)甲基转移酶催化亚基(tRNA methyltransferase 61 Homolog A,TRMT61A)对肝癌细胞功能的影响及其潜在机制。方法·通过生物信息学软件分析TCGA数据库中TRMT61A在肝细胞肝癌患者样... 详细信息

目的·探究N1-甲基腺苷(N1-methyladenosine,m1A)甲基转移酶催化亚基(tRNA methyltransferase 61 Homolog A,TRMT61A)对肝癌细胞功能的影响及其潜在机制。方法·通过生物信息学软件分析TCGA数据库中TRMT61A在肝细胞肝癌患者样本中的表达情况并绘制相关生存曲线。通过CRISPR-Cas9技术构建稳定敲低TRMT61A表达的肝癌细胞系Huh7细胞和HepG2细胞,通过蛋白质印记法(Western blotting)检测对照组和敲低组细胞TRMT61A蛋白水平;通过斑点印迹实验检测2组细胞总RNA的m1A修饰水平。利用CCK-8法和平板克隆形成实验检测2组细胞增殖能力。使用碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色和流式细胞术检测细胞周期;通过Western blotting检测细胞周期相关蛋白表达水平。使用Annexin V/PI细胞凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡情况;通过Western blotting检测细胞凋亡相关蛋白表达水平。结果·经生物信息学软件分析,TCGA数据库中TRMT61A在肝癌患者癌组织中高表达,通过绘制生存曲线发现TRMT61A与肝癌患者的预后呈负相关。在肝癌细胞系Huh7和HepG2中稳定敲低TRMT61A后,细胞中TRMT61A蛋白水平下降,总RNA的m1A修饰水平下降。CCK-8实验结果显示在Huh7和HepG2细胞中稳定敲低TRMT61A后细胞增殖明显受到抑制;平板克隆实验结果显示在Huh7和HepG2细胞中稳定敲低TRMT61A后,克隆形成数目显著降低。TRMT61A敲低的Huh7和HepG2细胞出现G0/G1期细胞周期阻滞,细胞中P21蛋白水平显著上升,cyclin D1蛋白水平下降。此外,细胞凋亡检测结果显示敲低TRMT61A后Huh7和HepG2细胞凋亡率上升,而细胞剪切活化caspase3蛋白水平也明显上升。结论·敲低TRMT61A可抑制肝癌细胞增殖,并诱导其发生凋亡。

关键词： N1-甲基腺苷甲基化修饰 TRMT61A 肝细胞肝癌细胞增殖细胞凋亡

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基于生物信息学方法的儿童急性不明确谱系白血病的潜在治疗靶基因筛选

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第3期41卷 320-327页

作者：吴任燕郭晓琳洪登礼陈磊上海交通大学基础医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 上海交通大学医学院上海市免疫学研究所上海200025

目的·利用生物信息学分析方法探索儿童急性不明确谱系白血病(acute leukemia of ambiguous lineage,ALAL)致病通路、生存相关的独特基因表达谱及枢纽基因。方法·从TARGET(Therapeutically Applicable Research to Generate Ef... 详细信息

目的·利用生物信息学分析方法探索儿童急性不明确谱系白血病(acute leukemia of ambiguous lineage,ALAL)致病通路、生存相关的独特基因表达谱及枢纽基因。方法·从TARGET(Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment)和GEO(Gene Expression Omnibus)数据库下载患者和健康人的表达数据,利用limma、clusterProfiler、survival等生信工具对基因表达量进行差异分析、功能分析及生存分析,最后通过构建蛋白-蛋白相互作用网络筛选得到与ALAL发病及生存相关的枢纽基因。结果·将ALAL组和健康对照组进行比较,共筛选得到4053个显著差异基因(均P<0.05),其中表达上调基因1844个,表达下调基因2209个。利用GO(Gene Ontology)和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)富集分析发现,上调基因参与细胞周期及剪接,下调基因参与免疫调节。通过与其他类型白血病的表达谱进行比较,发现ALAL中生存相关基因呈现独特的表达模式。蛋白质-蛋白质相互作网络显示生存基因网络的核心基因为CXCL8(C-X-C motif chemokine ligand 8)和LMNA(lamin A/C)。结论·ALAL的发病机制与细胞周期以及免疫相关,ALAL预后不良可能与其生存基因的独特表达谱有关;CXCL8和LMNA在ALAL中发挥重要作用,可能作为潜在的治疗靶点;这些结果对ALAL的机制研究和临床治疗具有提示作用。

