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2013第七届海峡两岸毒理学研讨会

作者：周莉姜娟王永陳颖崇立明许麗閆晗孫祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室、中国生育调节药物毒理学检测中心

背景:采用环磷酰胺,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和类率诱导兔产生胎仔畸形,以确定对兔易感和畸形率最高时的给药条件。方法:纽西兰兔3种方式给药,分别为环磷酰胺A组(18mg/kg,GD,灌胃给予)、B组(25mg/kg,GD,皮下注射)和C... 详细信息

背景:采用环磷酰胺,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和类率诱导兔产生胎仔畸形,以确定对兔易感和畸形率最高时的给药条件。方法:纽西兰兔3种方式给药,分别为环磷酰胺A组(18mg/kg,GD,灌胃给予)、B组(25mg/kg,GD,皮下注射)和C组(15mg/kg,GD,肌肉注射);GD处死母兔,取胎仔,检查黄体数、胎重（连子宫）、胎仔重量、胎录总重、胎盘外观、活胎数、死胎数（含吸收胎）、胎仔性别、顶臀长、尾长及外观、内脏和骨骼检查,并计算着床数。

关键词：胚胎-胎仔发育毒性吸收胎

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前列腺炎药理实验方法研究进展

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生物技术通讯 2013年第4期24卷 579-583页

作者：贾玉玲周莉孙祖越复旦大学药学院上海201203 上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心上海200032

由于前列腺炎病因和发病机制复杂且症状多样,故缺乏特异性的药物治疗,效果不理想,复发率较高。为了探讨其发病机制和筛选有效的药物,需要通过实验研究并采用大量体内与体外模型,严格模拟前列腺炎发生发展过程。目前前列腺炎的实验研究... 详细信息

由于前列腺炎病因和发病机制复杂且症状多样,故缺乏特异性的药物治疗,效果不理想,复发率较高。为了探讨其发病机制和筛选有效的药物,需要通过实验研究并采用大量体内与体外模型,严格模拟前列腺炎发生发展过程。目前前列腺炎的实验研究还没有统一标准,我们就前列腺炎研究的实验方法和观察指标的研究近况做一综述。

关键词：前列腺炎体外模型动物模型观察指标

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家兔胎仔骨骼染色单染法与双染法的比较

家兔胎仔骨骼染色单染法与双染法的比较

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：姜娟崇立明杨阳王蓉周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的胚胎-胎仔发育毒性试验中骨骼标本制备的好坏是关系到整个实验成败的关键,通过家兔胎仔骨骼进行单染和双染方法的对比观察,比较两种染色方法的优缺点。方法孕兔于妊娠第28天剖宫检查,取出胎仔,剥皮并祛除内脏,摘除颈部和背部脂肪,于... 详细信息

目的胚胎-胎仔发育毒性试验中骨骼标本制备的好坏是关系到整个实验成败的关键,通过家兔胎仔骨骼进行单染和双染方法的对比观察,比较两种染色方法的优缺点。方法孕兔于妊娠第28天剖宫检查,取出胎仔,剥皮并祛除内脏,摘除颈部和背部脂肪,于95%乙醇固定24 h,次日分单染法和双染法分别进行染色,以对两种染色效果进行比较。单染法以含氢氧化钾的茜素红染液染色,然后逐级进行透明和脱色处理;双染法以阿利新蓝染液和含氢氧化钾的茜素红染液两种分步染色,然后逐级进行透明和脱色处理。结果 (1)单染法操作简便,影响染色效果因素较少,但只能对硬骨染色,而双染法能将已骨化的骨骼染成红色或紫红色,软骨染成蓝色,其他组织呈无色透明状,颜色对比鲜明,能有效的发现硬骨及软骨发育异常;(2)双染法染色步骤繁琐,影响着色因素较多,首先阿利新蓝染色时应控制好时间,防止染色过深致标本整体颜色较深,影响后续骨骼检查;其次双染法染色分为两步,应注意透明和脱色时间适当延长;(3)另外由于家兔胎仔较大,两种染色方法染色过程中均应注意及时翻动标本,避免标本与染液接触不均致标本局部染色过深或过浅。结论采用阿利新蓝和茜素红两种染液染色的方法能直观的展现硬骨和软骨的发育状况,能获得最佳实验数据,是骨骼染色较好的选择。

