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中国中药杂志 2018年第15期43卷 3184-3191页

作者：骆永伟崇立明李雷黄秋玲周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心上海200032 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032 复旦大学药学院上海200032 广州白云山中一药业有限公司广东广州510530

研究含药典推荐剂量制何首乌的中药滋肾育胎丸对正常比格犬的慢性肝脏毒性。给药组犬分别灌胃给予低、中、高剂量组（1.5,3.0,6.0 g·kg^-1）的滋肾育胎丸,同时给予同体积的去离子水作为溶媒对照组,每天1次,共39周。给药期间每天观... 详细信息

研究含药典推荐剂量制何首乌的中药滋肾育胎丸对正常比格犬的慢性肝脏毒性。给药组犬分别灌胃给予低、中、高剂量组（1.5,3.0,6.0 g·kg^-1）的滋肾育胎丸,同时给予同体积的去离子水作为溶媒对照组,每天1次,共39周。给药期间每天观察动物的一般状况,并于给药前、给药13,26,39,43周采血,测定犬血清肝脏毒性相关的生物标志;于给药13,39,43周后分别解剖雌雄各2/7,3/7,2/7只动物,观察动物脏器病变、称量主要脏器质量并对肝脏进行病理检查。结果发现与溶媒对照组相比,给药3,6,9个月和恢复期1个月,各给药组比格犬AST,ALT等11项肝毒性传统生物标志均未见与受试物有关的变化;肝脏脏器指数和肝脏病理学检查均未见明显异常。因此,正常比格犬连续9个月灌胃给予滋肾育胎丸,剂量分别为1.5,3.0,6.0 g·kg^-1,未见明显慢性肝脏毒性。

关键词：滋肾育胎丸制何首乌肝毒性比格犬

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浅谈围产期毒性伴随毒代动力试验中的常见问题

浅谈围产期毒性伴随毒代动力试验中的常见问题

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2019年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流大会暨2019年中国实验灵长类养殖开发协会第五届二次全体会员大会

作者：姜娟周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所中国生育调节药物毒理学检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

围产期毒性试验一直是药物非临床安全性评价试验中的难点,围产期毒性伴随毒代动力学试验更为复杂;围产期毒性伴随毒代动力学试验检测从妊娠大鼠自硬腭闭合至幼仔离乳给药对妊娠/哺乳的雌性动物以及胚胎和子代发育的不良影响;同时获知受... 详细信息

围产期毒性试验一直是药物非临床安全性评价试验中的难点,围产期毒性伴随毒代动力学试验更为复杂;围产期毒性伴随毒代动力学试验检测从妊娠大鼠自硬腭闭合至幼仔离乳给药对妊娠/哺乳的雌性动物以及胚胎和子代发育的不良影响;同时获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,解释毒性试验结果和预测人体安全性。围产期毒性伴随毒代动力学试验中除了要考察围产期的观察指标,还要考察毒代动力学研究的相关指标,下面就伴随毒代动力学研究的一般考虑进行浅谈。

关键词：围产期毒性毒代动力学动力试验

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硬脂酸在病理组织脱水中的应用

硬脂酸在病理组织脱水中的应用

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2019年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流大会暨2019年中国实验灵长类养殖开发协会第五届二次全体会员大会

作者：李雷毛晓艳王芬孙祖越上海市计划生育科学研究所中国生育调节药物毒理学检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

目的探讨一种以硬脂酸替代二甲苯作为透明剂,在病理组织脱水中应用的方法。方法解剖SD大鼠,取心、肝、脾、肺、肾等脏器固定24小时后切成2-4mm厚度的组织块进行脱水,脱水步骤为:80%乙醇60分钟;95%乙醇(Ⅰ和Ⅱ)各40分钟;无水乙醇(Ⅰ和Ⅱ)... 详细信息

目的探讨一种以硬脂酸替代二甲苯作为透明剂,在病理组织脱水中应用的方法。方法解剖SD大鼠,取心、肝、脾、肺、肾等脏器固定24小时后切成2-4mm厚度的组织块进行脱水,脱水步骤为:80%乙醇60分钟;95%乙醇(Ⅰ和Ⅱ)各40分钟;无水乙醇(Ⅰ和Ⅱ)各30分钟;硬脂酸-石蜡(32) 180分钟;石蜡硬脂酸-石蜡(23)90分;石蜡Ⅰ60分钟;石蜡Ⅱ120分钟。所有脱水后的标本进行石蜡包埋、切片、HE染色。