关键词：生物信息学数据挖掘白血病生存分析

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CDDO-Me对三阴性乳腺癌细胞泛素特异性蛋白酶2a活性及细胞增殖的抑制作用

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第8期41卷 1025-1032页

作者：季艳杰罗浩蔡海燕刘欣宇金诗佳粟深月徐含章雷虎吴英理上海交通大学医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 潍坊医学院基础医学院临床病理系潍坊261053

目的·在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)细胞中研究筛选得到的泛素特异性蛋白酶2a(ubiquitin-specific protease 2a,USP2a)抑制剂甲基巴多索隆(bardoxolone methyl,CDDO-Me)对USP2a活性及细胞增殖的影响。方法·利用泛素特异性蛋白酶抑制剂筛选系统筛选得到USP2a抑制剂CDDO-Me,采用分子对接分析技术预测CDDO-Me与USP2a的结合情况,采用细胞热迁移实验(cellular thermal shift assay,CETSA)检测CDDO-Me与3种TNBC细胞株内USP2a蛋白的结合情况。通过Western blotting检测USP2a的底物β连环素(β-catenin)和肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)蛋白水平以及凋亡相关蛋白胱天蛋白酶3(caspase3)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose)polymerase1,PARP1]的变化。利用细胞活性检测试剂盒8(cell counting kit-8,CCK8)检测CDDO-Me对TNBC细胞增殖的影响。MDA-MB-468细胞瞬时转染pLVX(pLVX组)或pLVX-USP2a(pLVX-USP2a组)质粒,经CDDO-Me处理后,采用Western blotting检测β-catenin和TRAF6的蛋白水平,流式细胞术检测细胞周期以及台盼蓝拒染法检测活细胞数。结果·CDDO-Me在体外可以抑制USP2a活性,50%抑制浓度为3.84μmol/L。分子对接分析结果显示,CDDO-Me可以和USP2a的His456残基之间形成氢键,和Phe409、Tyr514残基之间具有疏水相互作用。CETSA实验结果显示,CDDO-Me能够和3种TNBC细胞中的USP2a蛋白结合。Western blotting结果显示,CDDO-Me可以下调USP2a底物β-catenin和TRAF6的蛋白水平,而相同浓度的CDDO-Me处理USP2a过表达的MDA-MB-468细胞,发现β-catenin和TRAF6蛋白水平未出现明显降低。CDDO-Me呈剂量依赖性抑制TNBC细胞的增殖,使细胞发生caspase3活化和PARP1的剪切并且导致细胞出现S期和G2/M期阻滞。与pLVX组相比,pLVX-USP2a组活细胞数目更多,细胞也未出现周期阻滞。结论·CDDO-Me可以抑制TNBC细胞中USP2a的活性,并且抑制TNBC细胞的增殖,诱导其凋亡。

关键词：甲基巴多索隆泛素特异性蛋白酶2a 三阴性乳腺癌泛素特异性蛋白酶抑制剂筛选系统 β连环素肿瘤坏死因子受体相关蛋白6

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支链氨基酸分解代谢在肺癌细胞中的功能

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第7期41卷 858-864页

作者：贺艳琪迟锐陈梦萍陈思刘春良刘云霞孙海鹏上海交通大学基础医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 上海交通大学医学院附属同仁医院虹桥国际医学研究院上海200050

目的·探索支链氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA)分解代谢在肺癌细胞中的功能和作用机制。方法·采用瞬时转染法分别向非小细胞肺癌细胞H1299、A549和HCC827转染含无义序列的小干扰RNA(small interfering negative contr... 详细信息

