检索结果-内蒙古大学图书馆

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：周莉姜娟骆永伟王永崇立明王蓉吴育兵孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的采用环磷酰胺,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠和兔产生胎仔畸形,以确定对大鼠和兔易感和畸形率最高时的给药条件。方法①兔:环磷酰胺A组(18 mg·kg,GD,灌胃给予)、B1组(50 mg·kg,GD,皮下注射)... 详细信息

目的采用环磷酰胺,通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠和兔产生胎仔畸形,以确定对大鼠和兔易感和畸形率最高时的给药条件。方法①兔:环磷酰胺A组(18 mg·kg,GD,灌胃给予)、B1组(50 mg·kg,GD,皮下注射)、B2组(25 mg·kg,GD,皮下注射)和C组(15 mg·kg,GD,肌内注射)共5种方式;②大鼠:环磷酰胺D组(7 mg·kg,GD肌内注射),环磷酰胺E组(15 mg·kg,GD单次皮下注射),2种方式;③观察:GD处死母兔或GD20处死母鼠,取胎仔,检查黄体数、胎重（连子宫）、胎仔重量、胎盘总重、胎盘外观、活胎数、死胎数（含吸收胎）、胎仔性别、顶臀长、尾长及外观、内脏和骨骼检查,并计算着床数。结果①兔:环磷酰胺各组均可导致畸形胎仔出现,各组外观畸形率为16.1%～93.3%;内脏畸形率为25.9%～93.3%;骨骼畸形率为90.9%～100%。皮下注射环磷酰胺（B和B组）畸形比例较高,胎仔体格和生长发育也受到明显影响,但该组吸收胎数量较多,导致可供进行检查的胎仔数量略少;肌内注射环磷酰胺（C组）胎仔体格和生长发育也受到明显影响,但胎仔畸形种类和畸形比例略少;灌胃给予环磷酰胺（A组）,出现的胎仔畸形种类最多,畸形比例适当,胎仔生长发育也受到明显影响。②大鼠:无论环磷酰胺D组和环磷酰胺E组,与相应的溶媒对照组比较,其孕鼠妊娠期宫外增重、妊娠结局（活胎率、吸收胎率和死胎率）、胎仔外观（畸形率分别为89.2%和98.5%）、内脏（畸形率分别为55.2%和100%）、骨骼（畸形率分别为89.7%和100%）、胸骨骨化点数目、体格生长发育等均明显变化,具有统计学差异（P<0.05）,表明环磷酰胺对大鼠胚胎-胎仔发育产生了明显影响。由于环磷酰胺E组(15 mg·kg,GD单次皮下注射)几乎为100%畸形,且单次给药更便捷。结论环磷酰胺A组(18 mg·kg灌胃GD～GD,每天一次,连续给予15 d)为家兔致畸的最佳易感阳性模型。环磷酰胺E组(15 mg·kg,GD单次皮下注射)为大鼠最佳易感阳性模型。

关键词：环磷酰胺生殖毒性孕兔大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验

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前列腺疾病药理毒理学研究进展

前列腺疾病药理毒理学研究进展

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2013第七届海峡两岸毒理学研讨会

作者：孫祖越吳建輝劉向雲周莉上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

前列腺疾病,主要包括前列腺增生、前列腺癌和前列腺炎,是困扰男性的一类常见病和多发病,多发生于中老年男性。随著社会人口老龄化问题日益突出,防治前列腺疾病已成为国际重视医学课题。影响前列腺疾病的发病因素涉及激素、内分泌干扰物... 详细信息

前列腺疾病,主要包括前列腺增生、前列腺癌和前列腺炎,是困扰男性的一类常见病和多发病,多发生于中老年男性。随著社会人口老龄化问题日益突出,防治前列腺疾病已成为国际重视医学课题。影响前列腺疾病的发病因素涉及激素、内分泌干扰物、饮食、药物等诸多种类,本文将重点研究了雌/雄激素协调影响前列腺疾病的发生、发展和转归,认为雌/雄激素比例的变化成一定规律性地协调著前列腺腺体的大小。本文还将分析诱发或加重前列腺增生、前列腺癌和前列腺炎的发生

