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2019年海峡两岸暨港澳青年科学家毒理学学术交流会

作者：周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

中药注射剂的问世,为临床治疗疾病提供了更多选择和可能性,更好地丰富了临床治疗手段。其既保留了传统中药辨证施治的特点,又有效结合了注射剂作用迅速、疗效确切等优势。但是作为特殊的受试物,中药注射剂具有化学药不同的特性:独特的... 详细信息

中药注射剂的问世,为临床治疗疾病提供了更多选择和可能性,更好地丰富了临床治疗手段。其既保留了传统中药辨证施治的特点,又有效结合了注射剂作用迅速、疗效确切等优势。但是作为特殊的受试物,中药注射剂具有化学药不同的特性:独特的中医药理论体系、有一定的临床用药经验、多为复方用药、成分复杂、制备工艺更为复杂、物质基础及作用机理不甚明确、有效成分或毒性成分不清等等。因此,其安全性评价与化学药也有所不同。中药注射剂多源于临床,积累了相当的临床用药经验及有效和安全性数据,一定程度上为其进行临床研究提供了参考,但是还应考虑到大多数的药味甚至已上市的中药注射剂并无更多或更全面的儿科人群用药的安全性信息。此外,因中药注射剂成分的多样性和复杂性,使动物的药代动力学和毒代动力学研究难度增加,也无法通过代谢差异的研究进行敏感动物的筛选,故无动物及人体药代动力学数据的支持,也无法像化学药一样从成人临床药代数据推测儿科人群的用药剂量等。目前的中药注射剂,特别是儿科用中药注射剂说明书几乎无生殖与发育毒理学研究数据,而其生殖与发育毒性在临床试验中难以观察,时间较长,混杂因素较多。儿科用药的发育毒性研究更显薄弱,实际操作中还存在许多技术上的难点或瓶颈。上述这些现状也使我们清楚地认识到开展儿科用中药注射剂非临床安全性评价的重要性、必要性和紧迫性。开展中药注射剂非临床幼龄动物的安全性评价是一个具有挑战性、难度较大的工作,在遵循上述安全性评价要则的基础上,不但需要有较雄厚的生殖与发育毒理学研究的基础,还需要有一段较长时间的探索研究。相信通过国家的立法和监管,药物开发人员的意愿和要求,以及我们众多安全性评价领域的努力,儿科用中药注射剂的非临床安全性评价工作将步入正轨。

关键词：中药注射剂发育毒性幼龄动物非临床

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儿科用中药注射剂非临床生殖与发育毒性研究

儿科用中药注射剂非临床生殖与发育毒性研究

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

中药注射剂的问世,为临床治疗疾病提供了更多选择和可能性,更好地丰富了临床治疗手段。其既保留了传统中药辨证施治的特点,又有效结合了注射剂作用迅速、疗效确切等优势。但是作为特殊的受试物,中药注射剂具有化学药不同的特性:独特的中医药理论体系、有一定的临床用药经验、多为复方用药、成分复杂、制备工艺更为复杂、物质基础及作用机理不甚明确、有效成分或毒性成分不清等等。因此,其安全性评价与化学药也有所不同。中药注射剂多源于临床,积累了相当的临床用药经验及有效和安全性数据,一定程度上为其进行临床研宄提供了参考,但是还应考虑到大多数的药味甚至已上市的中药注射剂并无更多或更全面的儿科人群用药的安全性信息。此外,因中药注射剂成分的多样性和复杂性,使动物的药代动力学和毒代动力学研宂难度增加,也无法通过代谢差异的研宄进行敏感动物的筛选,故无动物及人体药代动力学数据的支持,也无法像化学药一样从成人临床药代数据推测儿科人群的用药剂量等。目前的中药注射剂,特别是儿科用中药注射剂说明书几乎无生殖与发育毒理学数据,而其生殖与发育毒性在临床试验中难以观察,时间较长,混杂因素较多。儿科用药的发育毒性研究更显薄弱,实际操作中还存在许多技术上的难点或瓶颈。上述这些现状也使我们清楚地认识到开展儿科用中药注射剂非临床安全性评价的重要性、必要性和紧迫性。开展中药注射剂非临床幼龄动物的安全性评价是一个具有挑战性、难度较大的工作,在遵循上述安全性评价要则的基础上,不但需要有较雄厚的生殖与发育毒理学研宄的基础,还需要有一段较长时间的探索研究。相信通过国家的立法和监管,药物开发人员的意愿和要求,以及我们众多安全性评价领域的努力,儿科用中药注射剂的非临床安全性评价工作将步入正轨。

关键词：中药注射剂临床用药经验发育毒理学安全性评价发育毒性非临床

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芪苓温肾消囊方的药理毒理研究——源于临床验方的中药新药药理毒理研究设计与实践

芪苓温肾消囊方的药理毒理研究——源于临床验方的中药新药药理毒...

