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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：吴建辉王凯玥黄冬妍孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院复旦大学药学院

类雌激素是指一类可以在体内模拟雌激素活性,产生类雌激素效应并干扰正常生殖功能的人工合成或天然化合物,也称为环境雌激素。按来源分类,可大致分为天然雌激素、植物雌激素、真菌性雌激素和人工合成雌激素,其中较为常见的有双酚A(BPA)... 详细信息

类雌激素是指一类可以在体内模拟雌激素活性,产生类雌激素效应并干扰正常生殖功能的人工合成或天然化合物,也称为环境雌激素。按来源分类,可大致分为天然雌激素、植物雌激素、真菌性雌激素和人工合成雌激素,其中较为常见的有双酚A(BPA)、17β-雌二醇、乙炔雌二醇、大豆异黄酮、二乙基雌酚(DES)等。类雌激素在生活中无处不在,长期接触可对人体健康产生极大影响。类雌激素与雌激素结构相似,可通过与ER相互作用形成EEs-ER复合物,发挥雌激素样活性,使内源激素失衡,雌激素物质可以在非常低的剂量下以组织特异性的方式发挥作用,改变激素的正常水平或改变激素在体内循环的方式,促进生殖器官增生、使精子活性降低和生育率下降,甚至导致前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌等激素依赖型癌症。其作用机制主要如下。经典基因信号途径该信号途径主要通过雌激素核受体(nER)进行,ERα和ERβ均属于核受体超家族,由不同的基因编码位于不同的染色体。类雌激素结合ERα或ERβ后会识别并结合靶基因上的雌激素应答元件(EREs),或利用蛋白质间的相互作用间接结合靶基因启动子,从而引发基因调控机制,激活或抑制靶基因的转录、翻译等过程。与EREs结合促进DNA弯曲和循环,利于结合共调节因子引发更多效应,这些共调节因子包括共激活因子、共抑制因子、共整合因子、组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶,以及一般的转录因子。另外,芳香化酶基因CYP19a和CYP19b是调控雌激素合成的关键因子,同时也被认为是类雌激素的潜在靶点,干扰CYP19基因表达可以显著改变雌激素的产生速率,从而导致生殖过程的紊乱。农药类、邻苯二甲酸酯类、重金属类、多溴联苯醚、多氯联苯等类雌激素物质皆通过此途径参与调节基因表达,发挥生物学活性。非基因信号途径非基因信号途径是指类雌激素在细胞膜处与雌激素膜受体(mER)结合形成复合物,可导致第二信使cAMP、Ca2+等快速波动和细胞内激酶的激活,包括磷脂酰肌醇激酶(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)等,快速进行级联反应,介导EGFR/MAPK、AC/cAMP/PKA、IL-6/STAT3、PI3K/AKT等相关信号通路,传导生物信号。类雌激素不仅可以通过单独结合nER或m ER调控细胞内生物学反应,还能够同时结合多种受体,介导多种信号途径共同对内源雌激素生理过程进行干扰,由此造成的信号通路的复杂性也是目前研究类雌激素分子机制的难点。

关键词：类雌激素生殖内分泌不良结局机制

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奥硝唑诱导大鼠慢性少弱精子症模型的建立

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中华男科学杂志 2018年第7期24卷 651-654页

作者：骆永伟姜娟许丽陈颖李雷周莉吴建辉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室/中国生育调节药物毒理检测中心上海200032 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032 复旦大学药学院上海200032

近年来,临床上男性不育的发病率呈逐年升高趋势,而少弱精子症是男性不育最常见的病因之一。少弱精子症的发病机制复杂,多数找不到确切病因,对应的治疗方法多种多样,疗效各异,因此建立一种可用于评价药物有效性的慢性少弱精子症模型尤为... 详细信息

近年来,临床上男性不育的发病率呈逐年升高趋势,而少弱精子症是男性不育最常见的病因之一。少弱精子症的发病机制复杂,多数找不到确切病因,对应的治疗方法多种多样,疗效各异,因此建立一种可用于评价药物有效性的慢性少弱精子症模型尤为重要。

关键词：奥硝唑大鼠少弱精子症精子模型

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低剂量双酚A致前列腺增生的实验证实及相关机制探讨

低剂量双酚A致前列腺增生的实验证实及相关机制探讨

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NCEC2019第十届全国环境化学大会

作者：吴建辉黄冬妍吴双双苏欣闫晗潘琦徐斯翀孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心上海200032 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032

目的：通过系列体内外实验证实低剂量双酚A(BPA)诱发前列腺增生的猜想并对其增生机制进行系统探讨.方法：①50 只BPH 模型大鼠随机分成阴性对照、模型组和三个BPA 剂量组,每组10 只动物,BPA 组分别灌胃给予10.0、30.0 和90.0 μg/kg BPA... 详细信息

目的：通过系列体内外实验证实低剂量双酚A(BPA)诱发前列腺增生的猜想并对其增生机制进行系统探讨.方法：①50 只BPH 模型大鼠随机分成阴性对照、模型组和三个BPA 剂量组,每组10 只动物,BPA 组分别灌胃给予10.0、30.0 和90.0 μg/kg BPA,连续4 周.

