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双特异性anti-PD-L1&CXCR4纳米抗体联合吉西他滨协同PBMC对胰腺癌治疗作用的探究

药学学报 2025年第2期60卷 388-396页

作者：胡海徐舒怡郑玥江朱建伟吴明媛上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤,生存率低,预后极差。一线化疗药物吉西他滨单药治疗效果有限,但在杀伤肿瘤细胞的同时可以活化树突状细胞,促进抗原提呈,提高肿瘤对免疫疗法的敏感性。免疫疗法在肿瘤治疗中取得了一定进展,但程序性细胞死亡... 详细信息

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤,生存率低,预后极差。一线化疗药物吉西他滨单药治疗效果有限,但在杀伤肿瘤细胞的同时可以活化树突状细胞,促进抗原提呈,提高肿瘤对免疫疗法的敏感性。免疫疗法在肿瘤治疗中取得了一定进展,但程序性细胞死亡受体-1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)/程序性死亡受体配体-1(programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)免疫检查点疗法临床响应率仍较低。C-X-C趋化因子配体12(C-X-C chemokine ligand 12,CXCL12)能够募集免疫抑制细胞,形成免疫抑制的肿瘤微环境,其受体C-X-C趋化因子受体4(C-X-C motif chemokine receptor 4,CXCR4)在胰腺癌等多种肿瘤中高表达,参与肿瘤的发生发展及侵袭转移。本研究通过双特异性anti-PD-L1&CXCR4纳米抗体(anti-PD-L1&CXCR4 bispecific nanobody,BsNb PX4)联合吉西他滨,能够协同增强人外周血单核细胞(human peripheral blood mononuclear cell,hPBMC)的抗肿瘤免疫效应。在吉西他滨预处理的hPBMC与肿瘤细胞共孵育体系中,加入双特异性anti-PD-L1&CXCR4纳米抗体,能够提高hPBMC杀伤肿瘤细胞的活性;流式细胞术分析证明,BsNb PX4与吉西他滨联用能够增加CD8^(+)/CD4^(+)T细胞的比例;体内实验表明,联合用药组的胰腺癌荷瘤NOD/SCID小鼠肿瘤组织中有更多CD8^(+)T细胞浸润,并且抑瘤效果优于单药组,为胰腺癌的免疫治疗提供了新的潜在治疗方式。人外周血单核细胞分离实验获得上海交通大学地方伦理委员会批准,动物福利和实验过程获得上海交通大学动物伦理委员会批准(批准号:A2024246)。

关键词：胰腺癌程序性死亡受体配体-1 C-X-C趋化因子受体4 双特异性纳米抗体化疗药物外周血单核

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Aβ级联假说或tau蛋白假说,哪个更正确?

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上海交通大学学报 2021年第S1期55卷 58-59页

作者：马步勇上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

介绍了淀粉样变性、朊蛋白和阿尔茨海默病的Aβ和tau蛋白.指出Aβ级联假说或tau蛋白假说反映的是一个硬币的两面,揭示的是淀粉样变性共性中阿尔茨海默病的特性,其寡聚体结构的解析具有重要的学术和应用意义.

关键词：淀粉样变性阿尔茨海默病淀粉样β肽 tau蛋白寡聚体

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脑靶向递送策略的挑战和机遇

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上海交通大学学报 2021年第S1期55卷 62-64页

作者：王斌章雪晴上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

血-脑屏障能够保护大脑不受外来有害物质影响,但也使药物难以进入大脑,阻碍中枢神经系统疾病的新药研究.生物体内存在能够跨血-脑屏障的天然物质,其生物学机制可以为脑部药物输送系统的设计研发提供指导.本文介绍一系列脑部递送策略,重... 详细信息

血-脑屏障能够保护大脑不受外来有害物质影响,但也使药物难以进入大脑,阻碍中枢神经系统疾病的新药研究.生物体内存在能够跨血-脑屏障的天然物质,其生物学机制可以为脑部药物输送系统的设计研发提供指导.本文介绍一系列脑部递送策略,重点介绍具有临床应用潜力的仿生纳米递送系统.研究成果能够促进脑靶向诊疗产品的临床转化.

关键词：血脑屏障仿生纳米递送系统中枢神经系统疾病中性粒细胞铁蛋白纳米颗粒

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解密泛素链的亲和工具

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生物化学与生物物理进展 2019年第9期46卷 845-857页

作者：李贞赵博上海交通大学细胞工程和抗体药物教育部工程研究中心上海交通大学药学院

泛素化是最具多样性的蛋白质翻译后修饰之一,广泛参与蛋白质降解、细胞信号转导、DNA损伤修复等重要的生物学过程.其中,泛素的8个位点(M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63)都可以与另一个泛素分子的C末端结合,形成结构复杂的泛素链.... 详细信息

泛素化是最具多样性的蛋白质翻译后修饰之一,广泛参与蛋白质降解、细胞信号转导、DNA损伤修复等重要的生物学过程.其中,泛素的8个位点(M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63)都可以与另一个泛素分子的C末端结合,形成结构复杂的泛素链.不同结构泛素链的功能不同.由于缺乏检测泛素链的特异性工具,许多类型泛素链的功能尚未清楚.已开发的泛素连接特异性抗体等亲和试剂为研究泛素链提供了重要的分析工具.本文综述了目前已报道的几种泛素连接特异性抗体的开发以及应用,同时总结了其他可分析泛素链的特异性亲和工具,例如Affimer、基于UBD的荧光传感蛋白等.同时,本文还对开发泛素连接特异性抗体所需抗原的获得方法进行了简单的介绍.

