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第二届免疫学博士生论坛

作者：唐松青陈涛涌杨明金俞宙王蕾朱旭辉王建莉曹雪涛浙江大学免疫学研究所第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室中国医学科学院暨北京协和医学院

背景:固有免疫能够快速而有效地应对病原微生物的感染,是机体免遭病原体侵害的一道有力屏障。固有免疫应答的最佳状态应该是反应有度,适可而止。不适度的固有免疫应答容易引发相关疾病,因此,其负调节机制至关重要。Ras GRP 3(Ras guanyl... 详细信息

背景:固有免疫能够快速而有效地应对病原微生物的感染,是机体免遭病原体侵害的一道有力屏障。固有免疫应答的最佳状态应该是反应有度,适可而止。不适度的固有免疫应答容易引发相关疾病,因此,其负调节机制至关重要。Ras GRP 3(Ras guanyl nucleotide-releasing protein 3)是一种鸟核苷酸交换蛋白,其作用是促进小GTP酶(如Ras和Rap)与GDP分子解离,并与GTP分子结合,从而使小GTP酶由非活性形式转变为活性形式。以往的研究发现Ras GRP 3主要参与BCR信号调控,而Ras GRP 3在固有免疫应答,特别是在TLR信号通路中的作用仍不清楚。目的 :我们主要研究巨噬细胞中Ras GRP 3对TLR信号的影响及其调控机制,并探讨其在相关疾病发生发展过程中的作用,从而为该疾病的预防及治疗提供相关依据。方法与结果 :在LPS、Poly(I:C)及Cp G刺激腹腔巨噬细胞后,Ras GRP 3的表达量明显下调,这一现象提示Ras GRP 3与腹腔巨噬细胞的活化呈负相关。干扰Ras GRP 3表达,能明显促进IL-6产生;过表达Ras GRP 3能显著抑制IL-6产生。用Ras GRP 3转基因动物进行感染动物模型试验,发现Ras GRP 3转基因小鼠血清中IL-6水平明显低于对照组。以上结果表明Ras GRP 3主要能负调控IL-6表达。信号通路机制分析结果显示Ras GRP 3能促进GTP与Rap1结合,从而活化Rap1,并通过Akt及ERK信号通路发挥作用,荧光素酶报告基因结果提示Ras GRP 3能通过转录因子AP-1来影响IL-6表达。我们通过II型胶原诱导性关节炎动物模型,发现Ras GRP 3转基因小鼠关节炎发病程度明显低于对照组。结论:在腹腔巨噬细胞中,经过TLR刺激物作用,Ras GRP 3能够有效活化Rap1分子,继而通过Akt及ERK信号通路,作用于转录因子AP-1,从而负调IL-6产生。Ras GRP3负调IL-6的功能,有助于缓解小鼠诱发性关节炎的发生发展,可为临床预防及治疗关节炎提供重要参考。

关键词： TLR RasGRP 3 IL-6 关节炎

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TBK1的磷酸化修饰与抗病毒天然免疫调控

TBK1的磷酸化修饰与抗病毒天然免疫调控

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第十一届全国免疫学学术大会

作者：李雪莲俞宙杨明金黄佳颖曹雪涛陈涛涌医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室

目的 :TBK1通过活化IRF3促进I型干扰素产生的作用在抗病毒天然免疫过程中发挥非常重要的功能。磷酸化和去磷酸化修饰作为蛋白质修饰的经典方式最为受到人们关注,但是TBK1的上游蛋白激酶的发现与研究却进步有限,直接介导TBK1磷酸化的蛋... 详细信息

目的 :TBK1通过活化IRF3促进I型干扰素产生的作用在抗病毒天然免疫过程中发挥非常重要的功能。磷酸化和去磷酸化修饰作为蛋白质修饰的经典方式最为受到人们关注,但是TBK1的上游蛋白激酶的发现与研究却进步有限,直接介导TBK1磷酸化的蛋白激酶(除GSK3β外)却未有报道。方法 :首先通过制备VSV病毒刺激的RAW264.7巨噬细胞全细胞裂解液利用TBK1抗体进行免疫共沉淀,

关键词：天然免疫 TBK1 磷酸化修饰蛋白激酶抗病毒 I型干扰素

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抑制树突状细胞的自噬改善小鼠哮喘病情

抑制树突状细胞的自噬改善小鼠哮喘病情

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2016中华医学会呼吸病学年会暨第十七次全国呼吸病学学术会议

作者：邓常文夏福灿姜岩岩屈玉兰邓捷文张星星郭振红白冲第二军医大学长海医院呼吸与危重症医学科浙江大学医学院免疫学研究所第二军医大学医学免疫学国家重点实验室

目的研究抑制树突状细胞(DCs)自噬对DCs功能及小鼠哮喘的影响.方法(1)BALB/c小鼠分为3组：急性哮喘组、哮喘自噬抑制剂治疗组(CQ)和空白对照组.哮喘组和CQ组利用OVA建立哮喘模型,CQ组加用氯喹.HE观察小鼠肺组织病理,ELISA、Western blo...

