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中国药理学会第十一届全国基础与临床生殖药理学术研讨会暨生殖药理新技术与新方法培训班

作者：李钊郭湘洁朱焰上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心

目的:建立测定ICR小鼠血浆和组织中卡铂含量的方法,测定卡铂在ICR小鼠体内不同时间点不同组织中浓度的变化,初步探讨卡铂在ICR小鼠体内的组织分布特征。方法:ICR小鼠24只,雌雄各半,雌雄分别按体重随机分为4组,每组3只,分别腹腔注射给予... 详细信息

目的:建立测定ICR小鼠血浆和组织中卡铂含量的方法,测定卡铂在ICR小鼠体内不同时间点不同组织中浓度的变化,初步探讨卡铂在ICR小鼠体内的组织分布特征。方法:ICR小鼠24只,雌雄各半,雌雄分别按体重随机分为4组,每组3只,分别腹腔注射给予卡铂（60mg/kg）。分别于给药后的5min、30min、60min、240min,解剖采集不同脏器组织(心、肝、脾、肺、肾、子宫（♀）、卵巢（♀）、睾丸（♂）、附睾（♂）、膀胱、骨骼肌);不同时间点的不同脏器分别使用匀浆机制备组织匀浆液,匀浆液采用蛋白沉淀的方式进行处理,并用液质联用（HPLC-MS/MS）检测各时间点血浆和组织器官药物浓度。采用Waters Atlantis T3 （3μm,100×2.1mm）色谱柱进行样品分析,柱温:40℃,以乙腈（10mM甲酸铵）-水（10mM甲酸铵、0.1%甲酸）为流动相,梯度洗脱:0-2min:2%-98%B,2-2.5min:98%B,2.51-4.0min:2%B;流速:0.3ml/min;MRM检测（ESI源）,用于定量分析的离子反应分别为m/z 372.20→294.10 （卡铂）和m/z 376.30→298.20（内标:氘代卡铂）。结果:卡铂各组织样品2.50～5000.00 ng·mL内线性关系良好,精密度、准确度、稳定性均能符合生物样品分析的要求。组织分布结果表明卡铂在ICR小鼠体内组织均有分布,组织内浓度依次为:肺>肝≈脾≈肾>心>睾丸>卵巢>子宫>附睾>膀胱>肌肉。结论:本实验测定ICR小鼠各组织中卡铂药物浓度的方法,具有快速、稳定、专属性高的特点,可以用于卡铂血浆及组织的测定。

关键词： ICR 分布研究

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子宫内膜癌治疗药物的研究进展

子宫内膜癌治疗药物的研究进展

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中国药理学会第十一届全国基础与临床生殖药理学术研讨会暨生殖药理新技术与新方法培训班

作者：曹海敬薛嫚李芳俸灵林张婷国家卫生健康委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心上海市计划生育科学研究所

子宫内膜癌(endometrialcarcinoma)是三大妇科恶性肿瘤之一,发病率仅次于宫颈癌,临床治疗以手术切除为主,放疗和药物治疗为辅。目前常用的药物有孕激素、促性腺激素释放激素类似物、芳香化酶抑制剂等激素类药物,紫杉醇(paclitaxel)、卡... 详细信息

子宫内膜癌(endometrialcarcinoma)是三大妇科恶性肿瘤之一,发病率仅次于宫颈癌,临床治疗以手术切除为主,放疗和药物治疗为辅。目前常用的药物有孕激素、促性腺激素释放激素类似物、芳香化酶抑制剂等激素类药物,紫杉醇(paclitaxel)、卡铂(carboplatin)、阿霉素(doxorubicin)等化疗药物。随着肿瘤发病机制和信号传导通路的深入研究,越来越多的靶点被证实与子宫内膜癌相关,相应的靶向药物为子宫内膜癌的治疗提供了新的方法和手段。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是目前研究最多的分子靶点,曲妥珠单抗(herceptin)、贝伐单抗(bevacizumab)西妥昔单抗(cetuximab)、西地尼布(cediranib)、尼达尼布(nintedanib)等对子宫内膜癌的治疗正处于临床试验阶段。PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂具有良好的抗肿瘤活性,依维莫司(everolimus)联合来曲唑(letrozole)客观反应率为31%。PD-1/PD-L1免疫疗法在当前备受瞩目,阿特珠单抗(atezolizumab)治疗复发性子宫内膜癌的客观缓解率为13%,TESARO公司开发的PD-1抑制剂Dostarlimab对子宫内膜癌的总缓解率为52%。以DNA甲基化为作用靶点的药物地西他滨(decitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、折布拉林(zebularine)、法扎拉滨(fazarabine)等在子宫内膜癌治疗中的应用价值还需进一步的临床评估。GSK126是一种组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)抑制剂,可抑制子宫内膜癌细胞的生长,与阿霉素和顺铂联用具有协同效应。miR-548c和miR-152在子宫内膜癌组织和正常组织中表达差异显著,在子宫内膜癌治疗上的作用有待研究。AEZS-108(zoptarelindoxorubicin)是治疗促黄体激素释放激素(LHRH)受体高表达癌症的孤儿药,Ⅲ期临床实验结果显示对子宫内膜癌疗效显著,43.4%的患者总生存期大于12个月。PARP抑制剂rucaparib和PD-1抑制剂欧狄沃(opdivo/nivolumab)联合治疗子宫内膜癌的I/II期研究正在招募患者进行临床实验。靶向治疗给子宫内膜癌患者带来了希望,进一步研究子宫内膜癌的发病机制,有针对性的寻找潜在的预测标志物,开发多靶点的靶向药物,是攻克子宫内膜癌的重要途径。

