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上海交通大学学报（医学版） 2015年第1期35卷 36-40页

作者：崔佳毅曹阳雷虎徐含章吴英理上海交通大学医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的探讨腺花素对白血病细胞端粒酶的影响和作用机制。方法用不同浓度腺花素(0、2、4、6μmol/L)处理NB4-LR1细胞不同时间(0、6、12、24 h),Western blotting检测人端粒酶逆转录酶(h TERT)蛋白的表达,Real-time PCR检测h TERT mRNA水平... 详细信息

目的探讨腺花素对白血病细胞端粒酶的影响和作用机制。方法用不同浓度腺花素(0、2、4、6μmol/L)处理NB4-LR1细胞不同时间(0、6、12、24 h),Western blotting检测人端粒酶逆转录酶(h TERT)蛋白的表达,Real-time PCR检测h TERT mRNA水平。用RNA干扰方法在NB4-LR1细胞内降低peroxiredoxinⅠ(PrdxⅠ)的水平,Western blotting检测h TERT蛋白的表达水平。在NB4-LR1细胞内过表达h TERT,锥虫蓝拒染法检测不同浓度(2、4μmol/L)的腺花素处理NB4-LR1-h TERT-GFP、NB4-LR1-GFP细胞后,细胞的增殖和活力的改变。结果 Western blotting检测结果显示,腺花素能够呈时间-剂量依赖性抑制h TERT的表达。敲除PrdxⅠ后h TERT的表达下降。在NB4-LR1细胞过表达h TERT可以部分抑制腺花素对细胞的毒性作用但不能抑制其诱导的细胞分化。结论腺花素通过PrdxⅠ抑制端粒酶表达,促进细胞的死亡。

关键词：端粒酶 peroxiredoxin I 腺花素白血病细胞死亡

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抗PNAS-2单链抗体对白血病U937细胞凋亡的影响

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上海交通大学学报（医学版） 2011年第4期31卷 387-391页

作者：肖予陈芳源王海嵘吴英理钟济华钟华上海交通大学医学院附属仁济医院血液科上海200127 上海交通大学医学院细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的观察抗PNAS-2单链抗体与PNAS-2抗原特异性结合的能力,并在此基础上探究其对急性单核细胞白血病U937细胞凋亡的影响。方法运用反转录病毒转染法将抗PNAS-2单链抗体表达载体pMIG-PNAS-2ScFv转入U937细胞(pMIG-PNAS-2ScFv组),同时设转... 详细信息

目的观察抗PNAS-2单链抗体与PNAS-2抗原特异性结合的能力,并在此基础上探究其对急性单核细胞白血病U937细胞凋亡的影响。方法运用反转录病毒转染法将抗PNAS-2单链抗体表达载体pMIG-PNAS-2ScFv转入U937细胞(pMIG-PNAS-2ScFv组),同时设转染pMIG空载体(NC组)及未转染载体的U937细胞(U937组)为对照。流式细胞仪检测转染效率;激光共聚焦显微镜观察单链抗体表达情况及与靶抗原特异性结合的能力;流式细胞仪和激光共聚焦显微镜检测细胞凋亡;Western blotting观察PNAS-2表达及促凋亡因子caspase-3激活情况。结果成功将抗PNAS-2单链抗体编码序列转入U937细胞,所表达的单链抗体能与PNAS-2抗原特异性结合。与NC组和U937组相比,pMIG-PNAS-2ScFv组细胞凋亡率明显上升(P<0.05),活化型caspase-3表达增加,但PNAS-2含量并无变化。结论抗PNAS-2单链抗体能有效结合U937细胞内的PNAS-2抗原并有促进U937细胞凋亡的作用,其促凋亡机制可能与PNAS-2功能位点被封闭后功能失活而无法发挥抑凋亡作用有关。

关键词： PNAS-2 单链抗体 U937细胞凋亡

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活性小分子化合物和白血病:化学生物学研究

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中华医学杂志 2007年第20期87卷 1369-1371页

作者：陈国强上海交通大学医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室 200025

近10年来，以靶标特异的活性小分子化合物为探针研究重要细胞生命活动规律为主要目的的化学生物学（chemical biology）得到快速发展，也大大地推动了疾病尤其是恶性肿瘤的分子发病学研究和靶向治疗的进步。白血病是一类获得性体细胞突... 详细信息

近10年来，以靶标特异的活性小分子化合物为探针研究重要细胞生命活动规律为主要目的的化学生物学（chemical biology）得到快速发展，也大大地推动了疾病尤其是恶性肿瘤的分子发病学研究和靶向治疗的进步。白血病是一类获得性体细胞突变所致的造血细胞恶性肿瘤，发病率占据恶性肿瘤的前10位。显然，开展白血病的发病学和治疗学研究非常重要。