关键词：前列腺疾病前列腺癌毒理学研究前列腺炎

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SD乳鼠心肌细胞原代培养中消化条件相关问题的探讨

SD乳鼠心肌细胞原代培养中消化条件相关问题的探讨

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：马爱翠严建燕孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

SD乳鼠原代心肌细胞成活率过低一直是有待解决的关键之处,其中消化分离过程对细胞成活率影响很大。因此,对心肌细胞消化分离过程中需注意的关键事项进行探讨。(1)消化酶:原代培养前常采用消化分离法消化组织,使组织块分散为单个细胞,利... 详细信息

SD乳鼠原代心肌细胞成活率过低一直是有待解决的关键之处,其中消化分离过程对细胞成活率影响很大。因此,对心肌细胞消化分离过程中需注意的关键事项进行探讨。(1)消化酶:原代培养前常采用消化分离法消化组织,使组织块分散为单个细胞,利于细胞贴壁生长。常用的消化酶包括:胰蛋白酶、胶原酶Ⅰ或Ⅱ和透明质酸酶,其中①胰蛋白酶消化能力作用较强,但对细胞间质中的蛋白成分及肌细胞膜蛋白有很强的破坏作用,容易造成心肌细胞损坏,目前常用浓度为0.05%～0.25%,而且胰蛋白酶与EDTA或其他酶的联合应用,可减小对细胞的损害,具有更好的消化分离效果;②胶原酶作用较缓和,可消化心肌组织中的胶原纤维,因此适当的应用胶原酶可充分分散成团的心肌细胞,对细胞的损伤小,但由于心肌组织中存在的胶原类型不单一,Ⅰ型和Ⅱ型胶原酶的联合应用消化效果更佳,同时常与胰蛋白酶的结合,可提高消化效率和细胞活力,但过程较复杂;③透明质酸酶多与胰蛋白酶或胶原酶联合应用。(2)消化时间:消化过度可使肌原纤维出现萎缩,对细胞的存活率有一定影响,或丧失贴壁能力,消化不足细胞聚集成团,难以进行形态学观测,因此每次消化时间须结合消化酶种类及浓度确定。(3)消化温度:消化温度过高会增加消酶的毒性,过低会降低酶的活性,一般适宜温度为35～37℃。(4)消化次数:消化次数的多少也会很大程影响细胞的收率,多次消化需经过几次转移,会丢失很多细胞,且多次操作也会影响细胞的活力,但是分次化可减轻胶原酶或胰蛋白酶对单细胞的破坏作用。若次数过少也会影响组织的消化程度,因此应结合实条件对消化次数进行一定的摸索。总之,消化酶的种类、浓度、消化时间、温度及次数都会对组织离散效果响较大,甚至会损伤细胞,导致培养细胞失去贴壁生长能力,增加心肌细胞死亡率,因此对心肌细胞原代培消化条件的探索应相当的重视。

关键词：心肌细胞乳鼠原代培养

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GLP人员的岗位职责与各类人员的培训

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 458-458页

作者：吴建辉闫晗苏欣孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

GLP机构根据工作性质,设立机构办公室、质量保证部门、供试品室、临床检验室、动物实验室、病理室、遗传毒理室和档案室等部门,FM任命QAM,SD和各功能实验室负责人,根据各部门性质配备一般工作人员。具体岗位职责设置包括:FM、QAM、SDs、... 详细信息

GLP机构根据工作性质,设立机构办公室、质量保证部门、供试品室、临床检验室、动物实验室、病理室、遗传毒理室和档案室等部门,FM任命QAM,SD和各功能实验室负责人,根据各部门性质配备一般工作人员。具体岗位职责设置包括:FM、QAM、SDs、QAs、各部门负责人、实验员、饲养人员、供试品保管人、病理技术人员、兽医及其他人员。各人员岗位职责的具体内容依照药物非临床研究质量管理规范(2号令)要求,结合GLP机构性质制定并体现于相应的标准操作规程(SOP),其中,FM,QAM和SDs职责内容完全遵照2号令要求,其余人员岗位职责内容则根据2号令相关要求以及机构实际需要而定。GLP人员需定期参加培训,学习GLP法规及相应技术指导原则,掌握新技术和新方法。GLP人员培训形式包括岗前培训、定期培训、专题培训、技能培训、外出培训等,由于FM,QAM和部门负责人为直接任命,无针对性岗前培训,但参加其他形式培训,其余岗位工作人员均需参加所有形式的培训,且必须通过相应的职责考核才能获得GLP机构上岗证,具体考核形式包括理论和实际操作两部分内容。