关键词：子宫内膜癌药物治疗靶向药物表观遗传修饰

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孕三烯酮阴道环小型猪体内药动学和阴道刺激性研究

孕三烯酮阴道环小型猪体内药动学和阴道刺激性研究

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中国药理学会第九届全国基础与临床生殖药理学术研讨会

作者：郭湘洁李钊谢淑武桂幼伦周洁芸周娴颖朱焰上海市计划生育科学研究所生殖药理研究组国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心

目的:建立快速灵敏测定巴马小型猪血浆中孕三烯酮的血药浓度的方法,同时考察孕三烯酮阴道环对小型猪阴道的刺激反应。方法:以巴马小型猪为实验动物,通过手术阴道内放置阴道环,分别于放环前及放环后不同时间点前腔静脉取血置肝素钠采血管... 详细信息

目的:建立快速灵敏测定巴马小型猪血浆中孕三烯酮的血药浓度的方法,同时考察孕三烯酮阴道环对小型猪阴道的刺激反应。方法:以巴马小型猪为实验动物,通过手术阴道内放置阴道环,分别于放环前及放环后不同时间点前腔静脉取血置肝素钠采血管中,取上层血浆置-70℃保存待测。在给药结束时每组各解剖3只,剩余5只巴马小型猪恢复14天时解剖,分别观察给药局部阴道有无红肿、充血、糜烂等刺激性反应,取巴马小型猪给药部位阴道作病理组织学检查,评价放置阴道环84天和恢复14天对巴马小型猪给药局部阴道刺激反应和恢复程度。血浆样品采用环己烷液液萃取方法处理,内标采用孕二烯酮,色谱柱为Agilent ZORBAXExtend-C18(2.1×50mm,5μm),流动相为水(含0.1%甲酸)-乙腈(含0.1%甲酸),梯度洗脱,流速为0.45mL·min﹣1,柱温为35℃。质谱检测采用ESI正离子模式,扫描方式为多重反应监测(MRM)模式,选择检测离子反应对为m/z309.2→241.1(孕三烯酮),m/z311.2→109.1(孕二烯酮),测定巴马小型猪放置人用阴道环84天及取出阴道环14天内血浆中孕三烯酮的浓度。结果:孕三烯酮在0.1～10ng·m L-1浓度范围内线性良好(r=0.9999),提取回收率均高于83.14%,日间、日内RSD均小于11.27%,专属性良好,在本实验涉及的条件下样品稳定。巴马小型猪放置孕三烯酮阴道环后平均放置后2h左右达峰值,峰浓度为3.853±1.331ng/ml;放置12周血药浓度较平稳,平均浓度为0.508±0.174ng/ml;取出阴道环后孕三烯酮消除很快,体内无蓄积。巴马小型猪放置阴道环84天及取出阴道环14天,肉眼观察给药局部阴道粘膜呈轻度炎症刺激反应,;组织学检查给药期和恢复期阴道也出现轻度炎症反应,肉眼观察和组织学检查结果结果相一致。结论:该测定方法准确、灵敏、专属性强,适用于临床前及临床上测定血浆中孕三烯酮的浓度及其药代动力学研究。放置阴道环给药84天的实验周期内,巴马小型猪体内孕三烯酮血药浓度稳定维持在一定水平范围内。巴马小型猪放置阴道环84天及取出阴道环14天,孕三烯酮阴道环对巴马小型猪阴道均出现轻度炎症反应。讨论:孕三烯酮已在临床应用多年,其抗子宫内膜异位增生的有效性已得到肯定的评价和积极的实践。本次小型猪药代动力学实验结果表明孕三烯酮阴道环能平稳、缓慢释放孕三烯酮,可用于治疗子宫内膜异位症。巴马小型猪放置阴道环84天及取出阴道环14天的给药局部阴道粘膜均有轻度炎性反应,推测这种轻度的炎性反应与猪阴道常见自发性炎症有关,而与孕三烯酮阴道环无明显关联性。