关键词：小分子化合物化学生物学白血病活性分子发病学生命活动规律恶性肿瘤造血细胞

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基于MRM-MS技术的蛋白质生物标志物研究的前景

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中华检验医学杂志 2011年第6期34卷 484-488页

作者：韩冰王立顺上海交通大学医学院附属瑞金医院细胞分化与凋亡教育部重点实验室 200025

随着蛋白质组学技术的兴起，疾病生物标志物的研究发展迅速，但筛选出的海量候选标志物却极少进入临床应用。近几年，基于MRM—MS技术的方法和策略凭借其低成本、耗时短、高灵敏度、高准确性等优势引起了国内外检验医学界的广泛关注。基... 详细信息

随着蛋白质组学技术的兴起，疾病生物标志物的研究发展迅速，但筛选出的海量候选标志物却极少进入临床应用。近几年，基于MRM—MS技术的方法和策略凭借其低成本、耗时短、高灵敏度、高准确性等优势引起了国内外检验医学界的广泛关注。基于MRM—MS的技术，特别是SISCAPA技术，可能在不远的将来将逐步发展成为蛋白质生物标志物研究的快车道。本文分析了当前生物标志物研究领域的瓶颈，系统阐述了MRM—MS技术的原理和特点，以及近年来该技术在蛋白质生物标志物研究领域的主要应用现状，并展望其发展前景。

关键词：生物学标记蛋白质组肽类质谱分析法

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基于生物信息学方法的儿童急性不明确谱系白血病的潜在治疗靶基因筛选

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第3期41卷 320-327页

作者：吴任燕郭晓琳洪登礼陈磊上海交通大学基础医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 上海交通大学医学院上海市免疫学研究所上海200025

目的·利用生物信息学分析方法探索儿童急性不明确谱系白血病(acute leukemia of ambiguous lineage,ALAL)致病通路、生存相关的独特基因表达谱及枢纽基因。方法·从TARGET(Therapeutically Applicable Research to Generate Ef... 详细信息

目的·利用生物信息学分析方法探索儿童急性不明确谱系白血病(acute leukemia of ambiguous lineage,ALAL)致病通路、生存相关的独特基因表达谱及枢纽基因。方法·从TARGET(Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment)和GEO(Gene Expression Omnibus)数据库下载患者和健康人的表达数据,利用limma、clusterProfiler、survival等生信工具对基因表达量进行差异分析、功能分析及生存分析,最后通过构建蛋白-蛋白相互作用网络筛选得到与ALAL发病及生存相关的枢纽基因。结果·将ALAL组和健康对照组进行比较,共筛选得到4053个显著差异基因(均P<0.05),其中表达上调基因1844个,表达下调基因2209个。利用GO(Gene Ontology)和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)富集分析发现,上调基因参与细胞周期及剪接,下调基因参与免疫调节。通过与其他类型白血病的表达谱进行比较,发现ALAL中生存相关基因呈现独特的表达模式。蛋白质-蛋白质相互作网络显示生存基因网络的核心基因为CXCL8(C-X-C motif chemokine ligand 8)和LMNA(lamin A/C)。结论·ALAL的发病机制与细胞周期以及免疫相关,ALAL预后不良可能与其生存基因的独特表达谱有关;CXCL8和LMNA在ALAL中发挥重要作用,可能作为潜在的治疗靶点;这些结果对ALAL的机制研究和临床治疗具有提示作用。

关键词：生物信息学数据挖掘白血病生存分析

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胃泌素对大鼠激素性骨坏死的治疗作用

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上海交通大学学报（医学版） 2018年第3期38卷 276-280页

作者：罗亚平李莹莹胡纯婷王井龙傅国辉陈诗慧上海交通大学附属第一人民医院病理中心上海200080 上海交通大学基础医学院病理中心细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·探讨胃泌素对大鼠激素性骨坏死的治疗作用。方法·24只SD大鼠随机分为正常对照组(正常组)、骨坏死对照组(骨坏死组)、骨坏死治疗组(治疗组)。骨坏死组和治疗组经尾静脉注射脂多糖1次/d(600μg/kg)×2 d,同时肌内注射... 详细信息