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2019年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流大会暨2019年中国实验灵长类养殖开发协会第五届二次全体会员大会

作者：马晓慧周莉孙祖越李欣欣王根辈李彦川李欣王媛媛王玉何毅天士力创新中药关键技术国家重点实验室上海市计划生育科学研究所(中国生育调节药物毒理检测中心)

目的临床验方是经多年临床应用、反复验证,是安全、有效的药物,从中筛选出安全性强、疗效可靠、质量稳定的中药制剂,通过药理实验,应用现代制剂技术,建立质控体系,在此基础上进一步开发研制新药,可缩短研究周期,减少研制经费,更快地为... 详细信息

目的临床验方是经多年临床应用、反复验证,是安全、有效的药物,从中筛选出安全性强、疗效可靠、质量稳定的中药制剂,通过药理实验,应用现代制剂技术,建立质控体系,在此基础上进一步开发研制新药,可缩短研究周期,减少研制经费,更快地为广大患者提供治疗用药,具有较大的经济价值和社会意义。本研究拟通过科学设计,完成对临床验方芪苓温肾消囊方药理毒理研究,并进行新药申报,对源于临床验方的中药新药开发模式进行探索和实践。方法参考文献及相关指南,本研究采用模拟临床多囊卵巢综合征患者特点的2种动物模型(孕激素型PCOS模型和胰岛素型PCOS模型)进行体内药效研究,以卵巢组织病理学改变(主要是囊性扩张卵泡形成)为造模成功"金标准",性激素改变和动情周期消失或紊乱作为辅助标准建立PCOS模型,造模成功后分组并给予芪苓温肾消囊方13周,观察大鼠动情周期、激素水平等指标的变化,分别在给予芪苓温肾消囊方4周、13周后解剖大鼠进行病理检测,计算囊性卵泡数、卵泡囊性扩张率等指标。采用GC-TOF/MS的非靶向代谢组学技术检测分析胰岛素型PCOS模型大鼠血清中代谢产物和代谢通路,初步阐释芪苓消囊方对治疗PCOS的作用机制。毒理研究参照相关指导原则,针对芪苓温肾消囊方的适应症和用药人群特点(本品用药人群为女性),动物性别仅选择雌性大鼠,进行单次给药毒性研究、26周重复给药毒性研究、生育力与早期胚胎发毒性毒性(Ⅰ段)试验和胚胎-胎仔发育毒性(Ⅱ段)。结果药效研究结果显示给药13周时给药组动物动情间期与溶媒对照组接近,表明芪苓温肾消囊方对孕激素+HCG诱导PCOS模型和胰岛素+HCG诱导的PCOS模型动情周期的改变均具有一定的正向调节作用,病理结果显示对两种PCOS模型大鼠囊性卵泡扩张有一定的药效学作用。通过对比分析胰岛素型PCOS模型组与阴性对照组,芪苓温肾消囊方组与模型组间的血清代谢产物发现,大鼠血清代谢产物如L-胱氨酸、鸟氨酸、腐胺/鸟氨酸等代谢物水平与模型组相比显著回调。代谢通路分析发现,比较组间精氨酸生物合成、精氨酸和脯氨酸代谢等通路均发生显著变化,结果提示L-胱氨酸、鸟氨酸等可作为潜在生物标志物后续进行研究及验证。毒理研究结果提示长期使用安全性好,生殖毒研究结果提示临床使用不会对生殖细胞、受孕、妊娠等亲代生殖机能产生不良影响。结论通过科学设计,以临床验方芪苓消囊方为实践,我们的研究模式科学反映了芪苓温肾消囊方对2种PCOS动物模型动情周期、卵泡囊性扩张率、卵巢病理的改善作用,证实其对PCOS具有较好的治疗作用且安全性较好,对临床验方开发为新药的思路及方法进行了积极探索和实践。

关键词：芪苓温肾消囊方多囊卵巢综合征代谢组学作用机制

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药物生殖毒性试验中的质量保证工作浅析

药物生殖毒性试验中的质量保证工作浅析

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：闫晗苏欣孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

药物生殖毒性研究是药物非临床安全性评价的重要部分,旨在通过动物试验预测药物可能产生的对亲代生殖机能和对子代发育的不良影响的研究,这一研究有许多有别于其他试验研究的特殊之处,这就要求质量保证人员在行使监督检查的职能时要掌... 详细信息

