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第四届药物毒理学年会

作者：孟祥周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心复旦大学上海200032

目的对保妇康栓进行SD大鼠阴道给药生殖毒性试验及伴随毒代动力学研究,以评价其对亲、子代大鼠生殖毒性以及孕鼠和子鼠体内的毒代动力学特征,进而考察药物在体内的蓄积以及透过动物的血睾屏障、胎盘屏障和血乳屏障的情况.方法采用空... 详细信息

目的对保妇康栓进行SD大鼠阴道给药生殖毒性试验及伴随毒代动力学研究,以评价其对亲、子代大鼠生殖毒性以及孕鼠和子鼠体内的毒代动力学特征,进而考察药物在体内的蓄积以及透过动物的血睾屏障、胎盘屏障和血乳屏障的情况.方法采用空白赋形剂栓、灌胃给药组(莪术油和冰片147.4±9.9mg/kg)、保妇康栓低、中和高剂量组共5个组进行SD大鼠阴道给药生殖毒性试验研究,同时采用卫星组进行伴随毒代动力学研究.首次给药与末次给药后,均在给药前、给药后0.5、1、2、3、4、7、10和24h等时间点采眼眶静脉丛血约0.3ml,加入含有适量肝素的EP管中,静置1h后3500 rpm离心10 min,用EP管取血浆分装置-80℃冰箱冻存留样,采用LC-MS/MS方法进行检测分析.

关键词：保妇康栓生殖毒代动力学 LC-MS/MS 血睾屏障胎盘屏障血乳屏障

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介绍一种快速遗传毒性检测试验方法

介绍一种快速遗传毒性检测试验方法

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中国环境诱变剂学会致突变、致畸学术讨论会

作者：陈颖周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心上海市徐汇区斜土路2140号上海 200032

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遗传毒性试验中逐案原则的运用

遗传毒性试验中逐案原则的运用

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中国环境诱变剂学会致突变、致畸学术讨论会

作者：周莉陈颖孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心上海市徐汇区斜土路2140号上海 200032

注射用PCN为新研发的抗肿瘤药物.针对供试品可能具有遗传毒性这一特点,在溶媒选择、细胞毒性和剂量设置等方面根据逐案原则开展遗传毒性试验,同时增加Ames波动试验以验证Ames试验的灵敏性.

关键词：抗肿瘤药物遗传毒性逐案原则污染物致突变性检测

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前列腺毒性研究概况

前列腺毒性研究概况

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中国毒理学会第四届中青年学者科技论坛

作者：吴建辉黄冬妍孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心复旦大学药学院

前列腺是男性特有的性腺器官,具有内、外双重分泌功能,与生殖功能相关,其生长发育受基因、性激素、细胞因子及神经内分泌等的调节,当相关基因表达异常或调节因子失衡时,前列腺发生病变,表现为毒性作用。环境内分泌干扰物(EDCs)是指能够... 详细信息

前列腺是男性特有的性腺器官,具有内、外双重分泌功能,与生殖功能相关,其生长发育受基因、性激素、细胞因子及神经内分泌等的调节,当相关基因表达异常或调节因子失衡时,前列腺发生病变,表现为毒性作用。环境内分泌干扰物(EDCs)是指能够干扰动物和人体正常激素的合成、分泌、转运、代谢、结合以及清除,从而影响机体的内环境稳定、代谢、生殖和发育过程的外源性物质。EDCs主要来源于工农业生产、医疗用药和植物等,多数具脂溶性特点,化学性质较稳定,生物降解困难。EDCs在生物体内富集后,往往不是直接作为有害物质给生物体带来异常影响,而是以类激素的形式产生生物学效应,使体内原有的内分泌机能出现紊乱。EDCs可作为毒物质作用于前列腺,干扰内源性激素的产生、直接结合靶细胞受体、引起相关基因表达异常、影响细胞因子等引起前列腺毒性效应,。具前列腺毒性的EDCs主要有(一)植物类雌激素包括黄酮类、木质素类、香豆雌酚和二苯乙烯等,该类物质与雌二醇(E2)相似,通过雌激素受体信号通路产生弱雌激素活性,可促进前列腺增生。(二)农药一些农药可拮抗β雌激素受体和竞争诱导α雌激素受体,促进前列腺癌的发生。(三)树脂原料广泛应用于增塑剂、填充剂原料、化妆品和染料制作,典型如DEHP和BPA,可促进前列腺增生或增加前列腺癌的发病率。(四)重金属如Mn和Cd,可直接造成前列腺损伤,或促进前列腺基质细胞增生,导致前列腺增生。(五)其他如二恶英类,可促进前列腺增生或增加前列腺癌的发生率。EDCs的前列腺毒性作用机制涉及激素内分泌学说、细胞因子学说、肿瘤基因学说、细胞凋亡与基因调控、神经内分泌调节及表观遗传学。