目的·探讨胃泌素对大鼠激素性骨坏死的治疗作用。方法·24只SD大鼠随机分为正常对照组(正常组)、骨坏死对照组(骨坏死组)、骨坏死治疗组(治疗组)。骨坏死组和治疗组经尾静脉注射脂多糖1次/d(600μg/kg)×2 d,同时肌内注射甲基泼尼松龙1次/d(50 mg/kg)×3 d;对照组注射等量生理盐水。甲基泼尼松龙末次注射后,治疗组腹腔注射胃泌素1次/d(800μg/kg)×14 d,骨坏死组注射等量生理盐水。治疗结束后,大鼠处死取股骨头生长板下骨小梁,通过苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining,H-E染色法)、免疫组织化学法、荧光染色法、戈尔德染色法进行组织学分析和鉴定。结果·成功构建大鼠激素性骨坏死模型。H-E染色结果显示,治疗组较骨坏死组血栓面积、脂肪细胞数量及面积显著减少(均P<0.05);免疫组织化学试验结果显示,治疗组较骨坏死组成骨相关转录因子(Sp7)阳性细胞显著增加(P<0.01);戈尔德染色与荧光检测结果显示,治疗组较骨坏死组类骨质长度和面积明显增加(均P<0.01),骨表面骨形成率和矿化沉积速率明显升高(均P<0.01)。结论·胃泌素能够通过抑制骨髓中骨小梁内的血栓和脂肪形成、促进骨小梁的成骨来治疗大鼠激素性骨坏死。

关键词：激素性骨坏死胃泌素骨组织形态计量学大鼠

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胃泌素对白介素1β诱导的大鼠软骨细胞分解代谢的抑制作用

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上海交通大学学报（医学版） 2019年第8期39卷 861-865页

作者：李莹莹罗亚平傅国辉陈诗慧上海交通大学基础医学院病理中心细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 上海交通大学附属第一人民医院病理中心上海200080

目的·探究胃泌素对白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)诱导的大鼠关节软骨细胞的保护作用及其机制。方法·原代培养并鉴定新生大鼠膝关节软骨细胞,MTT法测定胃泌素对细胞活力的影响。10 ng/mL的IL-1β诱导软骨细胞2 d后,胃泌素... 详细信息

目的·探究胃泌素对白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)诱导的大鼠关节软骨细胞的保护作用及其机制。方法·原代培养并鉴定新生大鼠膝关节软骨细胞,MTT法测定胃泌素对细胞活力的影响。10 ng/mL的IL-1β诱导软骨细胞2 d后,胃泌素(1×10^-7 mol/L)处理3 d,实时荧光定量PCR检测软骨细胞分解代谢基因基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3,MMP3)和MMP13的表达;Western blotting检测胃泌素信号通路中关键蛋白胆囊收缩素B受体(cholecystokinin B receptor,CCKBR)、细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、磷酸化ERK(phospho-ERK,p-ERK)、P65的表达;另设正常对照组和IL-1β诱导组。结果·1×10^-7 mol/L浓度的胃泌素无细胞毒性作用,并能明显抑制IL-1β诱导的软骨细胞分解代谢基因MMP3和MMP13的高表达。与正常对照组比较,IL-1β诱导组及胃泌素处理组CCKBR的表达均显著升高,且胃泌素处理能显著增加p-ERK的表达,抑制P65的表达。结论·胃泌素能激活CCKBR,诱导ERK磷酸化,抑制P65的活性,从而拮抗IL-1β诱导引起的MMP3和MMP13 mRNA表达升高,进而可能抑制大鼠软骨细胞分解代谢活动。

关键词：胃泌素软骨细胞分解代谢分子机制

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黄麦合剂治疗阳虚所致少弱精症的药效学研究

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上海交通大学学报(医学版) 2016年第4期36卷 481-486页

作者：金冠钦孙黎夏玲红林厚文张健沈金芳上海交通大学医学院病理生理学教研室教育部细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科

目的评价黄麦合剂对阳虚动物模型的保护作用及对雄性大鼠、小鼠生殖功能的影响。方法建立氢化可的松造成的小鼠阳虚模型、雄性大鼠去势造成的肾阳虚模型,观察黄麦合剂给药后的大鼠血清睾酮含量,生殖系统相关器官及腺体包括前列腺、精液... 详细信息

目的评价黄麦合剂对阳虚动物模型的保护作用及对雄性大鼠、小鼠生殖功能的影响。方法建立氢化可的松造成的小鼠阳虚模型、雄性大鼠去势造成的肾阳虚模型,观察黄麦合剂给药后的大鼠血清睾酮含量,生殖系统相关器官及腺体包括前列腺、精液囊、提肛肌等脏器系数,和精子活动能力,以及给药后的雄性小鼠使雌性小鼠受孕的比例。结果对氢化可的松造成的阳虚模型小鼠以及对大鼠去势肾阳虚模型,黄麦合剂各剂量应用后均能减轻阳虚程度,能够显著增加雄性大鼠精子数及精子生成量,不造成雄性大鼠生殖系统相关器官及腺体的增生,对大鼠的睾酮、精子畸形率及精子活力亦有明显改善作用。结论黄麦合剂能明显改善氢化可的松造成的阳虚模型小鼠症状;对大鼠去势肾阳虚模型,黄麦合剂各剂量应用后均能减轻肾阳虚程度;黄麦合剂具有温和的生精作用,能显著提升雄性小鼠的生殖能力。