关键词：孕三烯酮液质联用巴马小型猪血药浓度阴道刺激

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衍生化法同时测定左炔诺孕酮和炔雌醇在家兔体内的血药浓度

衍生化法同时测定左炔诺孕酮和炔雌醇在家兔体内的血药浓度

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中国药理学会第九届全国基础与临床生殖药理学术研讨会

作者：李钊郭湘洁毕继宏谢淑武桂幼伦朱焰上海市计划生育科学研究所生殖药理研究组国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心

目的:建立柱前衍生化-高效液相色谱-串联质谱技术(HPLC-MS/MS)同时测定家兔血浆中左炔诺孕酮和炔雌醇两种药物浓度的方法。并对多次给药后药物蓄积情况进行比较研究。方法:1、动物实验:雌性新西兰大耳兔适应性饲养2周后开始脱毛,选择脱... 详细信息

目的:建立柱前衍生化-高效液相色谱-串联质谱技术(HPLC-MS/MS)同时测定家兔血浆中左炔诺孕酮和炔雌醇两种药物浓度的方法。并对多次给药后药物蓄积情况进行比较研究。方法:1、动物实验:雌性新西兰大耳兔适应性饲养2周后开始脱毛,选择脱毛部位皮肤平整、无刺激的新西兰兔进行正式试验,分别于贴皮前及贴皮后不同时间点采集血液,离心后取血浆置-70℃保存待测。2、衍生化:分别以孕三烯酮和氘代炔雌醇为内标,。将含左炔诺孕酮(LNG)和炔雌醇(EE)血浆样品液液萃取处理后,经丹酰氯衍生化反应,进入质谱仪进行分析。3、测定方法:色谱柱为phenomenex○RXB-C18(Kinetex2.6μm,2.1×50mm);保护柱为DikmaEasyGuard-C18(5μm,10×4.6mm);流动相为水(含0.1%甲酸铵)-乙腈,梯度洗脱,流速为0.15mL/min,柱温为35℃。质谱检测采用ESI正离子模式,扫描方式为多重反应监测(MRM)模式,选择检测离子反应对为m/z530.1→171.0(EE),m/z534.2→171.0(氘代EE)m/z313.1→245.1(LNG),m/z309.1→241.2(孕三烯酮)。结果:1、LNG在0.1～20ng/mL、EE在0.05～5ng/m L范围内线性关系良好;血浆样品日内、日间精密度、准确度及稳定性均符合生物样品分析相关要求。2、LNG血药浓度:LNG/EE避孕贴首次贴皮后2.5h时达峰值,峰浓度为8.590±3.147 ng/mL;末次贴皮后2.5h时达峰值,峰浓度为3.932±2.679 ng/mL。3、EE血药浓度:LNG/EE避孕贴首次贴皮后5h时达峰值,峰浓度为0.082±0.059ng/m L;末次贴皮给药后8h时达峰值,峰浓度为0.079±0.052 ng/mL。结论:1、该测定方法可用于同时测定LNG和EE血药浓度。2、LNG/EE避孕贴给药期间平稳释放,未出现LNG和EE血药浓度蓄积的现象。

关键词：左炔诺孕酮炔雌醇液质联用新西兰兔血药浓度

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加味没竭片方对大鼠痛经模型的镇痛作用研究及其机理初探

加味没竭片方对大鼠痛经模型的镇痛作用研究及其机理初探

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中国药理学会第九届全国基础与临床生殖药理学术研讨会

作者：周娴颖谢淑武钟瑞华李国停周洁芸郭湘洁李钊桂幼伦朱焰上海市计划生育科学研究所国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心广东医学院药学院复旦大学

目的:考察加味没竭方对缩宫素诱导的大鼠痛经模型的镇痛作用及其可能的作用机制。方法:建立缩宫素诱导的大鼠痛经模型,分别以月月舒颗粒和吲哚美辛作为阳性药,研究加味没竭方低(0.15g生药/kg)、中(0.3g生药/kg)和高(0.6g生药/kg)剂量对... 详细信息