关键词：泛素链泛素泛素化泛素连接特异性抗体抗体库技术

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泛素链的形成机理

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生物化学与生物物理进展 2021年第5期48卷 515-528页

作者：王亚楠赵博上海交通大学细胞工程和抗体药物教育部工程研究中心上海交通大学药学院上海200240

泛素化是真核细胞中重要的蛋白质翻译后修饰过程,通过靶向蛋白质降解或其他信号途径参与多种细胞功能.底物蛋白的多聚泛素化修饰是一个持续的过程,其中不仅涉及复杂泛素系统相关酶的参与,而且存在更为复杂的结构上相互作用与泛素链组装... 详细信息

泛素化是真核细胞中重要的蛋白质翻译后修饰过程,通过靶向蛋白质降解或其他信号途径参与多种细胞功能.底物蛋白的多聚泛素化修饰是一个持续的过程,其中不仅涉及复杂泛素系统相关酶的参与,而且存在更为复杂的结构上相互作用与泛素链组装机理.不同的泛素链修饰决定了底物蛋白下游的不同命运,泛素结合酶E2在泛素链形成中的重要作用受到越来越多的关注.对泛素链形成机理的深入研究与认识有利于发现与泛素系统相关的疾病靶点和利用泛素化调控方法进行治疗.本综述总结了E2和E3如何决定不同泛素链形成的机制和相关的结构信息,以及两种不同的泛素链组装机制.

关键词：泛素链泛素结合酶E2 泛素连接酶E3 泛素链特异性泛素链组装

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断裂内含肽在含有抗体铰链区氨基酸序列的非天然外显肽中的剪接

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中国药科大学学报 2019年第5期50卷 606-613页

作者：窦同璐陈浩曹津陈俊升朱建伟上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心

内含肽是一种能够介导蛋白质分子从前体分子中自我切除,同时将其双侧的外显肽蛋白通过肽键连接起来的功能性蛋白质,其中断裂型内含肽在抗体连接领域有着广泛应用。但由于天然断裂型内含肽C端可特异性识别外显肽的前3位氨基酸序列--半胱... 详细信息

内含肽是一种能够介导蛋白质分子从前体分子中自我切除,同时将其双侧的外显肽蛋白通过肽键连接起来的功能性蛋白质,其中断裂型内含肽在抗体连接领域有着广泛应用。但由于天然断裂型内含肽C端可特异性识别外显肽的前3位氨基酸序列--半胱氨酸、苯丙氨酸和天冬酰胺(CFN),因此在蛋白剪接反应后不可避免的会引入外源氨基酸。由于本课题组前期开发出的断裂内含肽介导的双特异性抗体药物装配平台也存在该缺陷,因此本研究尝试采用抗体铰链区的半胱氨酸、天冬氨酸和赖氨酸(CDK)取代"CFN"作为内含肽的识别位点,并构建突变型断裂内含肽Npu*GEP DnaE。结果表明,突变体可以识别"CDK"并成功发生了内含肽剪接反应。进而对影响该内含肽剪接反应平台的各因素如NaCl浓度、DTT浓度、pH和温度等进行了考察,结果表明在所考察的范围内断裂内含肽的剪接反应均可很好的进行。该内含肽剪接反应平台的建立将有助于减少外源氨基酸的引入,进一步拓展了内含肽底物宽泛性,为内含肽应用于抗体药物特别是双特异性抗体药物的装配提供了技术支持。

关键词：断裂内含肽外显肽双特异性抗体药物蛋白质剪接外源氨基酸

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抗体药物表达技术最新进展

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生物工程学报 2019年第2期35卷 171-182页

作者：张梦筱朱建伟路慧丽上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

生物技术药物是21世纪医药工业发展的中坚力量,其中单克隆抗体类药物是生物技术药物的典型代表,是恶性肿瘤、自身免疫病等领域全球销售额最高的药品种类。在抗体药物发展的几十年里,随着基因工程、蛋白质工程等领域的发展,抗体生产的宿... 详细信息

生物技术药物是21世纪医药工业发展的中坚力量,其中单克隆抗体类药物是生物技术药物的典型代表,是恶性肿瘤、自身免疫病等领域全球销售额最高的药品种类。在抗体药物发展的几十年里,随着基因工程、蛋白质工程等领域的发展,抗体生产的宿主细胞建立、表达、纯化等各阶段的技术均不断取得突破,文中综述和讨论了抗体药物生产所采用的真核哺乳动物细胞表达系统、原核大肠杆菌表达系统、转基因动物反应器、无细胞蛋白质合成系统以及相关的关键技术进展。