关键词：环境内分泌干扰物前列腺毒性前列腺增生前列腺癌

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注射用灯盏花素对大鼠和犬的毒性病理学比较

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第6期27卷 1000-1006页

作者：刘向云王永李雷许丽苏欣桂博周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心上海200032

目的探讨注射用灯盏花素对SD大鼠和比格犬的毒性病理学差异。方法 SD大鼠120只,雌雄各半,大鼠分别尾iv给予注射用灯盏花素30,60和120 mg·kg-1;比格犬24只,雌雄各半,分别iv给予注射用灯盏花素25,50和100 mg·kg-1,均每天1次、共... 详细信息

目的探讨注射用灯盏花素对SD大鼠和比格犬的毒性病理学差异。方法 SD大鼠120只,雌雄各半,大鼠分别尾iv给予注射用灯盏花素30,60和120 mg·kg-1;比格犬24只,雌雄各半,分别iv给予注射用灯盏花素25,50和100 mg·kg-1,均每天1次、共3个月,恢复期观察1个月,麻醉采血后,取大鼠或犬大脑、小脑、骨髓、甲状腺、唾液腺、肾上腺、胰腺、气管、心、肺、睾丸、附睾、子宫、卵巢、脾和淋巴结,放入10%甲醛溶液中固定。病理制片,采用HE染色法,光学显微镜下进行观察、比较大鼠和比格犬的毒性病理学差异。结果大鼠各系统相关脏器均无明显异常改变,而比格犬给药期分别在肝、胃、肺、肾、脾和淋巴结出现不同程度的损伤,灯盏花素100 mg·kg-1组1只犬胃黏膜细胞轻度水肿,肝可见多处小肉芽肿性炎症,汇管区轻度纤维化,灯盏花素50 mg·kg-1组肝组织可见多处小肉芽肿性炎症;灯盏花素100 mg·kg-1组可见近端肾小管异常改变;肺部异常改变;以及肠系膜淋巴结皮、髓质分界不清、血管扩张、淤血;灯盏花素100 mg·kg-1组犬给药局部淋巴结内可见少量棕黄色颗粒沉淀;1个月恢复后镜检消失。结论注射用灯盏花素对脏器毒性反应存在种属差异,比格犬的毒性病理反应更明显。

关键词：灯盏花素毒性作用病理学种特异性

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环磷酰胺不同给药方式对孕兔胎仔致畸作用的比较

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中国新药杂志 2013年第13期22卷 1505-1509+1537页

作者：周莉姜娟陈颖王永崇立明骆永伟王华孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的:比较环磷酰胺不同给药途径、给药剂量和给药时间对孕兔胎仔的致畸作用,为环磷酰胺作为阳性对照物的使用提供依据。方法:新西兰大耳白家兔妊娠后随机分为溶媒对照组(生理盐水)、环磷酰胺A(18 ***-1.d-1,妊娠d 6～d 20,灌胃)、B(25 *... 详细信息

目的:比较环磷酰胺不同给药途径、给药剂量和给药时间对孕兔胎仔的致畸作用,为环磷酰胺作为阳性对照物的使用提供依据。方法:新西兰大耳白家兔妊娠后随机分为溶媒对照组(生理盐水)、环磷酰胺A(18 ***-1.d-1,妊娠d 6～d 20,灌胃)、B(25 ***-1.d-1,妊娠d 10～d 13,皮下注射)和C(***-1.d-1,妊娠d6～d18,肌内注射)组。妊娠d28处死孕兔,剖宫取胎仔,观察胎仔外观、内脏和骨骼畸形表现。结果:环磷酰胺各组胎仔生长发育均受到明显影响,但不同的剂量和给药途径出现的畸形比例和种类均有差异。B组畸形比例较高,A组出现的胎仔畸形种类最多,畸形比例适当。结论:胚胎器官形成期开始(妊娠d 6)至妊娠d 20连续每日1次灌胃给予环磷酰胺18 ***-1是其作为阳性对照物的最佳使用条件。

关键词：环磷酰胺生殖毒性孕兔胚胎-胎仔发育毒性试验阳性对照

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低剂量内分泌干扰物双酚A对大鼠腹侧叶前列腺毒性作用机制

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 596-597页

作者：吴建辉苏欣闫晗许丽潘琦徐斯翀桂博孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的探讨灌胃给予低剂量双酚A(BPA)对雄性大鼠腹侧叶前列腺上皮增生作用机制。方法 50只成年雄性SD大鼠按体重随机分成5组,每组10只动物,依次灌胃给予溶媒,10.0,30.0和90.0μg·kg-1 BPA,皮下注射10μg·kg-1雌二醇,连续4周。... 详细信息