关键词：黄麦合剂药效学研究少弱精症阳虚模型

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蛋白别构机制及其在药物研发中的展望

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中国细胞生物学学报 2016年第12期38卷 1441-1450页

作者：王承祥张健细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海交通大学医学院上海200025

别构调节(allosteric regulation)是指调节分子结合在正位活性位点(orthosteric site)以外的位点,诱导蛋白构象变化来调节蛋白活性位点功能。别构调节具有位点多样化、调节分子多元化、调节特异性高和调节效应有上限等优点,使其成为新... 详细信息

别构调节(allosteric regulation)是指调节分子结合在正位活性位点(orthosteric site)以外的位点,诱导蛋白构象变化来调节蛋白活性位点功能。别构调节具有位点多样化、调节分子多元化、调节特异性高和调节效应有上限等优点,使其成为新兴药物开发的重要策略。已有很多研究人员针对现有靶点研发别构药物,与以往正位活性位点的竞争性药物相比,别构药物特异性更好,能够区分家族内的同源蛋白,副作用小,并且实现从别构位点至活性位点的远程通讯,能够和内源性配体同时结合靶蛋白协同发挥功能等优点。该文将从别构调节的发展历史、机制、研究方法、别构调节剂的研究进展及别构药物开发的未来展望作一简要综述。

关键词：别构调节别构蛋白别构位点别构调节剂别构药物

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CDDO-Me对三阴性乳腺癌细胞泛素特异性蛋白酶2a活性及细胞增殖的抑制作用

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第8期41卷 1025-1032页

作者：季艳杰罗浩蔡海燕刘欣宇金诗佳粟深月徐含章雷虎吴英理上海交通大学医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 潍坊医学院基础医学院临床病理系潍坊261053

目的·在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)细胞中研究筛选得到的泛素特异性蛋白酶2a(ubiquitin-specific protease 2a,USP2a)抑制剂甲基巴多索隆(bardoxolone methyl,CDDO-Me)对USP2a活性及细胞增殖的影响。方法·利用泛素特异性蛋白酶抑制剂筛选系统筛选得到USP2a抑制剂CDDO-Me,采用分子对接分析技术预测CDDO-Me与USP2a的结合情况,采用细胞热迁移实验(cellular thermal shift assay,CETSA)检测CDDO-Me与3种TNBC细胞株内USP2a蛋白的结合情况。通过Western blotting检测USP2a的底物β连环素(β-catenin)和肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)蛋白水平以及凋亡相关蛋白胱天蛋白酶3(caspase3)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose)polymerase1,PARP1]的变化。利用细胞活性检测试剂盒8(cell counting kit-8,CCK8)检测CDDO-Me对TNBC细胞增殖的影响。MDA-MB-468细胞瞬时转染pLVX(pLVX组)或pLVX-USP2a(pLVX-USP2a组)质粒,经CDDO-Me处理后,采用Western blotting检测β-catenin和TRAF6的蛋白水平,流式细胞术检测细胞周期以及台盼蓝拒染法检测活细胞数。结果·CDDO-Me在体外可以抑制USP2a活性,50%抑制浓度为3.84μmol/L。分子对接分析结果显示,CDDO-Me可以和USP2a的His456残基之间形成氢键,和Phe409、Tyr514残基之间具有疏水相互作用。CETSA实验结果显示,CDDO-Me能够和3种TNBC细胞中的USP2a蛋白结合。Western blotting结果显示,CDDO-Me可以下调USP2a底物β-catenin和TRAF6的蛋白水平,而相同浓度的CDDO-Me处理USP2a过表达的MDA-MB-468细胞,发现β-catenin和TRAF6蛋白水平未出现明显降低。CDDO-Me呈剂量依赖性抑制TNBC细胞的增殖,使细胞发生caspase3活化和PARP1的剪切并且导致细胞出现S期和G2/M期阻滞。与pLVX组相比,pLVX-USP2a组活细胞数目更多,细胞也未出现周期阻滞。结论·CDDO-Me可以抑制TNBC细胞中USP2a的活性,并且抑制TNBC细胞的增殖,诱导其凋亡。

关键词：甲基巴多索隆泛素特异性蛋白酶2a 三阴性乳腺癌泛素特异性蛋白酶抑制剂筛选系统 β连环素肿瘤坏死因子受体相关蛋白6

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