关键词：抗体药物表达系统哺乳动物细胞生产 CRISPR

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断裂内含肽C片段在大肠埃希菌表达系统中酶解稳定性的改良

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中国药科大学学报 2020年第3期51卷 340-348页

作者：陈浩曹津张静朱建伟陈俊升上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

断裂内含肽Npu DnaE介导的蛋白质剪接、剪切反应,可以应用于蛋白质工程领域诸多方面,但其C段重组蛋白在表达纯化过程中发生的降解,降低了重组蛋白的产率和纯度。为提高NpuC段稳定性,本研究构建了N端融合NpuN2片段的NpuC延长变体N2C。将... 详细信息

断裂内含肽Npu DnaE介导的蛋白质剪接、剪切反应,可以应用于蛋白质工程领域诸多方面,但其C段重组蛋白在表达纯化过程中发生的降解,降低了重组蛋白的产率和纯度。为提高NpuC段稳定性,本研究构建了N端融合NpuN2片段的NpuC延长变体N2C。将N2C在BL21(DE3)中进行表达、用亲和色谱进行纯化,用ImageJ扫描计算表达纯化中降解情况,进而对影响内含肽C端剪切反应的各因素如温度、DTT浓度、N/C比例等进行了考察。结果表明,延长变体N2C使降解产物占比降低至2.7%~7.2%,在1 mmol/L DTT催化,N/C比例为5∶1,37℃反应条件下,30 min产物生成率达90%。N2C在提升Npu DnaE内含肽C段在大肠埃希菌表达系统中表达、纯化过程的稳定性的同时,保留了其C端剪切反应的活性,对其在蛋白纯化领域应用有重要意义。

关键词： Npu DnaE C端剪切蛋白质稳定性蛋白质降解

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断裂内含肽介导的抗体铰链区氨基酸序列的还原剂非依赖型反式剪接

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中国医药工业杂志 2022年第10期53卷 1424-1431页

作者：张静张婕雨惠子朱建伟陈俊升上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

断裂内含肽介导的蛋白质反式剪接在蛋白质工程领域有巨大的应用前景。天然的断裂内含肽Aes123 PolB1氨基酸序列中不含半胱氨酸,且反应无需还原剂催化,适用于结构中含二硫键的蛋白质的剪接。该研究尝试使用Aes123 PolB1对IgG抗体铰链区... 详细信息

断裂内含肽介导的蛋白质反式剪接在蛋白质工程领域有巨大的应用前景。天然的断裂内含肽Aes123 PolB1氨基酸序列中不含半胱氨酸,且反应无需还原剂催化,适用于结构中含二硫键的蛋白质的剪接。该研究尝试使用Aes123 PolB1对IgG抗体铰链区氨基酸序列EPK/SCD进行反式剪接,结果表明,Aes123 PolB1可以在体内外剪接EPK/SCD序列。并对影响内含肽反式剪接的因素如氯化钠浓度、pH值和温度进行了考察,结果表明在所考察范围内,Aes123 PolB1均能在EPK/SCD中进行反式剪接且产物生成率相当。该研究实现了抗体铰链区氨基酸序列EPK/SCD在非还原条件下的反式剪接,为断裂内含肽应用于抗体药物尤其是双特异性抗体药物的非还原无痕剪接提供了理论和试验依据。

关键词：断裂内含肽反式剪接还原剂非依赖型

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轻链淀粉样蛋白的包涵体表达及体外活性检测

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中国医药工业杂志 2022年第7期53卷 977-985页

作者：李茜边延林朱建伟张宝红上海交通大学药学院细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心上海200240

该研究通过构建大肠埃希菌原核表达载体、优化诱导条件,从包涵体中获得了轻链淀粉样蛋白AL-09及V6wil可变结构域;后续采用硫磺素T(ThT)法检测了其在体外的聚集活性,并利用MTT法初步鉴定了其对心肌细胞AC16的细胞毒性。结果表明,AL-09及V... 详细信息

该研究通过构建大肠埃希菌原核表达载体、优化诱导条件,从包涵体中获得了轻链淀粉样蛋白AL-09及V6wil可变结构域;后续采用硫磺素T(ThT)法检测了其在体外的聚集活性,并利用MTT法初步鉴定了其对心肌细胞AC16的细胞毒性。结果表明,AL-09及V6wil的最适异丙基-β-D-硫代半乳糖苷诱导浓度分别为0.2和0.4 mmol/L,最佳诱导时间均为3 h,蛋白总产量可达约10 mg/L;2种轻链淀粉样蛋白均具备体外纤维化活性,且在心肌细胞AC16中均表现出显著的细胞毒性。该研究建立了轻链淀粉样蛋白的包涵体表达系统,为轻链淀粉样变性的深入研究及新型疗法开发提供了一定的研究基础。

关键词：轻链淀粉样蛋白大肠埃希菌包涵体表达活性检测

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