目的研究抑制树突状细胞(DCs)自噬对DCs功能及小鼠哮喘的影响.方法(1)BALB/c小鼠分为3组：急性哮喘组、哮喘自噬抑制剂治疗组(CQ)和空白对照组.哮喘组和CQ组利用OVA建立哮喘模型,CQ组加用氯喹.HE观察小鼠肺组织病理,ELISA、Western blot、流式分别检测小鼠血清OVA特异性IgE、肺DCs自噬水平及表面共刺激分子、MHCⅡ的表达水平.(2)体外用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3MA)抑制小鼠骨髓源DCs自噬,检测DCs表面共刺激分子、MHCⅡ表达.(3)获取OT2小鼠脾脏CD4+T淋巴细胞,与DCs以1：10比例混匀,流式检测T细胞增殖情况与活化反应.结果(1)CQ组IgE表达水平、肺炎症细胞浸润程度、肺DCs自噬水平及CD80、CD86、MHCⅡ表达水平均低于哮喘组.(2)3MA体外抑制骨髓源DCs自噬后,DCs表面的CD40、CD86及MHCⅡ表达均低于哮喘组.(3)CQ组肺DCs体外诱导T细胞增殖能力与活化反应均弱于哮喘组.结论自噬抑制剂可抑制过敏性哮喘肺DCs的自噬,下调DCs表面共刺激分子、MHCⅡ的表达以及DCs诱导的T细胞的增殖能力,并改善哮喘病情.

关键词：

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乳腺癌的抗体治疗研究进展

乳腺癌的抗体治疗研究进展

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第六届全国生物治疗学术大会

作者：王惠琴孙卫民上海医疗器械高等专科学校上海2000932 第二军医大学免疫学研究所暨免疫学国家重点实验室上海200433

乳腺癌是一种严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，其发病率呈上升趋势。生物治疗能通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用来调节机体自身的生物学反应，激发和增强机体自身免疫功能，从而抑制或消除肿瘤生长，是乳腺癌治疗的重要而有效的辅助...

乳腺癌是一种严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，其发病率呈上升趋势。生物治疗能通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用来调节机体自身的生物学反应，激发和增强机体自身免疫功能，从而抑制或消除肿瘤生长，是乳腺癌治疗的重要而有效的辅助治疗手段。

关键词：

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天然免疫与炎症的调控模式与研究展望

天然免疫与炎症的调控模式与研究展望

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第十届全国免疫学学术大会

作者：曹雪涛中国医学科学院基础医学研究所免疫学系第二军医大学医学免疫学国家重点实验室

天然免疫及时启动和炎症反应的适度终止对于免疫系统功能的发挥与自身稳定至关重要。对于如何及时有效启动天然免疫应答,人们在过去的十余年中有了许多进展;对于炎症的分子机制与调控紊乱所导致的众多疾病也有了很多深入的研究,提出了...

天然免疫及时启动和炎症反应的适度终止对于免疫系统功能的发挥与自身稳定至关重要。对于如何及时有效启动天然免疫应答,人们在过去的十余年中有了许多进展;对于炎症的分子机制与调控紊乱所导致的众多疾病也有了很多深入的研究,提出了许多新的干预靶点以及新的治疗策略。如何总结以往的工作并在此基础上寻

关键词：

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MDS骨髓造血干细胞DNA甲基化组的建立

MDS骨髓造血干细胞DNA甲基化组的建立

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第十届全国免疫学学术大会

作者：张迁韩岩梅顾炎曹雪涛中国医学科学院基础医学研究所第二军医大学医学免疫学国家重点实验室

目的:骨髓增生异常综合征(MDS)是一种以骨髓造血细胞发育异常、无效造血和外周血细胞减少为特征的原发或获得性克隆性造血干细胞疾病,造血干细胞(HSC)以及多能造血祖细胞的异常可能是MDS的启动因素。MDS中参与细胞周期的调控、分化及凋... 详细信息