关键词：生殖毒性兔骨骼染色,单染法,双染法

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GLP人员的岗位职责与各类人员的培训

GLP人员的岗位职责与各类人员的培训

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作者：吴建辉闫晗苏欣孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

GLP机构根据工作性质,设立机构办公室、质量保证部门、供试品室、临床检验室、动物实验室、病理室、遗传毒理室和档案室等部门,FM任命QAM,SD和各功能实验室负责人,根据各部门性质配备一般工作人员。具体岗位职责设置包括:FM、QAM、SDs、... 详细信息

GLP机构根据工作性质,设立机构办公室、质量保证部门、供试品室、临床检验室、动物实验室、病理室、遗传毒理室和档案室等部门,FM任命QAM,SD和各功能实验室负责人,根据各部门性质配备一般工作人员。具体岗位职责设置包括:FM、QAM、SDs、QAs、各部门负责人、实验员、饲养人员、供试品保管人、病理技术人员、兽医及其他人员。各人员岗位职责的具体内容依照药物非临床研究质量管理规范(2号令)要求,结合GLP机构性质制定并体现于相应的标准操作规程(SOP),其中,FM,QAM和SDs职责内容完全遵照2号令要求,其余人员岗位职责内容则根据2号令相关要求以及机构实际需要而定。GLP人员需定期参加培训,学习GLP法规及相应技术指导原则,掌握新技术和新方法。GLP人员培训形式包括岗前培训、定期培训、专题培训、技能培训、外出培训等,由于FM,QAM和部门负责人为直接任命,无针对性岗前培训,但参加其他形式培训,其余岗位工作人员均需参加所有形式的培训,且必须通过相应的职责考核才能获得GLP机构上岗证,具体考核形式包括理论和实际操作两部分内容。

关键词： GLP 岗位职责人员培训

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低剂量内分泌干扰物双酚A对大鼠腹侧叶前列腺毒性作用机制

低剂量内分泌干扰物双酚A对大鼠腹侧叶前列腺毒性作用机制

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2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：吴建辉苏欣闫晗许丽潘琦徐斯翀桂博孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的探讨灌胃给予低剂量双酚A（BPA）对雄性大鼠腹侧叶前列腺上皮增生作用机制。方法 50只成年雄性SD大鼠按体重随机分成5组,每组10只动物,依次灌胃给予溶媒,10.0,30.0和90.0μg·kgBPA,皮下注射10μg·kg雌二醇,连续4周。最后... 详细信息

目的探讨灌胃给予低剂量双酚A（BPA）对雄性大鼠腹侧叶前列腺上皮增生作用机制。方法 50只成年雄性SD大鼠按体重随机分成5组,每组10只动物,依次灌胃给予溶媒,10.0,30.0和90.0μg·kgBPA,皮下注射10μg·kg雌二醇,连续4周。最后一次给药24 h后,麻醉处死动物,分离腹侧叶前列腺,经10%福尔马林溶液固定,石蜡包埋,4μm切片。利用免疫组织化学方法分析腹侧叶前列腺核增殖抗原（PCNA）、雄激素受体（AR）、雌激素受体（ERα和ERβ）和成纤维生长因子（FGF2）受体等表达情况。结果与对照组相比:BPA明显增强大鼠腹侧叶前列腺PCNA受体表达（P<0.01）,雌二醇也增强腹侧叶前列腺PCNA受体（P<0.01）,但其表达程度较BPA剂量组为弱;BPA剂量组AR的阳性表达程度高于对照组,雌二醇组AR表达较对照组降低;BPA组ERα表达随BPA剂量增大而降低,其中高剂量组降低最为明显（P<0.05）,雌二醇组ERα表达较对照组略高;各剂量组ERβ表达明显增强（P<0.05）,雌二醇略增强ERβ表达。BPA能明显增强腹侧叶前列腺FGF2受体的表达（P<0.05）。结论低剂量BPA上调腹侧叶前列腺AR,FGF2和ERβ表达的同时,下调ERα的表达,在促进增殖与抑制增殖作用的动态平衡中,促进细胞增殖作用在BPA剂量低时处于优势,从而促使大鼠腹侧叶前列腺上皮增生。

