检索结果-内蒙古大学图书馆

双特异性anti-PD-L1&CXCR4纳米抗体联合吉西他滨协同PBMC对胰腺癌治疗作用的探究

药学学报 2025年第2期60卷 388-396页

作者：胡海徐舒怡郑玥江朱建伟吴明媛上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤,生存率低,预后极差。一线化疗药物吉西他滨单药治疗效果有限,但在杀伤肿瘤细胞的同时可以活化树突状细胞,促进抗原提呈,提高肿瘤对免疫疗法的敏感性。免疫疗法在肿瘤治疗中取得了一定进展,但程序性细胞死亡... 详细信息

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤,生存率低,预后极差。一线化疗药物吉西他滨单药治疗效果有限,但在杀伤肿瘤细胞的同时可以活化树突状细胞,促进抗原提呈,提高肿瘤对免疫疗法的敏感性。免疫疗法在肿瘤治疗中取得了一定进展,但程序性细胞死亡受体-1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)/程序性死亡受体配体-1(programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)免疫检查点疗法临床响应率仍较低。C-X-C趋化因子配体12(C-X-C chemokine ligand 12,CXCL12)能够募集免疫抑制细胞,形成免疫抑制的肿瘤微环境,其受体C-X-C趋化因子受体4(C-X-C motif chemokine receptor 4,CXCR4)在胰腺癌等多种肿瘤中高表达,参与肿瘤的发生发展及侵袭转移。本研究通过双特异性anti-PD-L1&CXCR4纳米抗体(anti-PD-L1&CXCR4 bispecific nanobody,BsNb PX4)联合吉西他滨,能够协同增强人外周血单核细胞(human peripheral blood mononuclear cell,hPBMC)的抗肿瘤免疫效应。在吉西他滨预处理的hPBMC与肿瘤细胞共孵育体系中,加入双特异性anti-PD-L1&CXCR4纳米抗体,能够提高hPBMC杀伤肿瘤细胞的活性;流式细胞术分析证明,BsNb PX4与吉西他滨联用能够增加CD8^(+)/CD4^(+)T细胞的比例;体内实验表明,联合用药组的胰腺癌荷瘤NOD/SCID小鼠肿瘤组织中有更多CD8^(+)T细胞浸润,并且抑瘤效果优于单药组,为胰腺癌的免疫治疗提供了新的潜在治疗方式。人外周血单核细胞分离实验获得上海交通大学地方伦理委员会批准,动物福利和实验过程获得上海交通大学动物伦理委员会批准(批准号:A2024246)。

关键词：胰腺癌程序性死亡受体配体-1 C-X-C趋化因子受体4 双特异性纳米抗体化疗药物外周血单核

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人间充质干细胞转染条件的优化

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中国医药工业杂志 2023年第5期54卷 742-752页

作者：李云霞边延林朱建伟张宝红上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

间充质干细胞(MSCs)在人体内分布广泛,具有强大的自我更新能力、多能性以及免疫调节能力,并且具有迁移到受损组织和肿瘤部位的特性,表达抗体的MSCs在肿瘤治疗方面显示出良好的应用前景。然而,MSCs难以转染,限制了实际应用。该文采用4种... 详细信息

间充质干细胞(MSCs)在人体内分布广泛,具有强大的自我更新能力、多能性以及免疫调节能力,并且具有迁移到受损组织和肿瘤部位的特性,表达抗体的MSCs在肿瘤治疗方面显示出良好的应用前景。然而,MSCs难以转染,限制了实际应用。该文采用4种方法转染脐带血来源的人间充质干细胞,并优化了转染条件。结果表明,三质粒系统制备慢病毒转染MSCs的效率较高,当包装条件为m(DNA)∶m(Lipo)=1∶2、m(vector)∶m(psPAX2)∶m(VSVG)=3∶2∶1时,50%的MSCs可成功表达目的蛋白。利用优化后的条件,本研究成功构建了分别表达Anti-CD24和BiTE-Fc 2种不同结构抗体的MSCs,为MSCs在肿瘤治疗领域的应用研究提供了试验基础。