目的:考察加味没竭方对缩宫素诱导的大鼠痛经模型的镇痛作用及其可能的作用机制。方法:建立缩宫素诱导的大鼠痛经模型,分别以月月舒颗粒和吲哚美辛作为阳性药,研究加味没竭方低(0.15g生药/kg)、中(0.3g生药/kg)和高(0.6g生药/kg)剂量对痛经大鼠的扭体率和扭体次数的影响,观察并记录注射缩宫素30min内的各组动物扭体次数和扭体的动物数。末次给药24h后解剖大鼠,腹主动脉取血,Elisa法检测血清E2、P4、FSH、LH、PGE2、PGF2α、TXB2、6-ketoPGF1α、β-EP的含量。结果:加味没竭方能明显减少痛经模型大鼠30min内扭体次数、降低扭体发生率,呈剂量依赖关系,其中加味没竭片中和高剂量组(0.3、0.6g生药/kg)与模型组相比差异有统计学意义(P<0.05);月月舒和吲哚美辛组痛经模型大鼠的扭体率和扭体次数亦明显减少(P<0.05)。加味没竭方中、高剂量(0.3、0.6g生药/kg)可显著降低痛经大鼠血清E2、LH、PGF2α、TXB2含量,升高血清P4、PGE2、6-keto-PGF1α、β-EP含量。结论:加味没竭片对缩宫素诱导的大鼠痛经模型有良好的治疗作用,该作用与加味没竭方可有效降低血清E2、LH、PGF2α、TXB2含量,升高血清P4、PGE2、6-keto-PGF1α及β-EP的含量有关。

关键词：加味没竭方痛经大鼠扭体激素

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基于动物福利的雌性生殖发育毒性体外培养技术研究进展

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实验动物与比较医学 2019年第2期39卷 155-162页

作者：陆琴周跃华唐海飞王智文张婷上海交通大学医学院附属同仁医院上海200336 上海市计划生育科学研究所国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心上海200032 上海应用技术大学生物工程系上海201418

生殖发育毒性研究的目的是通过动物试验检测外源物质对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能以及对子代胚胎/胎儿发育、出生后发育的不良影响。整体动物雌性生殖发育毒... 详细信息

生殖发育毒性研究的目的是通过动物试验检测外源物质对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能以及对子代胚胎/胎儿发育、出生后发育的不良影响。整体动物雌性生殖发育毒性研究方法一直广泛应用于药品、食品、化学品和化妆品的生殖发育毒性评价中,经过多年的验证并取得稳定的实验结果和结论。但它存在的主要问题是不敏感、周期长、所需受试样品量多,特别是由于体内实验生殖功能主要是以与生殖发育后果有关的参数作为基础,因此难以揭示毒性作用位点和毒性作用机制。雌性生殖发育毒理学替代方法指在生殖发育毒性评估中能尽可能替代动物实验、减少所需动物数量或使动物实验程序得以优化而减少动物痛苦的任何方法或程序,特别是在外源毒性物质的毒性初步评价上,可以作为整体动物实验的补充。本文将从雌性生殖系统细胞和组织培养、胚胎细胞和组织培养、乳腺细胞培养几大类总结雌性生殖发育毒性体外培养技术及研究进展,为雌性生殖发育毒性体外培养技术研究提供参考。

关键词：雌性生殖发育毒性动物福利体外培养技术

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基于肠道UGT酶抑制的淫羊藿苷及其肠道代谢产物的药物一药物相互作用研究

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中国药理通讯 2013年第4期30卷 37-37页

作者：曹云峰黄婷曾佳上海市计划生育科学研究所国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心上海200032

淫羊藿为小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、或朝鲜淫羊藿的干燥叶，具有补肾阳，强筋骨，祛风湿等功效，有效成分为淫羊藿苷及其肠道代谢产物淫羊藿次苷、淫羊藿素等。当今，许多国家使用淫羊藿或其提取物来治疗男性性功能障... 详细信息

淫羊藿为小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、或朝鲜淫羊藿的干燥叶，具有补肾阳，强筋骨，祛风湿等功效，有效成分为淫羊藿苷及其肠道代谢产物淫羊藿次苷、淫羊藿素等。当今，许多国家使用淫羊藿或其提取物来治疗男性性功能障碍问题并取得良好的疗效，但关于淫羊藿苷及其代谢产物与其它药物间相互作用的研究却很少。本文对淫羊藿苷及其肠道代谢产物在人肠道UGT酶作用下发生药物一药物相互作用的潜在可能性进行了研究。

关键词：药物相互作用淫羊藿苷代谢产物 UGT酶肠道男性性功能障碍药物间相互作用小檗科植物

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