关键词：组织脱水硬脂酸二甲苯

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类雌激素对生殖内分泌影响的不良结局及相关机制

类雌激素对生殖内分泌影响的不良结局及相关机制

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：吴建辉王凯玥黄冬妍孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院复旦大学药学院

类雌激素是指一类可以在体内模拟雌激素活性,产生类雌激素效应并干扰正常生殖功能的人工合成或天然化合物,也称为环境雌激素。按来源分类,可大致分为天然雌激素、植物雌激素、真菌性雌激素和人工合成雌激素,其中较为常见的有双酚A(BPA)... 详细信息

类雌激素是指一类可以在体内模拟雌激素活性,产生类雌激素效应并干扰正常生殖功能的人工合成或天然化合物,也称为环境雌激素。按来源分类,可大致分为天然雌激素、植物雌激素、真菌性雌激素和人工合成雌激素,其中较为常见的有双酚A(BPA)、17β-雌二醇、乙炔雌二醇、大豆异黄酮、二乙基雌酚(DES)等。类雌激素在生活中无处不在,长期接触可对人体健康产生极大影响。类雌激素与雌激素结构相似,可通过与ER相互作用形成EEs-ER复合物,发挥雌激素样活性,使内源激素失衡,雌激素物质可以在非常低的剂量下以组织特异性的方式发挥作用,改变激素的正常水平或改变激素在体内循环的方式,促进生殖器官增生、使精子活性降低和生育率下降,甚至导致前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌等激素依赖型癌症。其作用机制主要如下。经典基因信号途径该信号途径主要通过雌激素核受体(nER)进行,ERα和ERβ均属于核受体超家族,由不同的基因编码位于不同的染色体。类雌激素结合ERα或ERβ后会识别并结合靶基因上的雌激素应答元件(EREs),或利用蛋白质间的相互作用间接结合靶基因启动子,从而引发基因调控机制,激活或抑制靶基因的转录、翻译等过程。与EREs结合促进DNA弯曲和循环,利于结合共调节因子引发更多效应,这些共调节因子包括共激活因子、共抑制因子、共整合因子、组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶,以及一般的转录因子。另外,芳香化酶基因CYP19a和CYP19b是调控雌激素合成的关键因子,同时也被认为是类雌激素的潜在靶点,干扰CYP19基因表达可以显著改变雌激素的产生速率,从而导致生殖过程的紊乱。农药类、邻苯二甲酸酯类、重金属类、多溴联苯醚、多氯联苯等类雌激素物质皆通过此途径参与调节基因表达,发挥生物学活性。非基因信号途径非基因信号途径是指类雌激素在细胞膜处与雌激素膜受体(mER)结合形成复合物,可导致第二信使cAMP、Ca2+等快速波动和细胞内激酶的激活,包括磷脂酰肌醇激酶(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)等,快速进行级联反应,介导EGFR/MAPK、AC/cAMP/PKA、IL-6/STAT3、PI3K/AKT等相关信号通路,传导生物信号。类雌激素不仅可以通过单独结合nER或m ER调控细胞内生物学反应,还能够同时结合多种受体,介导多种信号途径共同对内源雌激素生理过程进行干扰,由此造成的信号通路的复杂性也是目前研究类雌激素分子机制的难点。

关键词：类雌激素生殖内分泌不良结局机制

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奥硝唑诱导大鼠慢性少弱精子症模型的建立

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中华男科学杂志 2018年第7期24卷 651-654页

作者：骆永伟姜娟许丽陈颖李雷周莉吴建辉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室/中国生育调节药物毒理检测中心上海200032 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032 复旦大学药学院上海200032

近年来,临床上男性不育的发病率呈逐年升高趋势,而少弱精子症是男性不育最常见的病因之一。少弱精子症的发病机制复杂,多数找不到确切病因,对应的治疗方法多种多样,疗效各异,因此建立一种可用于评价药物有效性的慢性少弱精子症模型尤为... 详细信息

近年来,临床上男性不育的发病率呈逐年升高趋势,而少弱精子症是男性不育最常见的病因之一。少弱精子症的发病机制复杂,多数找不到确切病因,对应的治疗方法多种多样,疗效各异,因此建立一种可用于评价药物有效性的慢性少弱精子症模型尤为重要。