药物生殖毒性研究是药物非临床安全性评价的重要部分,旨在通过动物试验预测药物可能产生的对亲代生殖机能和对子代发育的不良影响的研究,这一研究有许多有别于其他试验研究的特殊之处,这就要求质量保证人员在行使监督检查的职能时要掌握要点、把握重点。以下仅就本中心的QA检查工作谈点体会:1实验方案的检查生殖毒性试验(Ⅱ、Ⅲ段)购入的实验动物必须满足交配的需求,因而对于月龄和体重均有明确要求,而有时我们会遇到拟购入的动物体重偏轻的情况,尤其是用于交配的雄鼠可能更难买到;实验过程中也会发生交配率或怀孕率不高而无法满足动物数量的情况,这就偏离了原有的试验方案,需要予以说明或修改,此时,QAU要注意,专题负责人是否及时提交偏离或修改申请,如已发生或者可以预测的情况应及时变更,而不是图省事只在总结报告中写明即可。2实验过程的检查生殖毒性试验尤其是围产期毒性试验需要检测的指标很多,QAU不可能做到每个生理或神经发育检测都在场,这就需要与实验人员做好沟通,何时可以尽可能多的观察到检测指标,只凭检查计划的时间是远远不够的;而有时还会发生诸如怀孕动物难产死亡等情况,这时实验人员是否及时向专题负责人报告并详细记录,而专题负责人是否在试验的重要环节亲临现场等情况也需要QAU多留心。3 SOP的检查有些生殖毒性试验可能会根据药物的不同增加检测的指标,比如围产期毒性试验有时需检测到子二代,这就会增加许多大鼠,而原有的编号方法是否能够涵盖?是否需要新的编号方法可以标记子代又能一目了然的标识出亲代大鼠?这时就需要检查现有SOP是否能够满足上述要求,若无法满足是否做到及时新增,而新生效SOP的培训工作又是否及时,这也是QAU需要发现的问题。4总结报告的检查由于可能发生上述SOP、实验方案或者实验具体操作等的问题,因而,QAU就需要在审查总结报告时注意是否涵盖了实验操作中发现的问题,"偏离实验方案的异常情况"是否有做说明等,确保无论再小的问题也能在总结报告里体现。总之,药物生殖毒性试验有许多不同于一般毒性试验的特点,QAU检查时也需有侧重,同时要和SD及实验人员建立合作、协同的关系,共同保证安评质量以确保研究结果的真实性和可靠性。

关键词： GLP 检查要点生殖毒性试验

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儿科用药非临床发育毒性研究

儿科用药非临床发育毒性研究

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2019年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流大会暨2019年中国实验灵长类养殖开发协会第五届二次全体会员大会

我国的儿科学研究由来已久,并伴随着中华民族医学文明的进步逐渐壮大。早在公元前十二世纪商代殷墟出土的甲骨文中,就有关于小儿疾病的记载。儿童患者在临床中是一个特殊的群体,特别是婴幼儿、新生儿和早产儿,其在解剖、生理、生化、病... 详细信息

我国的儿科学研究由来已久,并伴随着中华民族医学文明的进步逐渐壮大。早在公元前十二世纪商代殷墟出土的甲骨文中,就有关于小儿疾病的记载。儿童患者在临床中是一个特殊的群体,特别是婴幼儿、新生儿和早产儿,其在解剖、生理、生化、病理和免疫等方面存在着较多与成人明显的不同,对药物的吸收、分布、代谢、排泄、疗效和毒性也表现得迥异。近年来,对于儿科用药潜在毒性的关注越来越多,一些药物在儿童身上会呈现与成人不同的毒性表现。儿科用药非临床安评归根到底是考察儿科用药的非临床发育毒性。

关键词：儿科用药非临床发育毒性

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中药百蕊草浸膏粉灌胃幼龄SD大鼠重复给药毒性研究

中药百蕊草浸膏粉灌胃幼龄SD大鼠重复给药毒性研究

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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：崇立明郑驰阳杨阳侯祎雯邵丛丛许丽周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

目的:探索幼龄大鼠的中药非临床安全性评价方法,观察给予百蕊草浸膏粉4周对幼龄SD大鼠的毒性反应。方法:SD幼龄大鼠120只,按体重随机分为4组,每组30只,雌雄各半,分为溶媒对照组,百蕊草浸膏粉低(浸膏0.6g·k-1)、中(浸膏9.0g·kg... 详细信息