目的·探索支链氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA)分解代谢在肺癌细胞中的功能和作用机制。方法·采用瞬时转染法分别向非小细胞肺癌细胞H1299、A549和HCC827转染含无义序列的小干扰RNA(small interfering negative control,siNC)、支链酮酸脱氢酶激酶(branched-chain keto acid dehydrogenase kinase,BCKDK)基因的小干扰RNA(small interfering BCKDK,siBCKDK),并采用蛋白质印迹法(Western blotting)检测siNC组和siBCKDK组中BCKDK表达水平、支链酮酸脱氢酶亚基E1α(branched-chain keto acid dehydrogenase e1,αpolypeptide,BCKDE1α)及其磷酸化水平。采用CCK-8法检测上述2组细胞的增殖活力。用含0、100、200μmol/L的BCKDK小分子抑制剂BT2(3,6-二氯-2-苯并噻吩羧酸)培养液分别培养上述3种细胞,采用Western blotting检测3种浓度BT2组细胞中BCKDE1α及其磷酸化水平。用CCK-8法检测0μmol/L BT2组和200μmol/L BT2组细胞的增殖活力。采用台盼蓝染色计算H1299和A549细胞中siNC组和siBCKDK组、0μmol/L BT2组和200μmol/L BT2组的细胞活率;并用碘化丙啶染色检测细胞周期,而后行Western blotting检测细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子1A(cyclin-dependent kinase inhibitor 1A,P21)的表达水平。结果·在H1299、A549、HCC827细胞中,与siNC组相比,siBCKDK组的BCKDK表达下调,BCKDE1α磷酸化水平下调,且细胞的增殖活力减弱(均P=0.000)。与0μmol/L BT2组相比,100μmol/L BT2组和200μmol/L BT2组的上述3种细胞中BCKDE1α磷酸化水平下调,且200μmol/L BT2组下调更明显;200μmol/L BT2组较0μmol/L BT2组的细胞增殖活力减弱(均P=0.000)。在H1299、A549细胞中,分别与siNC组、0μmol/L BT2组相比,siBCKDK组、200μmol/L BT2组的细胞活率均无差异,但发生了G0/G1期细胞周期阻滞(均P<0.05),且该2组的P21表达水平升高。结论·siBCKDK和BT2能够促进BCKDE1α去磷酸化,加快BCAA分解代谢,可能通过上调P21、阻滞细胞周期来抑制肺癌细胞的增殖。

关键词：支链氨基酸肺癌细胞增殖

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基于生物医学大数据寻找不孕症关键致病基因及通路

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第10期41卷 1277-1282页

作者：魏佳乐刘鑫奕陆绍永芦雪峰张健上海交通大学基础医学院药物化学与生物信息学中心上海200025 上海交通大学医学院细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科上海200011

目的·通过整合不孕症遗传因素大数据,挖掘突变规律及相关致病基因。方法·根据全球蛋白资源数据库(Universal Protein Resource,Uniprot)蛋白类别对搜集的人类不孕症致病基因进行分类,统计分析临床病例中每类基因的突变频数。... 详细信息

目的·通过整合不孕症遗传因素大数据,挖掘突变规律及相关致病基因。方法·根据全球蛋白资源数据库(Universal Protein Resource,Uniprot)蛋白类别对搜集的人类不孕症致病基因进行分类,统计分析临床病例中每类基因的突变频数。针对功能异常的氧化还原酶这一重要致病因素,进行功能和通路分析,观察通路的相关情况。于小鼠基因数据库(Mouse Genome Informatics,MGI)获取人类类固醇激素生成通路的小鼠同源基因及致病信息,寻找规律并结合基因互作分析评估其中的潜在基因。结果·不孕症致病基因里氧化还原酶类基因突变最常见,可能最易发生突变;其聚集于类固醇激素生成通路,发现潜在相关突变基因,并发现此通路醛酮还原酶家族1成员C3(aldo-keto reductase family 1 member C3,AKR1C3)是其中最可能的人类不孕症的潜在致病基因。结论·主要产生类固醇激素的氧化还原酶类致病基因在不孕症中突变最常见,可能包括AKR1C3。

关键词：不孕症大数据氧化还原酶类固醇激素通路 AKR1C3

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人胚胎干细胞向神经前体细胞分化的转录组与染色质可及性变化分析研究

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上海交通大学学报(医学版) 2025年第4期 387-403页

作者：李林颖蔡晓东童冉杨晨王志明贺潇宇马子越张丰李令杰周君梅上海市儿童医院上海交通大学医学院附属儿童医院中心实验室上海交通大学基础医学院组织胚胎学与遗传发育学系上海市生殖医学重点实验室教育部细胞分化与凋亡重点实验室

目的·利用人胚胎干细胞（human embryonic stem cell,hESC）体外分化模型和高通量多组学测序技术研究hESC分化成神经前体细胞（neural progenitor cell,NPC）过程中转录组和染色质可及性的变化情况。方法·首先在体外利用拟胚... 详细信息