关键词：双酚A 前列腺增生动物实验体外实验低剂量

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基于动物福利的雌性生殖发育毒性体外培养技术研究进展

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实验动物与比较医学 2019年第2期39卷 155-162页

作者：陆琴周跃华唐海飞王智文张婷上海交通大学医学院附属同仁医院上海200336 上海市计划生育科学研究所国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心上海200032 上海应用技术大学生物工程系上海201418

生殖发育毒性研究的目的是通过动物试验检测外源物质对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能以及对子代胚胎/胎儿发育、出生后发育的不良影响。整体动物雌性生殖发育毒... 详细信息

生殖发育毒性研究的目的是通过动物试验检测外源物质对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能以及对子代胚胎/胎儿发育、出生后发育的不良影响。整体动物雌性生殖发育毒性研究方法一直广泛应用于药品、食品、化学品和化妆品的生殖发育毒性评价中,经过多年的验证并取得稳定的实验结果和结论。但它存在的主要问题是不敏感、周期长、所需受试样品量多,特别是由于体内实验生殖功能主要是以与生殖发育后果有关的参数作为基础,因此难以揭示毒性作用位点和毒性作用机制。雌性生殖发育毒理学替代方法指在生殖发育毒性评估中能尽可能替代动物实验、减少所需动物数量或使动物实验程序得以优化而减少动物痛苦的任何方法或程序,特别是在外源毒性物质的毒性初步评价上,可以作为整体动物实验的补充。本文将从雌性生殖系统细胞和组织培养、胚胎细胞和组织培养、乳腺细胞培养几大类总结雌性生殖发育毒性体外培养技术及研究进展,为雌性生殖发育毒性体外培养技术研究提供参考。

关键词：雌性生殖发育毒性动物福利体外培养技术

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醋酸氯地孕酮的临床应用进展

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中华生殖与避孕杂志 2018年第3期38卷 256-261页

作者：林娜黄婷曾佳上海中医药大学附属曙光医院中药房 200021 上海市计划生育科学研究所国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心 200032

作为17-α-羟孕酮衍生物,醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate,CMA)具有较强的孕激素活性、抗雌激素活性及较弱的糖皮质激素活性,无雄激素活性及抗盐皮质激素活性。其与炔雌醇(ethinylestradiol,EE)组成的复方口服避孕药在欧洲、拉美等... 详细信息

作为17-α-羟孕酮衍生物,醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate,CMA)具有较强的孕激素活性、抗雌激素活性及较弱的糖皮质激素活性,无雄激素活性及抗盐皮质激素活性。其与炔雌醇(ethinylestradiol,EE)组成的复方口服避孕药在欧洲、拉美等国家广泛应用。除主要用于避孕外,CMA还兼具治疗痛经、雄激素过剩相关疾病(痤疮、脂溢性皮炎、女性型脱发、多毛症、良性前列腺增生)及改善经前或经期不适等非避孕益处。本文就CMA的上述临床应用进展作一综述,为其今后在临床上发挥更充分而合理的应用提供依据。

关键词：醋酸氯地孕酮(CMA)避孕痛经雄激素过剩经前或经期不适

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两种小鼠卵巢早衰模型的比较

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上海医学 2018年第8期41卷 489-494页

作者：周宇贾玉玲严大为黄丽娜黄小静唐亮周莉裘毅敏李士通孙祖越上海交通大学附属第一人民医院麻醉科上海200080 上海市计划生育科学研究所中国生育调节药物毒理检测中心、国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室、复旦大学生殖与发育研究院

目的比较顺铂和卵巢切除法诱导的小鼠卵巢早衰模型,以及建模对小鼠学习记忆功能的影响。方法雌性6～8周龄美国癌症研究所(ICR)小鼠32只,根据体重随机分成4组,每组8只:空白对照组、顺铂模型组(连续4d腹腔注射顺铂3mg/kg)、假手术组和卵... 详细信息