关键词： GLP 岗位职责人员培训

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前列腺增生药物评价模型类别及应用特点比较

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中国药理通讯 2013年第4期30卷 32-33页

作者：吴建辉黄冬妍孙祖越中国生育调节药物毒理检测中心上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室上海200032 复旦大学药学院上海201203

良性前列腺增生症（benignprostatichyperplasia，BPH）是全球范围内影响中老年男性健康和生活质量的主要疾病之一，随着社会人口老龄化以及人均寿命延长，老年男性人口数量不断增加，其发病率呈逐步上升趋势。

关键词：良性前列腺增生症评价模型应用药物人口老龄化生活质量男性健康寿命延长

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利用斑马鱼开展生殖毒性伴随毒代动力学研究的思考

利用斑马鱼开展生殖毒性伴随毒代动力学研究的思考

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作者：孟祥孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心复旦大学

斑马鱼就是一种较好的模式生物,尤其在生殖毒代动力学研究上,可以替代青蛙、果蝇和小白鼠等作为研究对象。斑马鱼喂养和维持的费用更便宜,所需空间场地不大,易于室内大规模繁殖。成体鱼长3～4 cm,一次交配能获得100～200个胚胎,每周产... 详细信息

斑马鱼就是一种较好的模式生物,尤其在生殖毒代动力学研究上,可以替代青蛙、果蝇和小白鼠等作为研究对象。斑马鱼喂养和维持的费用更便宜,所需空间场地不大,易于室内大规模繁殖。成体鱼长3～4 cm,一次交配能获得100～200个胚胎,每周产卵一次,这样中等规模的鱼缸每年能养殖成鱼数数百万只,成本仅为养小鼠的0.1%～1%。斑马鱼同人类基因的相似度与小鼠相当,且在蛋白质水平上,其关键部位的同源性几乎是100%,所以可用斑马鱼模拟人类疾病。斑马鱼皮肤拥有良好的通透性,再加上体积小,这便意味着可像细胞模型一样使用微孔板进行大规模筛选,而且操作步骤也相当简单,只需要将小分子水溶性化合物直接加入水中。对于脂溶性小分子化合物,因为斑马鱼对二甲亚砜(DMSO)有很大的耐受性,可将此类受试药物溶于其中,实验结果不受影响。斑马鱼已在国外成为一种热门的药学研究工具,如用斑马鱼建立疾病模型,进行药物活性成分的高通量筛选及药物代谢的研究。国内外对斑马鱼的研究主要限于发育遗传学,极少用于药学、特别是毒理学研究方面的应用,在斑马鱼毒理学研究中仅有的文献是应用于药物的急性毒性研究,未见毒代动力学方面的研究。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸,为非临床毒性研究的一个组成部分,研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系。非临床药代动力学和代谢过程的研究,对解释毒理学的发现可能有价值,毒代动力学数据则侧重于新药毒性研究中的动力学。开创模式生物斑马鱼毒代动力学试验研究,填补国内此项研究的空白。斑马鱼具备完整的器官系统,如心脏、肝脏、胰腺、肾、眼睛、耳朵、复杂的血管网、血液循环系统、神经系统和消化系统等。我们拟用模式生物斑马鱼进行新药急性毒性伴随毒代动力学研究,从而建立一种研究药物毒性的快速、简单的模式生物新方法。本课题首次提出了基于模式生物斑马鱼模型的新药毒代动力学研究方法,有望建立一种能体现新药作用整体观的模式生物的药物代谢研究新平台,为新药的在体代谢研究提供新思路,推动新药研发进程具有重要意义。