关键词：间充质干细胞抗体表达慢病毒转染

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断裂内含肽介导的抗体铰链区氨基酸序列的还原剂非依赖型反式剪接

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中国医药工业杂志 2022年第10期53卷 1424-1431页

作者：张静张婕雨惠子朱建伟陈俊升上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

断裂内含肽介导的蛋白质反式剪接在蛋白质工程领域有巨大的应用前景。天然的断裂内含肽Aes123 PolB1氨基酸序列中不含半胱氨酸,且反应无需还原剂催化,适用于结构中含二硫键的蛋白质的剪接。该研究尝试使用Aes123 PolB1对IgG抗体铰链区... 详细信息

断裂内含肽介导的蛋白质反式剪接在蛋白质工程领域有巨大的应用前景。天然的断裂内含肽Aes123 PolB1氨基酸序列中不含半胱氨酸,且反应无需还原剂催化,适用于结构中含二硫键的蛋白质的剪接。该研究尝试使用Aes123 PolB1对IgG抗体铰链区氨基酸序列EPK/SCD进行反式剪接,结果表明,Aes123 PolB1可以在体内外剪接EPK/SCD序列。并对影响内含肽反式剪接的因素如氯化钠浓度、pH值和温度进行了考察,结果表明在所考察范围内,Aes123 PolB1均能在EPK/SCD中进行反式剪接且产物生成率相当。该研究实现了抗体铰链区氨基酸序列EPK/SCD在非还原条件下的反式剪接,为断裂内含肽应用于抗体药物尤其是双特异性抗体药物的非还原无痕剪接提供了理论和试验依据。

关键词：断裂内含肽反式剪接还原剂非依赖型

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轻链淀粉样蛋白的包涵体表达及体外活性检测

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中国医药工业杂志 2022年第7期53卷 977-985页

作者：李茜边延林朱建伟张宝红上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

该研究通过构建大肠埃希菌原核表达载体、优化诱导条件,从包涵体中获得了轻链淀粉样蛋白AL-09及V6wil可变结构域;后续采用硫磺素T(ThT)法检测了其在体外的聚集活性,并利用MTT法初步鉴定了其对心肌细胞AC16的细胞毒性。结果表明,AL-09及V... 详细信息

该研究通过构建大肠埃希菌原核表达载体、优化诱导条件,从包涵体中获得了轻链淀粉样蛋白AL-09及V6wil可变结构域;后续采用硫磺素T(ThT)法检测了其在体外的聚集活性,并利用MTT法初步鉴定了其对心肌细胞AC16的细胞毒性。结果表明,AL-09及V6wil的最适异丙基-β-D-硫代半乳糖苷诱导浓度分别为0.2和0.4 mmol/L,最佳诱导时间均为3 h,蛋白总产量可达约10 mg/L;2种轻链淀粉样蛋白均具备体外纤维化活性,且在心肌细胞AC16中均表现出显著的细胞毒性。该研究建立了轻链淀粉样蛋白的包涵体表达系统,为轻链淀粉样变性的深入研究及新型疗法开发提供了一定的研究基础。

关键词：轻链淀粉样蛋白大肠埃希菌包涵体表达活性检测

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泛素链的形成机理

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生物化学与生物物理进展 2021年第5期48卷 515-528页

作者：王亚楠赵博上海交通大学细胞工程和抗体药物教育部工程研究中心上海交通大学药学院上海200240

泛素化是真核细胞中重要的蛋白质翻译后修饰过程,通过靶向蛋白质降解或其他信号途径参与多种细胞功能.底物蛋白的多聚泛素化修饰是一个持续的过程,其中不仅涉及复杂泛素系统相关酶的参与,而且存在更为复杂的结构上相互作用与泛素链组装... 详细信息