目的比较顺铂和卵巢切除法诱导的小鼠卵巢早衰模型,以及建模对小鼠学习记忆功能的影响。方法雌性6～8周龄美国癌症研究所(ICR)小鼠32只,根据体重随机分成4组,每组8只:空白对照组、顺铂模型组(连续4d腹腔注射顺铂3mg/kg)、假手术组和卵巢切除模型组。观察各组小鼠的一般情况、动情周期。建模第15天采用避暗实验检测小鼠的学习记忆行为。建模第16天,比较空白对照组和顺铂模型组小鼠的卵巢、子宫湿重。应用H-E染色在光学显微镜下观察顺铂造模后卵巢和子宫的病理改变。采用ELISA检测并比较各组小鼠血清中卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、孕激素(P)和雌激素(E2)的水平。结果顺铂模型组小鼠的体重自第3天起显著低于空白对照组(P值均<0.05)。与空白对照组比较,顺铂模型组小鼠的整体状态较差,动情间期持续或延长;卵巢、子宫湿重显著减轻(P值均<0.01);卵巢和子宫病理改变明显;避暗潜伏期显著缩短(P<0.01),错误次数显著增加(P<0.01);血清FSH、LH和E2水平均无显著改变(P值均>0.05),P水平显著降低(P<0.01)。与假手术组比较,卵巢切除模型组小鼠的体重无明显变化(P值均>0.05),动情周期停滞于动情间期;避暗潜伏期显著缩短(P<0.01),错误次数的差异无统计学意义(P>0.05);血清FSH和LH水平显著升高(P值均<0.01),P和E2水平显著降低(P值均<0.01)。结论小鼠卵巢切除模型能够更好地模拟小鼠卵巢早衰的症状,且对学习记忆的影响较小,更适用于研究药物对卵巢早衰模型小鼠脑功能的影响。

关键词：顺铂卵巢功能早衰卵巢切除术学习记忆

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应用液质联用法同时测定新西兰家兔血浆中左炔诺孕酮和炔雌醇浓度及其药动学

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第8期31卷 823-831页

作者：李钊郭湘洁谢淑武周洁芸朱焰上海市计划生育科学研究所国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院上海200032

目的建立液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)测定新西兰家兔血浆中左炔诺孕酮(LNG)和炔雌醇(EE)浓度的方法,并探讨LNG/EE复方避孕贴多次给药后药动学特征。方法 6只雌性新西兰家兔连续10次给予LNG/EE复方避孕贴(5 cm×4 cm,每贴含LNG ... 详细信息

目的建立液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)测定新西兰家兔血浆中左炔诺孕酮(LNG)和炔雌醇(EE)浓度的方法,并探讨LNG/EE复方避孕贴多次给药后药动学特征。方法 6只雌性新西兰家兔连续10次给予LNG/EE复方避孕贴(5 cm×4 cm,每贴含LNG 5.35 mg,EE 0.11 mg),每3 d1贴,连续给药30 d,分别于给药后不同时间耳缘静脉采血,血浆样品经丹酰氯衍生化后,采用HPLC-MS/MS测定血浆中LNG和EE浓度,并采用DAS3.0软件计算首末次给药的主要药动学参数。结果 LNG的线性范围为0.10~20.00μg·L^(-1),最低定量限为0.10μg·L^(-1),提取回收率均>78.30%,日内精密度<7.38%、日间精密度<12.89%。首次给药后LNG的主要药动学参数为:峰浓度C_(max)为(8.10±2.38)μg·L^(-1),达峰时间(T_(max))为(2.38±1.45)h,西药浓度-时间曲线下面积(AUC)(0-768)为(142.35±36.99)h·μg·L^(-1);末次给药后LNG的药动学参数:C_(max)为(7.05±1.07)μg·L^(-1),T_(max)为(2.71±1.83)h,AUC(0-768)为(141.95±22.31)h·μg·L^(-1)。EE的线性范围为0.02~5.00μg·L^(-1),最低定量限为0.02μg·L^(-1),提取回收率均>79.99%,日内精密度<3.28%、日间精密度<12.76%。首次给药后EE的药动学参数:C_(max)为(0.18±0.04)μg·L^(-1),T_(max)为(2.50±1.30)h,AUC(0-768)为(2.65±0.56)h·μg·L^(-1);末次给药后EE的药动学参数:C_(max)为(0.17±0.07)μg·L^(-1),T_(max)为(2.17±0.26)h,AUC(0-768)为(2.02±0.82)h·μg·L^(-1)。结论建立的HPLC-MS/MS法准确灵敏,可用于同时测定血浆中LNG和EE的浓度。新西兰家兔给予LNG/EE复方避孕贴后首末次主要药动学参数无显著性差异,且多次给予此避孕贴后体内血药浓度无蓄积。

关键词：左炔诺孕酮炔雌醇避孕贴衍生化药动学

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上海市徐汇区外来孕产妇系统保健项目使用情况的潜在类别模型分析

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中国妇幼保健 2018年第14期33卷 3121-3125页

作者：李丹杨波杨剑徐小芳吴玲霞朱国伟马孝兰李家荣张妍上海市徐汇区妇幼保健所上海200235 复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200237