关键词：双酚A 前列腺上皮大鼠免疫组化增生机制

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低剂量内分泌干扰物双酚A对大鼠腹侧叶前列腺毒性作用机制

低剂量内分泌干扰物双酚A对大鼠腹侧叶前列腺毒性作用机制

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作者：吴建辉苏欣闫晗许丽潘琦徐斯翀桂博孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的探讨灌胃给予低剂量双酚A(BPA)对雄性大鼠腹侧叶前列腺上皮增生作用机制。方法 50只成年雄性SD大鼠按体重随机分成5组,每组10只动物,依次灌胃给予溶媒,10.0,30.0和90.0μg·kg~(-1)BPA,皮下注射10μg·kg~(-1)雌二醇,连续4... 详细信息

目的探讨灌胃给予低剂量双酚A(BPA)对雄性大鼠腹侧叶前列腺上皮增生作用机制。方法 50只成年雄性SD大鼠按体重随机分成5组,每组10只动物,依次灌胃给予溶媒,10.0,30.0和90.0μg·kg~(-1)BPA,皮下注射10μg·kg~(-1)雌二醇,连续4周。最后一次给药24 h后,麻醉处死动物,分离腹侧叶前列腺,经10%福尔马林溶液固定,石蜡包埋,4μm切片。利用免疫组织化学方法分析腹侧叶前列腺核增殖抗原(PCNA)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ERα和ERβ)和成纤维生长因子(FGF2)受体等表达情况。结果与对照组相比:BPA明显增强大鼠腹侧叶前列腺PCNA受体表达(P<0.01),雌二醇也增强腹侧叶前列腺PCNA受体(P<0.01),但其表达程度较BPA剂量组为弱;BPA剂量组AR的阳性表达程度高于对照组,雌二醇组AR表达较对照组降低;BPA组ERα表达随BPA剂量增大而降低,其中高剂量组降低最为明显(P<0.05),雌二醇组ERα表达较对照组略高;各剂量组ERβ表达明显增强(P<0.05),雌二醇略增强ERβ表达。BPA能明显增强腹侧叶前列腺FGF2受体的表达(P<0.05)。结论低剂量BPA上调腹侧叶前列腺AR,FGF2和ERβ表达的同时,下调ERα的表达,在促进增殖与抑制增殖作用的动态平衡中,促进细胞增殖作用在BPA剂量低时处于优势,从而促使大鼠腹侧叶前列腺上皮增生。

关键词：双酚A 前列腺上皮大鼠免疫组化增生机制

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GLP人员的岗位职责与各类人员的培训

GLP人员的岗位职责与各类人员的培训

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2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：吴建辉闫晗苏欣孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

关键词： GLP 岗位职责人员培训

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胚胎-胎仔发育毒性试验中阳性对照品环磷酰胺最佳条件

胚胎-胎仔发育毒性试验中阳性对照品环磷酰胺最佳条件

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作者：周莉姜娟骆永伟王永崇立明王蓉吴育兵孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的采用环磷酰胺,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠和兔产生胎仔畸形,以确定对大鼠和兔易感和畸形率最高时的给药条件。方法①兔:环磷酰胺A组(18 mg·kg~(-1),GD_(6-20),灌胃给予)、B1组(50 mg·kg~(... 详细信息