目的探讨灌胃给予低剂量双酚A(BPA)对雄性大鼠腹侧叶前列腺上皮增生作用机制。方法 50只成年雄性SD大鼠按体重随机分成5组,每组10只动物,依次灌胃给予溶媒,10.0,30.0和90.0μg·kg-1 BPA,皮下注射10μg·kg-1雌二醇,连续4周。最后一次给药24 h后,麻醉处死动物,分离腹侧叶前列腺,经10%福尔马林溶液固定,石蜡包埋,4μm切片。利用免疫组织化学方法分析腹侧叶前列腺核增殖抗原(PCNA)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ERα和ERβ)和成纤维生长因子(FGF2)受体等表达情况。结果与对照组相比:BPA明显增强大鼠腹侧叶前列腺PCNA受体表达(P<0.01),雌二醇也增强腹侧叶前列腺PCNA受体(P<0.01),但其表达程度较BPA剂量组为弱;BPA剂量组AR的阳性表达程度高于对照组,雌二醇组AR表达较对照组降低;BPA组ERα表达随BPA剂量增大而降低,其中高剂量组降低最为明显(P<0.05),雌二醇组ERα表达较对照组略高;各剂量组ERβ表达明显增强(P<0.05),雌二醇略增强ERβ表达。BPA能明显增强腹侧叶前列腺FGF2受体的表达(P<0.05)。结论低剂量BPA上调腹侧叶前列腺AR,FGF2和ERβ表达的同时,下调ERα的表达,在促进增殖与抑制增殖作用的动态平衡中,促进细胞增殖作用在BPA剂量低时处于优势,从而促使大鼠腹侧叶前列腺上皮增生。

关键词：双酚A 前列腺上皮大鼠免疫组化增生机制

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胚胎-胎仔发育毒性试验中阳性对照品环磷酰胺最佳条件

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 572-573页

作者：周莉姜娟骆永伟王永崇立明王蓉吴育兵孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的采用环磷酰胺,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠和兔产生胎仔畸形,以确定对大鼠和兔易感和畸形率最高时的给药条件。方法①兔:环磷酰胺A组(18 mg·kg-1,GD6-20,灌胃给予)、B1组(50 mg·kg-1,GD10-... 详细信息

目的采用环磷酰胺,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠和兔产生胎仔畸形,以确定对大鼠和兔易感和畸形率最高时的给药条件。方法①兔:环磷酰胺A组(18 mg·kg-1,GD6-20,灌胃给予)、B1组(50 mg·kg-1,GD10-13,皮下注射)、B2组(25 mg·kg-1,GD10-13,皮下注射)和C组(15 mg·kg-1,GD6-18,肌内注射)共5种方式;②大鼠:环磷酰胺D组(7 mg·kg-1,GD11-13肌内注射),环磷酰胺E组(15 mg·kg-1,GD12单次皮下注射),2种方式;③观察:GD28处死母兔或GD20处死母鼠,取胎仔,检查黄体数、胎重(连子宫)、胎仔重量、胎盘总重、胎盘外观、活胎数、死胎数(含吸收胎)、胎仔性别、顶臀长、尾长及外观、内脏和骨骼检查,并计算着床数。结果①兔:环磷酰胺各组均可导致畸形胎仔出现,各组外观畸形率为16.1%～93.3%;内脏畸形率为25.9%～93.3%;骨骼畸形率为90.9%～100%。皮下注射环磷酰胺(B1和B2组)畸形比例较高,胎仔体格和生长发育也受到明显影响,但该组吸收胎数量较多,导致可供进行检查的胎仔数量略少;肌内注射环磷酰胺(C组)胎仔体格和生长发育也受到明显影响,但胎仔畸形种类和畸形比例略少;灌胃给予环磷酰胺(A组),出现的胎仔畸形种类最多,畸形比例适当,胎仔生长发育也受到明显影响。②大鼠:无论环磷酰胺D组和环磷酰胺E组,与相应的溶媒对照组比较,其孕鼠妊娠期宫外增重、妊娠结局(活胎率、吸收胎率和死胎率)、胎仔外观(畸形率分别为89.2%和98.5%)、内脏(畸形率分别为55.2%和100%)、骨骼(畸形率分别为89.7%和100%)、胸骨骨化点数目、体格生长发育等均明显变化,具有统计学差异(P<0.05),表明环磷酰胺对大鼠胚胎-胎仔发育产生了明显影响。由于环磷酰胺E组(15 mg·kg-1,GD12单次皮下注射)几乎为100%畸形,且单次给药更便捷。结论环磷酰胺A组(18 mg·kg-1灌胃GD6～GD20,每天一次,连续给予15 d)为家兔致畸的最佳易感阳性模型。环磷酰胺E组(15 mg·kg-1,GD12单次皮下注射)为大鼠最佳易感阳性模型。