目的探讨上海市徐汇区外来孕产妇系统保健项目使用情况的潜在类别模型,为全覆盖管理模式提供参考依据。方法对上海市徐汇区13家社区卫生服务中心儿保门诊参加首次婴儿体检的非上海市户籍的外来儿童母亲(产妇)进行关于参加孕产妇系统保... 详细信息

目的探讨上海市徐汇区外来孕产妇系统保健项目使用情况的潜在类别模型,为全覆盖管理模式提供参考依据。方法对上海市徐汇区13家社区卫生服务中心儿保门诊参加首次婴儿体检的非上海市户籍的外来儿童母亲(产妇)进行关于参加孕产妇系统保健的回顾性调查。选取建立孕妇保健手册,产前检查各项目、产后访视各项目共23个变量作为显变量,进行潜在类别分析(LCA),识别潜在类别,进而对外来妇女参与孕产妇系统保健的特征进行分类。结果当潜在类别数目为6时模型拟合最佳。依据各因素潜在类别条件概率的分布特征,1 248例研究对象参与孕产妇系统检查项目的行为方式可分类为:参与各项服务积极性高组;产前检查参与度中等、产后访视积极性高组;参与各项服务积极性低组;忽视产前检查、重视产后访视组;产前检查一般、重视产后访视组;参与各项服务积极性低组,分别占调查对象的37.50%、33.57%、10.66%、7.93%、7.45%、2.88%。结论不同流动特征人群对孕产妇系统保健服务利用行为特征分类不一致。潜在类别分析可以应用于不同特征对象的识别。通过依据各项目的参与行为的潜在类别特征进行人群的分型,识别母婴保健服务项目参与度不足的人群,以便制定有针对性的保健干预措施。

关键词：外来妇女潜在类别分析孕产妇系统保健产前检查产后访视

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色瑞替尼对精子制动作用和质膜损伤的体外研究

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复旦学报（医学版） 2017年第4期44卷 395-402页

作者：舒妮燕于合国王玉柱李卫华施惠娟刁华复旦大学上海医学院生殖生物学研究室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032

目的研究前期筛选到的精子功能调节候选化合物色瑞替尼的体外精子制动作用和机制。方法计算机辅助精液分析(computer assistant sperm analysis,CASA)系统测定色瑞替尼对人和小鼠高活力精子20 s内的制动效果;低渗膨胀(hypo-osmotic swel... 详细信息

目的研究前期筛选到的精子功能调节候选化合物色瑞替尼的体外精子制动作用和机制。方法计算机辅助精液分析(computer assistant sperm analysis,CASA)系统测定色瑞替尼对人和小鼠高活力精子20 s内的制动效果;低渗膨胀(hypo-osmotic swelling,HOS)实验、SYBR-14/PI染色探究精子质膜的完整性;用电镜观察色瑞替尼处理后精子质膜的变化;用色瑞替尼处理VK2/E6E7、End1/E6E7、Ect1/E6E7细胞,CCK-8及荧光染色法检测细胞活性。结果色瑞替尼对于(5~10)×106/mL人精子的20 s瞬间杀精最小有效浓度(minimal effective concentration,MEC)为(74.87±31.46)μmol/L,而相同条件下测到的杀精药物壬苯醇醚(nonoxynol-9,N-9)的MEC为(219.75±20.89)μmol/L。CASA系统分析表明,色瑞替尼对精子的制动作用有时间-浓度依赖关系。HOS实验及SYBR-14/PI染色法验证色瑞替尼对精子质膜有一定的损伤,并可致精子死亡。电镜显示色瑞替尼处理后的精子质膜破裂,头尾分离较多。色瑞替尼对上皮细胞有一定损伤。结论色瑞替尼对精子有快速的制动作用,具有潜在的避孕药效。

关键词：色瑞替尼精子制动避孕潜能小鼠

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药物和化学物质导致前列腺炎的生物学特征比较

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中国新药杂志 2017年第7期26卷 775-781页

作者：朱婧周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所

前列腺炎是一种病因和机制尚未完全明确的男性泌尿科常见疾病,其发生、发展及机制的研究一直受到极大关注。本文就国内外报道的部分药物和化学物质导致的动物和人类前列腺炎的病理表现、生物学特征以及相关机制等研究现状作一综述。这... 详细信息

前列腺炎是一种病因和机制尚未完全明确的男性泌尿科常见疾病,其发生、发展及机制的研究一直受到极大关注。本文就国内外报道的部分药物和化学物质导致的动物和人类前列腺炎的病理表现、生物学特征以及相关机制等研究现状作一综述。这不仅为前列腺炎药效学研究选择合适的动物模型提供理论依据,同时也有助于深入研究前列腺炎的病因和发病机制。

关键词：前列腺炎药物化学物质生物学特征发病机制

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