目的采用环磷酰胺,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠和兔产生胎仔畸形,以确定对大鼠和兔易感和畸形率最高时的给药条件。方法①兔:环磷酰胺A组(18 mg·kg~(-1),GD_(6-20),灌胃给予)、B1组(50 mg·kg~(-1),GD_(10-13),皮下注射)、B2组(25 mg·kg~(-1),GD_(10-13),皮下注射)和C组(15 mg·kg~(-1),GD_(6-18),肌内注射)共5种方式;②大鼠:环磷酰胺D组(7 mg·kg~(-1),GD_(11-13)肌内注射),环磷酰胺E组(15 mg·kg~(-1),GD_(12)单次皮下注射),2种方式;③观察:GD_(28)处死母兔或GD_(20)处死母鼠,取胎仔,检查黄体数、胎重(连子宫)、胎仔重量、胎盘总重、胎盘外观、活胎数、死胎数(含吸收胎)、胎仔性别、顶臀长、尾长及外观、内脏和骨骼检查,并计算着床数。结果①兔:环磷酰胺各组均可导致畸形胎仔出现,各组外观畸形率为16.1%～93.3%;内脏畸形率为25.9%～93.3%;骨骼畸形率为90.9%～100%。皮下注射环磷酰胺(B_1和B_2组)畸形比例较高,胎仔体格和生长发育也受到明显影响,但该组吸收胎数量较多,导致可供进行检查的胎仔数量略少;肌内注射环磷酰胺(C组)胎仔体格和生长发育也受到明显影响,但胎仔畸形种类和畸形比例略少;灌胃给予环磷酰胺(A组),出现的胎仔畸形种类最多,畸形比例适当,胎仔生长发育也受到明显影响。②大鼠:无论环磷酰胺D组和环磷酰胺E组,与相应的溶媒对照组比较,其孕鼠妊娠期宫外增重、妊娠结局(活胎率、吸收胎率和死胎率)、胎仔外观(畸形率分别为89.2%和98.5%)、内脏(畸形率分别为55.2%和100%)、骨骼(畸形率分别为89.7%和100%)、胸骨骨化点数目、体格生长发育等均明显变化,具有统计学差异(P<0.05),表明环磷酰胺对大鼠胚胎-胎仔发育产生了明显影响。由于环磷酰胺E组(15 mg·kg~(-1),GD_(12)单次皮下注射)几乎为100%畸形,且单次给药更便捷。结论环磷酰胺A组(18 mg·kg~(-1)灌胃GD_6～GD_(20),每天一次,连续给予15 d)为家兔致畸的最佳易感阳性模型。环磷酰胺E组(15 mg·kg~(-1),GD_(12)单次皮下注射)为大鼠最佳易感阳性模型。

关键词：环磷酰胺生殖毒性孕兔大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验

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药物生殖毒性试验不同阶段阳性对照品给药条件

药物生殖毒性试验不同阶段阳性对照品给药条件

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：周莉姜娟王永崇立明杨阳王蓉许丽马爱翠孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的建立药物非临床安全性评价生殖毒性试验各阶段阳性对照品模型,确定对大鼠和兔易感的给药条件,为生殖毒性试验阳性指标的判定提供依据。方法采用不同的阳性对照品（环磷酰胺或丙基硫氧嘧啶）,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量... 详细信息