目的:探索幼龄大鼠的中药非临床安全性评价方法,观察给予百蕊草浸膏粉4周对幼龄SD大鼠的毒性反应。方法:SD幼龄大鼠120只,按体重随机分为4组,每组30只,雌雄各半,分为溶媒对照组,百蕊草浸膏粉低(浸膏0.6g·k-1)、中(浸膏9.0g·kg-1)和高(浸膏15.0g·kg-1)剂量组;PND21开始给药,qd,共4周,给药期结束时剖杀2/3的动物,剩余动物恢复观察2周。探索动物年龄和发育毒性指标的选择方法,检测一般状况、体重、摄食量、生长发育、血液学、血液生化学、凝血、尿液、免疫、激素、脏器系数和病理组织学变化。结果:高剂量组雌雄幼龄大鼠的生长发育指标(雄鼠顶臀长减少,雌鼠阴道张开时间延迟)、血液学指标(网织红细胞计数RET#和RET%增加趋势明显)、脏器重量、脏体比和脏脑比(胸腺减轻、肾脏或肝脏增加);雄性幼龄大鼠体重降低、血生化指标(ALT,BUN和TBIL增加)等有所改变。受试物对对雄性幼龄大鼠的影响更加明显,但影响均可逆。结论:在本试验条件下,百蕊草浸膏粉灌胃幼龄SD大鼠4周,无毒性反应剂量为浸膏9.0g·kg-1(相当于生药量164.9g·kg-1),是以临床剂量换算的大鼠等效剂量的32.3倍,临床使用剂量的194倍。

关键词：百蕊草浸膏粉幼龄大鼠重复给药毒性安全性评价

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动物试验中常用大鼠采血方法的优劣比较

动物试验中常用大鼠采血方法的优劣比较

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：潘琦孟祥马爱翠姜娟杨荣富张鑫孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检查中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

总结我们实验室多年的动物实验的工作经验,对GLP试验条件下大鼠5种采血方法及其优缺点作相关介绍,保证GLP试验的顺利开展。1眼眶后静脉丛采血眼眶后静脉丛采血法方法简单,适用于有多次少量采血特点的药代毒代试验,采血量小,一般为0. 1～... 详细信息

总结我们实验室多年的动物实验的工作经验,对GLP试验条件下大鼠5种采血方法及其优缺点作相关介绍,保证GLP试验的顺利开展。1眼眶后静脉丛采血眼眶后静脉丛采血法方法简单,适用于有多次少量采血特点的药代毒代试验,采血量小,一般为0. 1～0. 5 mL,血液样本最好需要抗凝处理。伤口较小,愈合较快。成功率高,死亡率低。缺点是本方法采血不能避免组织液的混入,对于血样要求较高的研究应谨慎使用。另外,多次使用易引起大鼠的感染。对后续试验结果存在一定影响。2颈外静脉采血法采出的血量适中,一般为0. 5～1 mL,双侧颈静脉可重复操作,适用于药代毒代试验、血常规检测等试验需求,是GLP试验中首选的采血方法。缺点是成功率略低,采血技术人员需要进行严格培训,熟练掌握操作方法。3大鼠心脏采血本采血方式要求操作人员技术熟练,否则采血成功率较小。另外,应用本方法后,有部分大鼠可造成死亡,因此不适合对动静脉血有严格要求的实验研究,亦不适用于试验中间过程的采样。4大鼠尾静脉采血本方法采血方便,恢复较快,但血样质量较差,为动静脉混合血,混有组织液,适用范围较小。5腹主动脉采血腹主动脉采血法取血量大、不易溶血,血液质量较好,适用于多项目检测。但操作比较复杂,应注意掌握适宜的麻醉深度,防止心跳骤停。本方法造成的出血速度快,易造成出血性的心脏停跳,故要防止采血过程中出血。在GLP试验中,应根据不同的要求灵活选用或组合采血方法,保证完成试验的同时又满足动物福利的要求。

关键词：大鼠 GLP试验采血方法

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PSA与前列腺癌发展和转移相关性的研究进展

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中华男科学杂志 2018年第5期24卷 457-461页

作者：张树江孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室/中国生育调节药物毒理检测中心上海200032 国家人口计生委计划生育药具重点实验室/上海市计划生育科学研究所上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032 复旦大学药学院上海200032

前列腺特异性抗原(PSA)是1个前列腺癌诊断和管理生物标志物,并对前列腺癌的发展和/或前列腺原位癌向转移癌的进展有一定作用。本文综述了PSA在人前列腺癌发展中促进前列腺癌发展和转移等的作用,阐述了PSA对前列腺癌发展和转移影响的可... 详细信息

前列腺特异性抗原(PSA)是1个前列腺癌诊断和管理生物标志物,并对前列腺癌的发展和/或前列腺原位癌向转移癌的进展有一定作用。本文综述了PSA在人前列腺癌发展中促进前列腺癌发展和转移等的作用,阐述了PSA对前列腺癌发展和转移影响的可能机制,包括丝氨酸蛋白酶活性、以无酶活性形式与细胞膜受体结合发挥作用和抑制免疫功能等,并指出亟待解决的关键问题。

关键词：前列腺特异性抗原前列腺癌促进发展促进转移丝氨酸蛋白酶活性细胞膜受体免疫抑制

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低剂量双酚A致前列腺增生的实验证实及相关机制探讨

低剂量双酚A致前列腺增生的实验证实及相关机制探讨

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NCEC2019第十届全国环境化学大会