关键词：奥硝唑大鼠少弱精子症精子模型

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妇科再造胶囊SD大鼠生育力与早期胚胎发育毒性伴随毒代动力学研究

妇科再造胶囊SD大鼠生育力与早期胚胎发育毒性伴随毒代动力学研究

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2019年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流大会暨2019年中国实验灵长类养殖开发协会第五届二次全体会员大会

作者：贾玉玲黄冬妍姜娟马爱翠邵丛丛许丽周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所中国生育调节药物毒理学检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

目的妇科再造胶囊具有养血调经,补益肝肾,暖宫止痛的功效,观察妇科再造胶囊对SD雌性大鼠生育力与早期胚胎发育及毒代动力学的影响,为临床用药风险评估提供参考信息。方法SD雌鼠96只,按体重随机分为溶媒对照组(纯水)、妇科再造胶囊低剂量... 详细信息

目的妇科再造胶囊具有养血调经,补益肝肾,暖宫止痛的功效,观察妇科再造胶囊对SD雌性大鼠生育力与早期胚胎发育及毒代动力学的影响,为临床用药风险评估提供参考信息。方法SD雌鼠96只,按体重随机分为溶媒对照组(纯水)、妇科再造胶囊低剂量组(1.4g/kg)、中剂量组(4.2g/kg)和高剂量组(8.4g/kg) 4组,每组24只。溶媒对照组

关键词：妇科再造胶囊胚胎发育毒性生育力毒代动力学受试物

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早发性卵巢功能不全相关信号通路研究与应用进展

早发性卵巢功能不全相关信号通路研究与应用进展

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2019年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流大会暨2019年中国实验灵长类养殖开发协会第五届二次全体会员大会

作者：李德保周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所中国生育调节药物毒理学检测中心夏旦大学药学院国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

早发性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency,POI)是指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱并伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。据报道,40岁以下女性POI的发生率为1%,30岁以下女性POI的发生率为0.1%。虽然已经... 详细信息

早发性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency,POI)是指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱并伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。据报道,40岁以下女性POI的发生率为1%,30岁以下女性POI的发生率为0.1%。虽然已经确定了遗传因素、自身免疫性疾病和医源性因素是POI发生的原因,但由于POI发病的高度异质性,仍有50%以上的POI病因不明,临床诊治比较困难。了解与POI相关的信

关键词：早发性卵巢功能不全 AKT 信号通路研究与应用

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药物胚胎毒性评价常用替代试验

药物胚胎毒性评价常用替代试验

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2019年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流大会暨2019年中国实验灵长类养殖开发协会第五届二次全体会员大会

作者：朱秋阳贾玉玲孙祖越上海市计划生育科学研究所中国生育调节药物毒理学检测中心复旦大学药学院国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

胚胎发育毒性评价用以预测和评估药物对胚胎或者胎儿发育的潜在危害,对减少和避免胚胎畸形或死亡的发生,促进妊娠期用药安全方面具有重大意义,因此,胚胎毒性研究应当受到关注和重视。目前常用的方法为体内动物实验。体内动物实验又称为... 详细信息

胚胎发育毒性评价用以预测和评估药物对胚胎或者胎儿发育的潜在危害,对减少和避免胚胎畸形或死亡的发生,促进妊娠期用药安全方面具有重大意义,因此,胚胎毒性研究应当受到关注和重视。目前常用的方法为体内动物实验。体内动物实验又称为Ⅱ段生殖毒性实验或胚胎-胎儿毒性试验。体内胚胎毒性实验具有动物繁殖速度快,试验操作简单,更能模拟体内生理过程的优点,却耗费了大量的动物和科研经费。而一些替代方法不仅符合"3R"原则[即:替代(replacement)、减少(reduction)、优化(refinement)],又能控制混杂因素,便于开展胚胎毒性的机制探索。

关键词：胚胎毒性替代试验全胚胎培养

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探讨GNPs基因毒性研究中出现的不一致结果

探讨GNPs基因毒性研究中出现的不一致结果

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纳米物质遗传毒性研究与评价专题研讨会

作者：陈丽芬许丽孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理室中国生育调节药物毒理检测中心

笔者在查阅相关文献期间发现,在纳米金(GNPs)的遗传毒性研究中,不同的研究者对于纳米金的遗传毒性给出了不一致,甚至相互矛盾的结果。一方面,金元素通常被认为是一种生物惰性的金属元素,部分研究者在真核细胞中未观察到纳米金具有遗传... 详细信息