目的·利用人胚胎干细胞（human embryonic stem cell,hESC）体外分化模型和高通量多组学测序技术研究hESC分化成神经前体细胞（neural progenitor cell,NPC）过程中转录组和染色质可及性的变化情况。方法·首先在体外利用拟胚体形成法诱导hESC分化成NPC，并收集这2个阶段的细胞；通过反转录-实时荧光定量PCR (reverse transcriptionquantitativereal-timePCR, RT-qPCR)和免疫荧光染色（immunofluorescence, IF）鉴定细胞表型。应用转录组测序（transcriptome sequencing,RNA-seq）检测并分析hESC和NPC的差异表达基因（differentially expressed gene,DEG）。应用染色质可及性测序（assay for transposase-accessible chromatin with high throughput sequencing,ATAC-seq）技术获取hESC和NPC的染色质可及性变化情况，并对差异的染色质开放区域进行基序富集分析以发现具有潜在调控作用的转录因子。最后对RNA-seq和ATAC-seq多组学数据进行联合分析，并构建蛋白质互作（protein-protein interaction,PPI）网络，寻找体外神经早期分化过程中的关键基因和调控通路。结果·RT-qPCR与IF均显示多能性标志物（NANOG、POU5F1）在hESC阶段表达量高而在NPC阶段表达量明显降低；同时神经早期分化标志物（PAX6、SOX1、NES）在hESC阶段基本不表达而在NPC阶段表达量显著升高。RNA-seq分析结果显示，与hESC阶段相比，NPC阶段中有5 597个基因的表达水平呈现上调，而3 654个基因的表达水平下降，基因功能富集分析显示NPC阶段上调的基因富集至神经发育相关的功能。ATAC-seq分析结果显示，共27 491个基因组区域在hESC向NPC分化过程中染色质可及性发生了显著改变，其中有12 381个区域染色质可及性增强，15 110个区域染色质可及性减弱；基序富集分析揭示DLX1、LHX2等转录因子基因可能在hESC向NPC分化过程中发挥重要作用。RNA-seq和ATAC-seq的多组学数据联合分析结果显示，在NPC阶段高表达的重叠基因主要富集在轴突导向、前脑发育、神经元迁移等。神经分化后CTNND2、LHX2基因表达水平升高，且相关基因区域染色质可及性也增加。PPI网络分析发现，PRKACA、CDH2、ERBB4等是下游候选基因。结论·利用hESC体外分化模型结合高通量多组学测序技术可用于揭示hESC向NPC分化过程中的转录组及染色质可及性的变化规律；该过程中轴突导向、前脑发育、神经元迁移等通路的相关基因表达水平升高，染色质可及性增强。

关键词：人胚胎干细胞神经前体细胞染色质可及性测序转录组测序

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ATP结合盒蛋白G超家族成员2在肺癌中的表达及意义

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第6期41卷 830-833页

作者：徐建华江萍邓炯昆明医科大学病理学与病理生理学系昆明650032 上海交通大学基础医学院病理生理系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

肺癌细胞的干性及耐药性是重要的恶性指标。ATP结合盒蛋白G超家族成员2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)是细胞表面的ATP结合盒蛋白家族的成员之一,依赖ATP可将药物排到细胞外。ABCG2定位于人多种肿瘤细胞的膜上,... 详细信息

肺癌细胞的干性及耐药性是重要的恶性指标。ATP结合盒蛋白G超家族成员2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)是细胞表面的ATP结合盒蛋白家族的成员之一,依赖ATP可将药物排到细胞外。ABCG2定位于人多种肿瘤细胞的膜上,它的表达与肿瘤化学治疗多药耐药性紧密相关,目前被认为是肺癌干细胞鉴定的辅助群体标志物。此外,ABCG2的一些单核苷酸多态性与肺癌多药耐药性存在显著相关性。该文就最新ABCG2相关研究进展进行总结和归纳,重点介绍ABCG2基因的表达调控、ABCG2与肺癌干性的关系以及ABCG2的单核苷酸多态性与肺癌耐药性的相关性研究,以期为肺癌患者的临床治疗提供新的策略。

关键词： ATP结合盒蛋白G超家族成员2 肺癌细胞干性耐药性

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基于生存分析的生物信息学方法筛选乳腺癌枢纽基因和关键通路