关键词：环磷酰胺生殖毒性孕兔大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验

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前列腺特异性抗原衍生体及前列腺癌高特异性生物标志研究现状

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第1期27卷 114-118页

作者：朱圣生刘向云孙祖越复旦大学药学院上海200032 上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心上海200032

前列腺癌是男性泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,严重威胁患者生命,影响患者生活质量,且近年来前列腺癌患病率在我国呈显著增高趋势。因此,前列腺癌的早期诊断成为目前临床上关注的焦点。在临床上依赖传统肝门指诊和B型超声等检测手段难以... 详细信息

前列腺癌是男性泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,严重威胁患者生命,影响患者生活质量,且近年来前列腺癌患病率在我国呈显著增高趋势。因此,前列腺癌的早期诊断成为目前临床上关注的焦点。在临床上依赖传统肝门指诊和B型超声等检测手段难以在前列腺癌早期将其检出,而前列腺癌早期(诊断)生物标志能够对早期前列腺癌做出诊断;此外,前列腺癌其他相关生物标志亦有助于临床治疗和预后监测,所以前列腺癌生物标志引起广大学者的广泛关注和研究。近年来,新的前列腺癌生物标志不断出现。本文对经典生物标志前列腺特异性抗原(PSA)及其衍生体如总PSA、PSA速率、PSA密度、移行区PSA密度、游离PSA百分比和年龄特异性PSA等进行了总结,同时对敏感性较高和特异性较好的一些前列腺癌生物标志物PCA3基因、早期前列腺癌抗原(EPCA)、EPCA-2、α-甲基酰基辅酶A消旋酶、肌氨酸、其他生物标志及多生物标记联合检测等进行了综述,为前列腺癌的早期诊断和预后监测提供参考。

关键词：前列腺癌生物标志进展

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利用斑马鱼开展生殖毒性伴随毒代动力学研究的思考

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 594-595页

作者：孟祥孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心复旦大学

斑马鱼就是一种较好的模式生物,尤其在生殖毒代动力学研究上,可以替代青蛙、果蝇和小白鼠等作为研究对象。斑马鱼喂养和维持的费用更便宜,所需空间场地不大,易于室内大规模繁殖。成体鱼长3～4 cm,一次交配能获得100～200个胚胎,每周产... 详细信息

斑马鱼就是一种较好的模式生物,尤其在生殖毒代动力学研究上,可以替代青蛙、果蝇和小白鼠等作为研究对象。斑马鱼喂养和维持的费用更便宜,所需空间场地不大,易于室内大规模繁殖。成体鱼长3～4 cm,一次交配能获得100～200个胚胎,每周产卵一次,这样中等规模的鱼缸每年能养殖成鱼数数百万只,成本仅为养小鼠的0.1%～1%。斑马鱼同人类基因的相似度与小鼠相当,且在蛋白质水平上,其关键部位的同源性几乎是100%,所以可用斑马鱼模拟人类疾病。斑马鱼皮肤拥有良好的通透性,再加上体积小,这便意味着可像细胞模型一样使用微孔板进行大规模筛选,而且操作步骤也相当简单,只需要将小分子水溶性化合物直接加入水中。对于脂溶性小分子化合物,因为斑马鱼对二甲亚砜(DMSO)有很大的耐受性,可将此类受试药物溶于其中,实验结果不受影响。斑马鱼已在国外成为一种热门的药学研究工具,如用斑马鱼建立疾病模型,进行药物活性成分的高通量筛选及药物代谢的研究。国内外对斑马鱼的研究主要限于发育遗传学,极少用于药学、特别是毒理学研究方面的应用,在斑马鱼毒理学研究中仅有的文献是应用于药物的急性毒性研究,未见毒代动力学方面的研究。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸,为非临床毒性研究的一个组成部分,研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系。非临床药代动力学和代谢过程的研究,对解释毒理学的发现可能有价值,毒代动力学数据则侧重于新药毒性研究中的动力学。开创模式生物斑马鱼毒代动力学试验研究,填补国内此项研究的空白。斑马鱼具备完整的器官系统,如心脏、肝脏、胰腺、肾、眼睛、耳朵、复杂的血管网、血液循环系统、神经系统和消化系统等。我们拟用模式生物斑马鱼进行新药急性毒性伴随毒代动力学研究,从而建立一种研究药物毒性的快速、简单的模式生物新方法。本课题首次提出了基于模式生物斑马鱼模型的新药毒代动力学研究方法,有望建立一种能体现新药作用整体观的模式生物的药物代谢研究新平台,为新药的在体代谢研究提供新思路,推动新药研发进程具有重要意义。

关键词：斑马鱼模式生物毒代动力学

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