泛素化是真核细胞中重要的蛋白质翻译后修饰过程,通过靶向蛋白质降解或其他信号途径参与多种细胞功能.底物蛋白的多聚泛素化修饰是一个持续的过程,其中不仅涉及复杂泛素系统相关酶的参与,而且存在更为复杂的结构上相互作用与泛素链组装机理.不同的泛素链修饰决定了底物蛋白下游的不同命运,泛素结合酶E2在泛素链形成中的重要作用受到越来越多的关注.对泛素链形成机理的深入研究与认识有利于发现与泛素系统相关的疾病靶点和利用泛素化调控方法进行治疗.本综述总结了E2和E3如何决定不同泛素链形成的机制和相关的结构信息,以及两种不同的泛素链组装机制.

关键词：泛素链泛素结合酶E2 泛素连接酶E3 泛素链特异性泛素链组装

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Aβ级联假说或tau蛋白假说,哪个更正确?

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上海交通大学学报 2021年第S01期55卷 58-59页

作者：马步勇上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

介绍了淀粉样变性、朊蛋白和阿尔茨海默病的Aβ和tau蛋白.指出Aβ级联假说或tau蛋白假说反映的是一个硬币的两面,揭示的是淀粉样变性共性中阿尔茨海默病的特性,其寡聚体结构的解析具有重要的学术和应用意义.

关键词：淀粉样变性阿尔茨海默病淀粉样β肽 tau蛋白寡聚体

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脑靶向递送策略的挑战和机遇

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上海交通大学学报 2021年第S01期55卷 62-64页

作者：王斌章雪晴上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

血-脑屏障能够保护大脑不受外来有害物质影响,但也使药物难以进入大脑,阻碍中枢神经系统疾病的新药研究.生物体内存在能够跨血-脑屏障的天然物质,其生物学机制可以为脑部药物输送系统的设计研发提供指导.本文介绍一系列脑部递送策略,重... 详细信息

血-脑屏障能够保护大脑不受外来有害物质影响,但也使药物难以进入大脑,阻碍中枢神经系统疾病的新药研究.生物体内存在能够跨血-脑屏障的天然物质,其生物学机制可以为脑部药物输送系统的设计研发提供指导.本文介绍一系列脑部递送策略,重点介绍具有临床应用潜力的仿生纳米递送系统.研究成果能够促进脑靶向诊疗产品的临床转化.

关键词：血脑屏障仿生纳米递送系统中枢神经系统疾病中性粒细胞铁蛋白纳米颗粒

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抗人MSLN单克隆抗体的构建及体外活性表征

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中国医药工业杂志 2024年第6期55卷 804-810页

作者：陆颖朱建伟上海交通大学药学院细胞工程与抗体药物教育部工程研究中心上海200240

由于间皮素(MSLN)在多种实体瘤中广泛表达而在正常间皮细胞上表达较低,可作为实体瘤治疗的重要靶点。研究旨在通过将具有较高亲和力的重组抗人MSLN IgG1型单克隆抗体(rhMSLN mAb)序列构建到哺乳动物细胞表达载体pcDNA3.4中,采用Expi293... 详细信息

由于间皮素(MSLN)在多种实体瘤中广泛表达而在正常间皮细胞上表达较低,可作为实体瘤治疗的重要靶点。研究旨在通过将具有较高亲和力的重组抗人MSLN IgG1型单克隆抗体(rhMSLN mAb)序列构建到哺乳动物细胞表达载体pcDNA3.4中,采用Expi293F细胞系高效表达重组单克隆抗体rhMSLN mAb,并采用表面等离子体共振和流式细胞术对其结合活性进行初步探究,采用乳酸脱氢酶(LDH)释放法鉴定其介导的抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)。研究结果表明,rhMSLN mAb在Expi293F细胞中以特定条件进行瞬时表达的产量可达70.2 mg/L,与MSLN重组蛋白的亲和力为7.02 nmol/L,对人胃癌细胞(NCI-N87细胞)ADCC作用的EC50为2.48×10–3μg/mL,为靶向MSLN生物技术药物开发及生产提供了前期探索性支持。