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上海交通大学学报（医学版） 2020年第3期40卷 294-302页

作者：陈思刘春良赵倩孙海鹏刘云霞上海交通大学基础医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·利用生物信息学分析,将基因表达数据与临床生存分析相结合,以筛选乳腺癌的枢纽基因和关键通路。方法·从GEO数据库(Gene Expression Omnibus)下载了3个乳腺癌基因表达数据集,筛选出乳腺癌中的差异表达基因。Kaplan-Meier ... 详细信息

目的·利用生物信息学分析,将基因表达数据与临床生存分析相结合,以筛选乳腺癌的枢纽基因和关键通路。方法·从GEO数据库(Gene Expression Omnibus)下载了3个乳腺癌基因表达数据集,筛选出乳腺癌中的差异表达基因。Kaplan-Meier plotter数据库进一步筛选出与总体生存期相关的差异表达基因,并对这些基因进行GO(Gene Ontology)功能分析和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路分析。通过构建蛋白-蛋白相互作用网络筛选乳腺癌枢纽基因。利用Oncomine数据库和人类蛋白质图谱数据库来验证枢纽基因的表达。实时荧光定量PCR检测人乳腺癌细胞MDA-MB-231和人正常乳腺上皮细胞MCF-10A中枢纽基因的表达情况。结果·筛选到262个差异表达基因与乳腺癌患者的总体生存期显著相关。GO功能分析和KEGG通路分析结果显示,这些基因与细胞核分裂、细胞分裂和染色体分离相关,并且主要富集在细胞周期、FoxO信号通路和卵母细胞减数分裂等通路上。蛋白质相互作用网络构建确定了10个枢纽基因。经数据库验证,它们在乳腺癌中均高表达;实时荧光定量PCR结果显示,10个枢纽基因中有8个在乳腺癌细胞中高表达。结论·通过基于生存分析的生物信息学方法筛选出了参与乳腺癌发生发展的关键基因和通路,这些基因和通路主要与细胞周期调控和细胞分裂相关。

关键词：乳腺癌生物信息学枢纽基因生存分析生物学标志物

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铁死亡应用于白血病治疗的研究进展

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生命的化学 2023年第5期43卷 742-748页

作者：张洁吴英理周励上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科上海血液学研究所上海200025 上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

铁死亡是以特定脂质过氧化为核心、由铁离子介导的新型细胞死亡机制。白血病细胞内的铁稳态失调、脂质代谢失衡以及活性氧累积等特点,符合铁死亡的基本机制,为用铁死亡治疗白血病提供了理论基础。本文阐述了铁死亡在不同类型白血病治疗... 详细信息

铁死亡是以特定脂质过氧化为核心、由铁离子介导的新型细胞死亡机制。白血病细胞内的铁稳态失调、脂质代谢失衡以及活性氧累积等特点,符合铁死亡的基本机制,为用铁死亡治疗白血病提供了理论基础。本文阐述了铁死亡在不同类型白血病治疗中的研究进展,讨论了相关药物的作用机制,为铁死亡应用于白血病的治疗提供参考。

关键词：铁死亡白血病治疗

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铁死亡相关机制与其在肝脏相关疾病中作用的研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2020年第11期40卷 1519-1523页

作者：贺明魏倩张颖婷上海交通大学基础医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

铁死亡(ferroptosis)是一种由铁依赖性的脂质过氧化引起的细胞死亡。在正常状态下,谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)可通过将脂质过氧化物转化为无毒的脂质醇以防止铁死亡的发生。近来有研究证明,肝细胞铁死亡是酒... 详细信息

铁死亡(ferroptosis)是一种由铁依赖性的脂质过氧化引起的细胞死亡。在正常状态下,谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)可通过将脂质过氧化物转化为无毒的脂质醇以防止铁死亡的发生。近来有研究证明,肝细胞铁死亡是酒精性脂肪肝等多种肝脏疾病的诱导和加重因素之一,而通过抑制GPX4来诱导肿瘤细胞发生铁死亡可能成为治疗肝癌的一种新策略。该文就铁死亡的分子机制及其在肝脏相关疾病中的作用进行综述,以期为肝脏疾病的治疗提供新的研究方向和思路。

关键词：铁死亡肝脏疾病脂质过氧化谷胱甘肽过氧化物酶4 肝癌

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