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中国毒理学会第五次全国学术大会

作者：刘向云孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的探讨雌、雄激素对雄性大鼠前列腺上皮细胞染色体有丝分裂方向的影响。方法:SD雄性大鼠(190-210g)40只,随机分为五组,均在相同环境下饲养,自由饮水和进食。深麻醉下对所有大鼠进行去势手术,一个月后单次给药。对

关键词：前列腺有丝分裂方向丙酸睾丸酮

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中药复方中莪术二酮透过生殖屏障系统引起生殖毒性的研究

中药复方中莪术二酮透过生殖屏障系统引起生殖毒性的研究

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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：孙祖越周莉孟祥上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

【目的】分别在生育力与早期胚胎发育毒性试验（Ⅰ段）、胚胎-胎仔发育毒性试验（Ⅱ段）和围产期毒性试验（Ⅲ段）中,考察中药成分莪术二酮伴随毒代动力学,以及通过血睾屏障、胎盘屏障和血乳屏障的情况,进一步探索其生殖毒性机制。【方... 详细信息

【目的】分别在生育力与早期胚胎发育毒性试验（Ⅰ段）、胚胎-胎仔发育毒性试验（Ⅱ段）和围产期毒性试验（Ⅲ段）中,考察中药成分莪术二酮伴随毒代动力学,以及通过血睾屏障、胎盘屏障和血乳屏障的情况,进一步探索其生殖毒性机制。【方法】（1）SD大鼠由交配前到交配期直至胚胎着床期给予莪术二酮,检测雄鼠给药后不同时间点体内血药浓度,考察药物在体内毒性蓄积以及通过血睾屏障的情况;（2）妊娠SD大鼠自胚胎着床至硬腭闭合给药,考察莪术二酮毒性剂量下通过胎盘屏障以及胎仔血药浓度的差异性、存在毒性蓄积情况等;（3）妊娠SD大鼠自硬腭闭合至幼仔离乳给药,考察孕鼠给予莪术二酮后的血药浓度、乳药浓度等,评价药物通过血乳屏障的情况。【结果】（1）Ⅰ段毒代动力学参数:与首次给药相比,末次给药时各剂量组随剂量增加蓄积因子(AUC比值)增加,表明腔道给予供试品会在雄鼠体内会产生一定的蓄积作用;各剂量组睾丸组织中药物浓度明显高于雄鼠血药浓度,药物在一定程度上能够透过血睾屏障;（2）Ⅱ段毒代动力学:与GD给药后比较,GD的AUC（0-t）值增加至3～7倍,考虑GD给予供试品会在体内会产生一定的蓄积作用;低、中和高剂量组的组织样品药物浓度排序为胎盘血>胎仔组织>母体,说明药物一定程度上能够穿透胎盘屏障进入仔鼠体内;（3）Ⅲ段毒代动力学:①孕鼠4h血药浓度随剂量逐渐增加,可见统计学差异（P<0.05或P<0.01）;各组乳药浓度明显高于孕鼠血药浓度、胎仔血浆和组织中药物浓度,呈现增高的趋势或具有统计学差异（P<0.05或P<0.01）,表明供试品可以透过乳汁屏障;③PND供试品低、中和高剂量组蓄积因子(AUC比值)分别为0.83、0.40和1.36,表明供试品仅在乳汁中浓度较高,而未在体内产生明显蓄积毒性。④仔鼠血药浓度、心脏、肺脏和子宫组织中的药物分布随剂量逐渐增加;⑤虽然孕鼠和仔鼠血药浓度、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、睾丸和子宫组织中的药物分布部分具有统计学差异,但是差异均比较小（1～20ng/ml之间）,认为药物在母体血液和胎仔组织间的分布均在同一级别上。【结论】莪术二酮可以透过血睾屏障、胎盘屏障和乳汁屏障,在雄鼠和孕鼠体内会产生一定的蓄积,从而产生一定的生殖毒性作用。

关键词：莪术二酮生殖毒性大鼠血睾屏障胎盘屏障乳汁屏障

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抗前列腺癌靶向药GnRH-MTX偶联物的研制及其抗肿瘤活性研究

抗前列腺癌靶向药GnRH-MTX偶联物的研制及其抗肿瘤活性研究

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：朱圣生周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的:本论文根据人前列腺癌PC-3细胞高表达GnRH受体而正常前列腺组织不表达GnRH受体的特点,设计合成了一种全新的具有肿瘤靶向性的靶向药物,将甲氨蝶呤与GnRH配体通过共价偶联方式结合在一起,形成GnRH-MTX偶联物,然后通过体外细胞实验... 详细信息