关键词：间皮素单克隆抗体 Expi293F细胞抗体依赖的细胞毒作用

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断裂型内含肽Npu DnaE的C端序列赖氨酸突变对其剪接活性的影响

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中国医药工业杂志 2022年第12期53卷 1719-1725页

作者：张敬仪朱建伟张宝红上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

断裂型内含肽Nostoc punctiforme(Npu)DnaE作为一种为构建抗体-药物偶联物(ADC)过程中实现定点偶联的工具,其C端序列中的赖氨酸对其剪接活性有较大影响。该研究对断裂型内含肽Npu DnaE C端序列中的赖氨酸进行定点突变,得到了5种氨基酸(... 详细信息

断裂型内含肽Nostoc punctiforme(Npu)DnaE作为一种为构建抗体-药物偶联物(ADC)过程中实现定点偶联的工具,其C端序列中的赖氨酸对其剪接活性有较大影响。该研究对断裂型内含肽Npu DnaE C端序列中的赖氨酸进行定点突变,得到了5种氨基酸(精氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸)取代的多肽序列,以探究不同氨基酸取代对其剪接活性的影响。结果显示分别由精氨酸、谷氨酰胺和甲硫氨酸3种氨基酸取代赖氨酸的内含肽C端序列保持了剪接活性,其中精氨酸取代的内含肽C端序列剪接效率较高。采用精氨酸取代的内含肽C端序列制备了ADC HER2-Lc-SMCCDM1,经检测其保有抗原亲和力和抗肿瘤活性。该研究结果为ADC的定点偶联和基于内含肽设计、改造蛋白质或多肽连接合成相关研究提供了技术支撑。

关键词： Npu DnaE 断裂型内含肽赖氨酸突变剪接活性抗体-药物偶联物

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靶向催乳素受体的嵌合抗原受体T细胞制备条件的优化

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中国医药工业杂志 2022年第4期53卷 491-499页

作者：徐晨宵朱建伟张宝红上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞疗法已成为恶性肿瘤治疗领域内的研究重点,催乳素受体(PRLR)也被证明其过表达会影响乳腺癌的发生与发展,是乳腺癌治疗的潜在靶点。本研究建立了三质粒系统[pHIV-绿色荧光蛋白(GFP)、psPAX2、pVSVG]包装慢病... 详细信息

嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞疗法已成为恶性肿瘤治疗领域内的研究重点,催乳素受体(PRLR)也被证明其过表达会影响乳腺癌的发生与发展,是乳腺癌治疗的潜在靶点。本研究建立了三质粒系统[pHIV-绿色荧光蛋白(GFP)、psPAX2、pVSVG]包装慢病毒,并将其应用于新构建的靶向PRLR的CAR慢病毒表达载体,通过进一步优化慢病毒制备条件,测定慢病毒滴度,成功构建了靶向PRLR的CAR-T细胞。结果表明,制备慢病毒的最优条件为:PRLR-CAR∶psPAX2∶pVSVG质量比为3∶2∶1,且和转染试剂以质量比1∶2混合,经浓缩后滴度可达到1.88×10^(7)TU/ml。以此慢病毒感染人T细胞,并经终浓度0.5 μg/ml嘌呤霉素筛选2 d后可得到CD4阳性表达率约为55%,CD8阳性表达率约为35%的CAR-T细胞,且PRLR-CAR阳性表达率大于50%。构建的新型靶向PRLR的CAR-T细胞可为乳腺癌的免疫治疗提供参考。

关键词：乳腺癌催乳素受体嵌合抗原受体 T淋巴细胞慢病毒

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