目的建立药物非临床安全性评价生殖毒性试验各阶段阳性对照品模型,确定对大鼠和兔易感的给药条件,为生殖毒性试验阳性指标的判定提供依据。方法采用不同的阳性对照品（环磷酰胺或丙基硫氧嘧啶）,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠或兔生殖毒性实验不同阶段的阳性指征。具体如下:（1）Ⅰ段生殖毒性试验:分别于交配前给予环磷酰胺A组(1次,100 mg·kg)和B组(5次,20 mg·kg);（2）Ⅱ段生殖毒性试验:①孕兔:环磷酰胺A组(18 mg·kg,GD,ig)、B组(25mg·kg,GD,sc)和C组(15 mg·kg,GD,im),3种方式;②孕鼠:环磷酰胺A组(7 mg·kg,GD,im),环磷酰胺B组(15 mg·kg,GD单次皮下注射),2种方式。（3）Ⅲ段生殖毒性试验:孕鼠GD-PND给予丙基硫氧嘧啶(15 mg·kg),至PND处死。结果①环磷酰胺各组均可表现出着床后丢失率和吸收胎率增加（P<0.01）,平均活胎数、活胎率、子宫连胎重降低（P<0.01）等阳性指征;②环磷酰胺各组均可导致胎仔外观、内脏和骨骼畸形出现（93.3%～100%）,胎仔体格和生长发育也受到明显影响（P<0.01）。③F代哺乳能力弱,F代仔鼠体重、生殖能力（受孕率、出生存活率、窝平均数和窝平均体重等）、生理发育（出毛、门齿萌出、张耳、睁眼、龟头包皮腺裂开和张开的时间等指标）、反射发育（悬崖回避、瞳孔反射和听觉惊愕反射）、平衡协调和自发活动等指标均明显迟缓（P<0.05）;F代断乳后,检测其生育能力,F代仔鼠观察指标同F代,F代仔鼠部分生殖能力指标仍然呈现迟缓趋势。结论①环磷酰胺100mg·kg单次给药,为大鼠I段最佳易感阳性模型;②环磷酰胺(18 mg·kg灌胃GD-GD,每天1次,连续给予15 d)为家兔致畸的最佳易感阳性模型;环磷酰胺E组(15 mg·kg,GD单次皮下注射)为大鼠最佳易感阳性模型;③大鼠GD-PND给予15 mg·kg丙基硫氧嘧啶为Ⅲ段易感阳性模型。

关键词：生殖毒性大鼠兔阳性对照品

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常见雄性的生殖脏器毒性病理变化

常见雄性的生殖脏器毒性病理变化

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：严建燕李雷刘向云孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

雄性生殖器官包括睾丸、附睾、前列腺、精囊等,药物安全性评价实验中常需采集睾丸、前列腺、精囊等主要的生殖脏器制作石蜡切片进行病理变化分析,所得的病理报告常常作为评价药物是否具有生殖毒性的一个重要指标。本文概括了睾丸、附睾... 详细信息

雄性生殖器官包括睾丸、附睾、前列腺、精囊等,药物安全性评价实验中常需采集睾丸、前列腺、精囊等主要的生殖脏器制作石蜡切片进行病理变化分析,所得的病理报告常常作为评价药物是否具有生殖毒性的一个重要指标。本文概括了睾丸、附睾、前列腺和精囊常见的毒性病理变化。(1)睾丸常见的毒性病理变化:睾丸的不同细胞群对化学物质的敏感性不同,生精细胞>支持细胞>间质细胞。在安全性评价试验中,药物毒性引发睾丸常见的毒性病理变化有以下几种:睾丸萎缩、生精功能低下、精子成熟障碍、生精细胞脱落和排列紊乱、精子肉芽肿等,临床上很多药物如抗肿瘤药、可塑剂、重金属锰等都可以引起睾丸病理改变,最终导致精子发生障碍和雄激素分泌下降。一些中药如龙葵碱、雷公藤等也报道会引起大鼠睾丸的病理变化。(2)附睾常见的毒性病理变化:检测附睾内精子的形态变化可间接反映睾丸的病理状况,在病理检查之前,必须了解动物的年龄以及生殖器官发育的情况。未到发育期的动物常常会在附睾管内观察到生精细胞,这是正常的自然现象。附睾常见的毒性病理变化有:炎性细胞浸润、精子肉芽肿、上皮细胞空泡变性和附睾管腔内精子密度改变等。(3)前列腺和精囊常见的毒性病理变化:药物引起前列腺和精囊毒性病理变化并不多见,常见的是动物年龄增长自发引起前列腺炎症,前列腺萎缩和精囊萎缩等。雌、雄激素比例变化可引发大鼠前列腺良性增生,长时间高剂量给予非那雄胺可引起精囊和前列腺的萎缩。总结:通过动物睾丸、前列腺和精囊的病理切片观察分析雄性生殖系统功能状况,可以探讨产生毒性病理变化发生机制。另外,了解生殖器官毒性病理变化对于药物是否具有生殖毒性以及临床上相关疾病动物模型的建立成功与否均具有重要意义。

关键词：雄性生殖器官毒性病变病理

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