笔者在查阅相关文献期间发现,在纳米金(GNPs)的遗传毒性研究中,不同的研究者对于纳米金的遗传毒性给出了不一致,甚至相互矛盾的结果。一方面,金元素通常被认为是一种生物惰性的金属元素,部分研究者在真核细胞中未观察到纳米金具有遗传毒性。如Conde J等人在其研究中构建了一个由双标(3'·Cy3和5'-Thiol-C6)的茎环结构寡核苷酸和GNPs组成的抗转录纳米金复合标记物,不仅有效阻断了体外结直肠癌细胞的基因表达,且通过微核试验和彗星试验评估该体统中基因毒性。综合结果表明,该抗转录纳米金复合标记物没有显示出明显的遗传毒性。另一方面,也有研究表示GNPs与DNA分子直接作用能够引起DNA断裂,降解、基因突变等,说明纳米金在一定条件下具有遗传毒性作用。如Huang C等人认为GNPs能诱导的生物分子损伤。在其构建的分子模型中,用80%的乙醇水溶液使DNA分子处于A构象,GNPs和DNA比例为2:1时,GNPs与DNA结合导致50%的DNA超螺旋结构会变为单链结构(SSB)。而转录过程中,DNA-RNA杂交体也正是A构象。由此推断,GNPs-DNA复合物在真核细胞有丝分裂的晚期存在细胞分裂阻滞,导致分裂失败,而引起细胞凋亡,故指出GNPs具有基因毒性。上述两项研究分别以分子和细胞为反应系统,对GNPs的基因毒性进行研究,得出了截然不同的结论。笔者认为,这两项结果并不互相矛盾,根本原因在于两个反应体系不一样。Huang C等人采用的是分子模型,反应系统简单,GNPs可直接与DNA结合,导致DNA损伤。其结论单一的建立在DNA分子的理化性质上。而Conde J等人使用的是结肠癌细胞的体外模型。DNA分子以染色体的形式存在,且细胞内有一套完善的DNA损伤修复系统应对随时可能发生的DNA损伤,以维护核内遗传物质的稳定性,反应系统相对复杂。若转化为体内系统时则更加复杂,故而不可以简单粗暴的得出有关GNPs的遗传毒性相关结论,需同时整合分子生物学、细胞生物学、功能基因组学等方面,全方位考虑GNPs的遗传毒性。同理,在其他金属纳米材料遗传毒性效应和毒理机制的研究中亦是如此。

关键词： GNPs 遗传毒性 DNA

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雷公藤生殖毒性机制及研究进展

雷公藤生殖毒性机制及研究进展

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：苏欣闫晗陈丽芬吴建辉孙祖越上海计划生育科学研究所药理毒理研究室中国生育调节药物毒理检测中心上海200032

雷公藤为卫矛科雷公藤的根,味苦、辛,性寒,有大毒,具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒功效.其主要提取物雷公藤多苷具有抗炎,抗免疫和抗肿瘤等作用,其生理活性是由二萜、三萜和生物碱等协同产生,二萜类成分包含雷公藤甲素、雷... 详细信息

雷公藤为卫矛科雷公藤的根,味苦、辛,性寒,有大毒,具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒功效.其主要提取物雷公藤多苷具有抗炎,抗免疫和抗肿瘤等作用,其生理活性是由二萜、三萜和生物碱等协同产生,二萜类成分包含雷公藤甲素、雷公藤内酯酮等,三萜类成分包含雷公藤红素、雷公藤内酯甲等,生物碱类成分包含雷公藤晋碱、雷公藤次碱等.雷公藤可损伤患者血液、生殖、消化、泌尿系统及引起变态反应等,其中生殖系统毒性是影响治疗的主要因素.由于雷公藤的生殖毒性显著，限制了其临床的应用。雷公藤的治疗剂量与中毒剂量非常接近，应注意服药时间和剂量，注意配伍应用，最大程度减轻它的生殖毒性。

关键词：雷公藤生殖毒性使用剂量用药安全

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