目的:本论文根据人前列腺癌PC-3细胞高表达GnRH受体而正常前列腺组织不表达GnRH受体的特点,设计合成了一种全新的具有肿瘤靶向性的靶向药物,将甲氨蝶呤与GnRH配体通过共价偶联方式结合在一起,形成GnRH-MTX偶联物,然后通过体外细胞实验和体内药效学实验探讨了GnRH-MTX偶联物的抗肿瘤活性及其在体内分布特性,为寻找一种高效、低毒抗前列腺癌靶向药物奠定基础。方法:首先以MTX和GnRH多肽为原料,通过两步反应制备合成出GnRH-MTX偶联物。然后通过一系列先进分析

关键词： MTX GnRH-MTX 偶联物前列腺癌抗肿瘤活性

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家兔胎仔骨骼染色单染法与双染法的比较

家兔胎仔骨骼染色单染法与双染法的比较

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：姜娟崇立明杨阳王蓉周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的胚胎-胎仔发育毒性试验中骨骼标本制备的好坏是关系到整个实验成败的关键,通过家兔胎仔骨骼进行单染和双染方法的对比观察,比较两种染色方法的优缺点。方法孕兔于妊娠第28天剖宫检查,取出胎仔,剥皮并祛除内脏,摘除颈部和背部脂肪,于... 详细信息

目的胚胎-胎仔发育毒性试验中骨骼标本制备的好坏是关系到整个实验成败的关键,通过家兔胎仔骨骼进行单染和双染方法的对比观察,比较两种染色方法的优缺点。方法孕兔于妊娠第28天剖宫检查,取出胎仔,剥皮并祛除内脏,摘除颈部和背部脂肪,于95%乙醇固定24 h,次日分单染法和双染法分别进行染色,以对两种染色效果进行比较。单染法以含氢氧化钾的茜素红染液染色,然后逐级进行透明和脱色处理;双染法以阿利新蓝染液和含氢氧化钾的茜素红染液两种分步染色,然后逐级进行透明和脱色处理。结果 (1)单染法操作简便,影响染色效果因素较少,但只能对硬骨染色,而双染法能将已骨化的骨骼染成红色或紫红色,软骨染成蓝色,其他组织呈无色透明状,颜色对比鲜明,能有效的发现硬骨及软骨发育异常;(2)双染法染色步骤繁琐,影响着色因素较多,首先阿利新蓝染色时应控制好时间,防止染色过深致标本整体颜色较深,影响后续骨骼检查;其次双染法染色分为两步,应注意透明和脱色时间适当延长;(3)另外由于家兔胎仔较大,两种染色方法染色过程中均应注意及时翻动标本,避免标本与染液接触不均致标本局部染色过深或过浅。结论采用阿利新蓝和茜素红两种染液染色的方法能直观的展现硬骨和软骨的发育状况,能获得最佳实验数据,是骨骼染色较好的选择。

关键词：生殖毒性兔骨骼染色,单染法,双染法

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艾力沙坦酯对SD大鼠围产期毒性的试验研究

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癌变．畸变．突变 2012年第5期24卷 352-355页

作者：闫晗许丽桂博苏欣潘琦骆永伟孟祥吴建辉周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心上海200032 复旦大学上海200032

目的:观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂艾力沙坦酯(allisartan isoproxil,ALS-3)对孕期、哺乳期的SD大鼠及子代生长发育和生殖功能的影响。方法:实验设4组,即ALS-3高(270 mg/kg)、中(90 mg/kg)、低(30 mg/kg)剂量组和溶媒对照组(0.5%羧甲基... 详细信息