关键词：斑马鱼模式生物毒代动力学

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阿可拉定兔灌胃胚胎-胎仔发育毒性毒代动力学方法学建立

阿可拉定兔灌胃胚胎-胎仔发育毒性毒代动力学方法学建立

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：孟祥李莹姜娟周莉孙祖越复旦大学上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心

目的建立反相高效液相色谱法检测新西兰兔血浆中阿可拉定浓度的方法,以评价其全身暴露水平,并确定暴露量与给药剂量及给药时间的相互关系以及毒物是否存在体内蓄积性。方法采用低、中和高剂量共3个组进行新西兰兔灌胃胚胎-胎仔发育毒性... 详细信息

目的建立反相高效液相色谱法检测新西兰兔血浆中阿可拉定浓度的方法,以评价其全身暴露水平,并确定暴露量与给药剂量及给药时间的相互关系以及毒物是否存在体内蓄积性。方法采用低、中和高剂量共3个组进行新西兰兔灌胃胚胎-胎仔发育毒性毒代动力学试验研究。首次给药与末次给药后,均在给药前、给药后0.5,1,2,3,4,6,8,10,12和24 h时间点于耳缘静脉采血1.2 ml,加入含有适量肝素的EP管中,静置1 h后3500 rpm离心10 min,用EP管取血浆分装置-20℃冰箱冻存留样待测。新西兰兔血浆样品经甲醇处理蛋白沉淀后,吸取上清液,DC-12型氮吹仪吹干,200μl流动相复溶后,冷冻离心,上清液吸入内衬管样品瓶中,50μl进样分析。色谱分析条件:Agilent1200型高效液相色谱仪,Agilent C色谱柱（5μm,150 mm×4.6 mm）,流动相:3%甲酸:乙腈=69:31,柱温40℃,流速0.9 ml·min,进样量50μl,在374 nm波长处检测。结果新西兰兔血浆中阿可拉定在0.05～5 mg·L浓度范围内线性关系良好,线性回归方程y=110.17×-0.0995,R值为0.9998。最低检测限（S/N=3）为0.015 mg·L,最低定量限（S/N=10）为0.05 mg·L,方法回收率为89.679%～115.086%（n=5）,日内精密度RSD值为2.543%～5.955%（n=5）,日间精密度RSD值为1.825%～14.836%（n=5）,反复冻融3次,室温放置4h和-20℃存储54 d对检测结果无明显影响,数值均在标准范围之内。结论本方法简便快速、精密度高以及重现性好,可用于阿可拉定兔灌胃胚胎-胎仔发育毒性伴随毒代动力学实验研究。

关键词：阿可拉定胚胎胎仔毒性毒代动力学高效液相色谱法

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利用斑马鱼开展生殖毒性伴随毒代动力学研究的思考

利用斑马鱼开展生殖毒性伴随毒代动力学研究的思考

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2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：孟祥孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心复旦大学

关键词：斑马鱼模式生物毒代动力学

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规范数据抽查和复核方法以确保数据的真实有效性

规范数据抽查和复核方法以确保数据的真实有效性

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2013中国毒理学会毒理研究质量保证年会

作者：吴建辉苏欣闫晗孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心上海市徐汇区斜土路2140号上海200032

数据是总结报告的核心，数据是否真实有效将影响总结报告最终结论.一批数据产生后，其基本处理流程为：数据录入-数据分析-数据汇总-数据报告.其中原始数据录入计算机、数据导入统计软件和数据汇总三个环节由于有人工因素参与，因此容... 详细信息

