随着我国生活水平的不断提高,青少年儿童肥胖的发生率呈逐年上升的趋势。儿童肥胖对健康的危害可延续到成年期并产生持续危害,增加成年人患心脑血管、糖尿病等疾病的发生危险。FTO(fat mass and obesity associated)基因是2007年Fraylin...
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随着我国生活水平的不断提高,青少年儿童肥胖的发生率呈逐年上升的趋势。儿童肥胖对健康的危害可延续到成年期并产生持续危害,增加成年人患心脑血管、糖尿病等疾病的发生危险。FTO(fat mass and obesity associated)基因是2007年Frayling等在寻找2型糖尿病致病基因的过程中发现的。随后大量的研究表明,FTO基因成为第一个与肥胖(包括儿童肥胖)明确相关的基因。FTO多态性与肥胖的关联性在欧美人群中已经得到确认,在亚洲人群中仍未得出一致的结论,尤其是在中国学龄儿童中,尚无统一结论。本文对FTO基因多态性与中国青少年儿童肥胖关联性进行综述。发现在中国北方(北京地区,东北地区)、中国南方(上海地区,江苏)和少数民族(新疆哈萨克族),rs9939609多态性与中国青少年儿童BMI显著相关,与超重及肥胖的发生具有相关性,且与青少年高血压风险显著相关。尚需要更多的重复性研究来验证FTO在中国人群中所起的作用。有研究表明,对FTO风险基因携带的儿童进行饮食活动干预(摄入能量低的食物,增加身体活动)可以有效预防肥胖的发生。针对FTO的进一步研究将有助于开展面向肥胖症的个体化基因治疗、分子靶向治疗等方法,以减少肥胖及相关并发症的发生。
我们前期研究发现新型双重5α-还原酶抑制剂度他雄胺可以干扰大鼠血-附睾屏障和精子成熟,引起大鼠不育。本研究(1)首先通过度他雄胺诱导雄性大鼠不育药效学研究,建立了药物诱导大鼠附睾不育模型及其评价体系。包括CASA分析附睾精子活力和形态;合并使用透射电镜技术对各组附睾尾部精子进行透射电镜分析,评价度他雄胺对大鼠精子成熟的影响;采用SYBR-14和PI双重荧光染色计算精子存活率;采用Elisa法测定大鼠睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)血清浓度,评价度他雄胺对雄鼠雄激素水平的影响;采用HE染色法对各组睾丸、附睾进行组织学分析,同时采用透射电镜技术对附睾上皮细胞超微结构进行分析。这为今后不育治疗和男性避孕药物研究提供了动物模型及参考。(2)通过透射电镜分析附睾细胞紧密连接变化,RT-PCR分析度他雄胺组和对照组附睾上皮连接蛋白Claudin1和β-catenin基因表达变化;免疫组化和免疫印迹分析其蛋白表达变化,结果度他雄胺显著抑制雄性大鼠生育,与其降低大鼠血清DHT水平,进而抑制附睾上皮连接关键基因Claudin1和β-catenin表达和破坏附睾上皮紧密连接有关。(3)通过双向电泳结合二维反向色谱和同位素标记相对和绝对定量(isobaric tags for relative and absolute quantitation,iTRAQ)技术,经过样品制备、SDS-PAGE电泳检测、FASP酶解、LC-MS质谱分析,结合BLAST2GO、David和KEGG蛋白功能分类软件对差异蛋白进行了分子功能、生物过程和细胞组分功能分类和信号通路分析,分析鉴定了度他雄胺作用大鼠和正常大鼠附睾管腔液的差异蛋白。结果从附睾腔液4239个unique peptide中鉴定出蛋白组1040个,根据蛋白显著差异标准(>1.5或<0.66,同时P<0.05),度他雄胺显著影响的附睾腔液蛋白共23个,其中上调16个,下调7个,其中7个显著下调的蛋白中有3个是β防御素家族成员,有可能是度他雄胺影响附睾腔精子成熟和雄性生育力的关键所在。该研究将有助于揭示精子在附睾中成熟的分子机理,为男性不育诊断和治疗提供新的药靶位点,也为研发新型阻断精子成熟的男性避孕药物提供设计思路。
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