目的:观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂艾力沙坦酯(allisartan isoproxil,ALS-3)对孕期、哺乳期的SD大鼠及子代生长发育和生殖功能的影响。方法:实验设4组,即ALS-3高(270 mg/kg)、中(90 mg/kg)、低(30 mg/kg)剂量组和溶媒对照组(0.5%羧甲基纤维素钠),孕鼠于胚胎着床到幼仔离乳期间灌胃给药,每日1次,对母代(F0)的生殖能力和子代(F1、F2)的生长发育能力进行观察结果:实验中有1只孕鼠(270 mg/kg组)因难产而死亡,其余未见明显异常情况;F0母鼠于分娩后21 d处死并解剖,各组动物均未见异常。而270 mg/kg剂量组仔鼠(F1)出生后第7天(D7)、D21(雌性和雄性)体质量均低于溶媒对照组,差异有统计学意义(P<0.05);F1其他日龄仔鼠及F2各剂量组仔鼠体质量与溶媒对照组相比,差异均无统计学意义(P>0.05);270mg/kg剂量组仔鼠(F1)的哺育死亡率高于溶媒对照组(P<0.05),90mg/kg剂量组仔鼠(F2)与溶媒对照组相比,哺育死亡率偏低(P<0.01),其他指标与溶媒对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:艾力沙坦酯30～270mg/kg灌胃对子代大鼠(F1和F2)的生理发育、行为、F1代性成熟及生殖功能均未发现明显毒性作用,但270 mg/kg剂量组对妊娠雌性大鼠(F0)的哺乳功能和仔鼠(F1)离乳前的生长发育有毒性或干扰作用。

关键词：艾力沙坦酯 SD大鼠围产期毒性

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rhFSH食蟹猴皮下注射一般药理学试验

rhFSH食蟹猴皮下注射一般药理学试验

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：杨荣富骆永伟崇立明潘琦苏欣周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的:在伴随长期毒性试验条件下观察rhFSH对食蟹猴呼吸及心血管系统的影响,考察药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用。方法:24只动物雌雄分别根据体重随机分为溶媒对照组、rhFSH低(2.2μg/kg)、中(6.6μg/kg)和高剂量组(22.0μg/k... 详细信息

目的:在伴随长期毒性试验条件下观察rhFSH对食蟹猴呼吸及心血管系统的影响,考察药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用。方法:24只动物雌雄分别根据体重随机分为溶媒对照组、rhFSH低(2.2μg/kg)、中(6.6μg/kg)和高剂量组(22.0μg/kg),每组6只动物,雌雄各半。分别于给药前,给药后1hr、3hr、6hr和10hr,以及长期毒性试验连续给药30、60和90天,检测动物清醒状态下的心电图、血压和呼吸指标,检测期间同时观察动物一般状况。结果:给药前后检测期间部分动物略显紧张,各动物外观体征、行为活动等均未见明显异常,摄食正常,粪便有形。未观察到与供试品有关的心电血压和呼吸指标改变。结论:在本试验条件下,单次或连续90天皮下注射给予2.2μg/kg、6.6μg/kg和22.0μg/kg剂量rhFSH,约为人临床拟用剂量的10、30、100倍,对食蟹猴心电图、血压和呼吸指标无明显影响。

关键词：一般药理学 rhFSH 食蟹猴皮下注射

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丙酸睾丸酮对大鼠前列腺上皮细胞有丝分裂方向的影响及其差异基因表达的研究

丙酸睾丸酮对大鼠前列腺上皮细胞有丝分裂方向的影响及其差异基因...

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中国毒理学会第三届中青年学者科技论坛暨2011年全国前列腺药理毒理学研讨会

作者：刘向云谢琛静许丽孟祥桂博潘琦王玖玖李莹孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的:探讨单次和多次给予丙酸睾丸酮(TP)对大鼠前列腺上皮细胞染色体有丝分裂方向的影响及其差异基因表达。方法:SD雄性大鼠(190-210g)40只,随机分为5组。深麻醉下对所有大鼠进行去势手术,恢复一周后,长期给药组大鼠皮下注射TP,3.7mg/kg... 详细信息

目的:探讨单次和多次给予丙酸睾丸酮(TP)对大鼠前列腺上皮细胞染色体有丝分裂方向的影响及其差异基因表达。方法:SD雄性大鼠(190-210g)40只,随机分为5组。深麻醉下对所有大鼠进行去势手术,恢复一周后,长期给药组大鼠皮下注射TP,3.7mg/kg,每日一次,连续

关键词：前列腺有丝分裂方向丙酸睾丸酮差异基因表达

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大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验创新模型的建立及其应用

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验创新模型的建立及其应用

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2010年全国药物毒理学学术会议

作者：周莉闫晗王玖玖骆永伟桂博谢琛静孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的:建立大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验创新模型,并利用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ATA验证该模型。方法:①雄鼠交配前连续给药63天,雌鼠交配前连续给药14天,雌鼠继续给药至D7,雄鼠交配成功后对生殖器官和精子质量进行检查,妊娠大鼠于... 详细信息