数据是总结报告的核心，数据是否真实有效将影响总结报告最终结论.一批数据产生后，其基本处理流程为：数据录入-数据分析-数据汇总-数据报告.其中原始数据录入计算机、数据导入统计软件和数据汇总三个环节由于有人工因素参与，因此容易发生数据错误现象.随着GLP理念推广，越来越多的GLP机构正逐步实现检测数据实时在线采集，相比以往手写记录数据和人工录入，数据采集的自动化减少了2个最容易出错环节，提高了整体数据的可靠性.尽管如此，数据在进行分析后形成二次数据时，仍需要工作人员操作软件，导入数据并汇总报告，这一过程易产生原始数据导入错位、分析结果读取不细致误标统计差别、小数点位置看错等问题.针对数据记录性质及发生错误的原因，确定检查的重点环节.如手写记录数据，重点核查录入数据、分析数据和汇总报告数据，对于实时采集数据则重点核查分析数据和汇总报告数据.核查数据的比例根据项目总体数据量决定，若被核查项目数据量相对较少时，则对全部数据进行核查.若被核查项目数据非常多时，则对项目30％-50％数据进行重点核对，假如抽查数据中有10％以上数据存在问题，则认为数据不合格.GLP机构中，各SD及工作人员的教育背景、工作能力及工作态度均存在差异，各人的项目数据差错率也存在差别，对于那些经常容易出错人员的项目数据要重点核查，并建立相应重点关注人员的档案机制，以确保数据的真实有效性.

关键词：质量保证 GLP 数据核查真实性有效性

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低剂量内分泌干扰物双酚A致前列腺增生作用及机制

低剂量内分泌干扰物双酚A致前列腺增生作用及机制

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：吴建辉黄冬妍苏欣闫晗潘琦徐斯翀许丽李雷孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心复旦大学药学院

目的明确灌胃给予低剂量双酚A（BPA）致大鼠和老年犬前列腺增生作用并探讨其可能机制。方法 50只去势雄性SD大鼠随机分成阴性对照、模型组和三个BPA剂量组,每组10只动物。除阴性对照组外,其余各组动物sc给予睾酮1.0 mg·kg。同时BP... 详细信息

目的明确灌胃给予低剂量双酚A（BPA）致大鼠和老年犬前列腺增生作用并探讨其可能机制。方法 50只去势雄性SD大鼠随机分成阴性对照、模型组和三个BPA剂量组,每组10只动物。除阴性对照组外,其余各组动物sc给予睾酮1.0 mg·kg。同时BPA组分别ig 10.0,30.0和90.0μg·kgBPA,连续4周。动物于末次给药24 h后,采血检测激素水平,剖取背侧叶前列腺进行相关病理分析。40只成年雄性SD大鼠随机分成4组,每组10只动物,依次灌胃给予0,10.0,30.0和90.0μg·kgBPA,连续4周。动物于末次给药24 h后,采血检测激素水平,剖取背侧叶前列腺进行相关病理、基因表达谱、RT-PCR和免疫组化分析。24只雄性老年Beagle犬随机分为4组,每组6只动物,口服给予0,2.0,6.0和18.0μg·kgBPA,连续2月。每月B超探测前列腺大小一次,动物于末次给药24 h后,采血检测激素水平,剖取前列腺进行相关病理分析、基因表达谱和RT-PCR分析。结果①与模型对照组相比,BPA降低模型大鼠睾酮水平（P<0.05）,增加泌乳素水平,增大背侧叶前列腺湿重及脏体系数,增加前列腺上皮细胞高度（P<0.01）,但各指标随BPA剂量增加逐渐降低。与对照组相比,BPA升高成年大鼠血清雌二醇水平,下降睾酮水平,增大背侧叶前列腺湿重及脏器系数（P<0.01）,增加前列腺上皮细胞高度（P<0.01）,增大前列腺腺腔面积;低剂量BPA明显影响背侧叶前列腺与细胞增殖有关信号通路。与给药前相比,给予BPA2个月后,老年犬前列腺体积均明显增大（P<0.05）。与对照组相比,BPA增大老年犬前列腺湿重和体积,且前列腺脏体系数明显增大（P<0.05）;病理分析结果显示,BPA剂量组前列腺腺体多数呈增生性分泌状,前列腺上皮高度增加明显（P<0.01）;低剂量BPA影响老年犬前列腺多基因表达,介入多信号通路影响前列腺增生,进一步miRNA表达谱芯片分析显示存在12个明显表达差异的microRNA。结论低剂量BPA促进BPH模型大鼠、成年大鼠和老年犬前列腺增生,提示低剂量BPA可能促进人前列腺增生并加重BPH患者症状。这种增生通过激活DNA复制和甾体生物合成等信号通路而达到。

关键词：双酚A 良性前列腺增生症大鼠老年犬基因表达谱

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