目的:建立大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验创新模型,并利用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ATA验证该模型。方法:①雄鼠交配前连续给药63天,雌鼠交配前连续给药14天,雌鼠继续给药至D7,雄鼠交配成功后对生殖器官和精子质量进行检查,妊娠大鼠于D14处死;②雌鼠记录其黄体数,活胎、死

关键词：生殖毒性研究大鼠生育力和早期胚胎发育毒性动物模型

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雌激素在前列腺增生中的作用

雌激素在前列腺增生中的作用

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中国毒理学会第二届全国中青年学者科技论坛

作者：吴建辉胡文娟刘向云刘桂明蒋秀蓉何桂林孙祖越中国生育调节药物毒理检测中心上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室

目的:明确雌激素对前列腺增生是否具有促进或抑制作用。方法:①60只 SD 雄性大鼠随机分成5组,依次为正常对照、阴性对照、模型组、雌二醇组和阳性组,每组12只动物;除正常对照,后四组动物去势后,阴性对照组不做处理,其余3组动物 sc 0.5m... 详细信息

目的:明确雌激素对前列腺增生是否具有促进或抑制作用。方法:①60只 SD 雄性大鼠随机分成5组,依次为正常对照、阴性对照、模型组、雌二醇组和阳性组,每组12只动物;除正常对照,后四组动物去势后,阴性对照组不做处理,其余3组动物 sc 0.5mg.d丙酸睾酮,雌二醇组同时 sc 50μ***.d雌二醇, 阳性组 ig 10 ***.d非那甾胺,连续31d。②30只雄性 SD 大鼠于去势后随机分成1 个模型组和4个雌二醇组,后4组动物分别 sc 50,100,200和400μ***雌二醇,同时各组动物均 sc 0.5mg.d丙酸睾酮,连续14 d。③12只雄性 SD 大鼠随机分成对照组和雌二醇组,每组6只动物,雌二醇组 sc 500μ***雌二醇,连续14 d。动物于最后一次给药24 h 后,麻醉处死,采血,取前列腺,测量体积、湿重,计算前列腺指数,组织切片, 图象分析系统测量腺上皮高度和腺腔面积,磁酶免法检测血清激素水平。结果:①雌二醇组与模型组相比,平均前列腺体积、湿重、前列腺指数、腺上皮高度和腺腔面积无缩小趋势,而阳性组平均前列腺体积、湿重、前列腺指数、腺上皮高度和腺腔面积均明显减小（P<0.01）。②给予系列雌二醇14 d,前列腺湿重由0.57g 增加至 0.72g,其中400μ***组较模型组0.52g 增加明显（P<0.01）;前列腺指数由0.25增加至0.35,400μ***组较模型组0.23明显增大（P<0.01）:腺上皮高度随雌二醇剂量增大而增高（P<0.01）;腺腔面积亦随雌二醇剂量增加而增大,其中,400μ***组较模型组增大明显（P<0.01）。③正常 SD 雄性大鼠 sc 500μ***雌二醇14 d,前列腺体积由0.96ml 缩小为0.43ml,前列腺湿重由0.82g 降为0.25g,前列腺指数由0.21减小为0.08,睾酮水平降低（P<0.01）,泌乳素水平升高（P<0.01）。结论:雌激素对前列腺增生起促进作用,大剂量的雌激素对正常前列腺所起作用类似于剥夺雄激素效应。

关键词：雌二醇前列腺增生大鼠

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药物生殖毒性评价中常规指标的拓展性研究

药物生殖毒性评价中常规指标的拓展性研究

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：周莉姜娟崇立明杨阳贾玉玲孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

在药物非临床安全性评价生殖毒性试验各阶段研究中,开展一系列的拓展性研究,为更好的观察药物生殖毒性提供依据。1、阳性对照药的选择,如采用不同的阳性对照品(环磷酰胺或丙基硫氧嘧啶),通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和... 详细信息

在药物非临床安全性评价生殖毒性试验各阶段研究中,开展一系列的拓展性研究,为更好的观察药物生殖毒性提供依据。1、阳性对照药的选择,如采用不同的阳性对照品(环磷酰胺或丙基硫氧嘧啶),通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠或兔生殖毒性实验不同阶段的阳性指征;2、根据药物特点进行剂量的选择和确定;3、生殖毒性试验中观察指标的拓展,包括激素检测、子宫肌张力的检测等;4、根据药物特点和生殖毒性试验所涉及的阶段开展伴随毒代动力学的研究;5、根据药物特点开展后续的探索性研究,以拓展其适应症。

关键词：生殖毒性大鼠兔

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