目的:骨髓增生异常综合征(MDS)是一种以骨髓造血细胞发育异常、无效造血和外周血细胞减少为特征的原发或获得性克隆性造血干细胞疾病,造血干细胞(HSC)以及多能造血祖细胞的异常可能是MDS的启动因素。MDS中参与细胞周期的调控、分化及凋亡等过程的基因存在DNA甲基化变异,与MDS的发生发展密切相关。DNA甲基化在MDS病人骨髓造血干细胞中是否存在大量变异,又如何影响HSC的正常功能,都有待进一步研究。方法:正常人和病人的骨髓分离CD34+CD133+造血干细胞,提取基因组DNA,进行全基因组bisulfite测序,建立单个核苷酸分辨率的全基因甲基化谱。进行生物信息学分析,在全基因组范围内和单个基因位点寻找病人和正常人的DNA甲基化变异。单个基因位点的DNA甲基化变异,通过Me DIP进行验证。骨髓重建利用基因敲除小鼠的胎肝细胞,输入辐照的野生型小鼠中。体内细胞增殖采用Brd U检测。结论:正常人和RAEB-1/2的MDS病人的骨髓lin-CD34+CD133+造血干细胞,建立单个核苷酸分辨率的全基因组甲基化谱。MDS的HSC的DNA甲基化,在Cp G岛和5’-UTR区域存在显著的DNA甲基化变异。正常组与MDS组存在上千个差异甲基化区域(DMR),DMR关联基因除了在肿瘤相关信号通路富集以外,还在调控造血干细胞自我更新和分化的关键信号通路,细胞因子和趋化因子信号通路显著富集。MDS的HSCs中,重头甲基化显著抑制了转录因子IRF6的表达,IRF6敲除的髓系造血祖细胞比例在CD45.2骨髓细胞中明显增加,存在显著扩增。与对照组相比,IRF6敲除的髓系造血祖细胞体内Brd U参入显著增加。

关键词： MDS 造血干细胞 DNA甲基化 IRF6

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探寻免疫相关重要蛋白质的脉络--免疫相关重要蛋白质的生物学研究进展

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生命科学 2014年第12期26卷 1278-1283页

作者：郑晓东范祖森张纪岩陈涛涌中国科学技术大学免疫学研究所合肥230022 中国科学院生物物理研究所北京100101 中国人民解放军军事医学科学院北京100850 中国人民解放军第二军医大学医学免疫学国家重点实验室第二军医大学免疫学研究所上海200433

深入认识免疫功能的调节机制有助于预见感染、肿瘤和自身免疫等疾病的发展方向,并可能针对其具体的调节靶点和途径加以调控。国家重大科学研究项目"免疫相关重要蛋白质的生物学研究",以发现新的免疫相关蛋白质及其复合体为切... 详细信息

深入认识免疫功能的调节机制有助于预见感染、肿瘤和自身免疫等疾病的发展方向,并可能针对其具体的调节靶点和途径加以调控。国家重大科学研究项目"免疫相关重要蛋白质的生物学研究",以发现新的免疫相关蛋白质及其复合体为切入点,探讨其在免疫识别、免疫应答/耐受、免疫调节过程中的功能,从而掌握免疫过程及其调节的特点和规律,为攻克感染、肿瘤或自身免疫疾病提供重要的理论基础,为相应的干预治疗提供新的靶点和策略。将对项目启动5年来开展的研究内容及取得的研究成果进行介绍。

关键词：免疫蛋白质生物学功能

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肿瘤免疫治疗新进展

肿瘤免疫治疗新进展

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第十四届全国肿瘤生物治疗大会

作者：曹雪涛中国医学科学院基础医学研究所第二军医大学医学免疫学国家重点实验室

近二十年来,疾病的免疫治疗取得了重要进展。免疫学家通过多种免疫学技术体系与产品如抗体、疫苗、重组细胞因子、效应细胞等治疗重大疾病包括恶性肿瘤、传染性疾病、自身免疫病、移植排斥等。随之免疫学基础理论的不断突破和免疫学新... 详细信息

近二十年来,疾病的免疫治疗取得了重要进展。免疫学家通过多种免疫学技术体系与产品如抗体、疫苗、重组细胞因子、效应细胞等治疗重大疾病包括恶性肿瘤、传染性疾病、自身免疫病、移植排斥等。随之免疫学基础理论的不断突破和免疫学新技术体系的不断涌现,新一代高效抗体药物以及疫苗等在肿瘤及白血病、器官移植排斥、自身免疫病等多种疾病治疗中正发挥越来越大的作用。

关键词：肿瘤免疫免疫逃逸抗肿瘤免疫应答肿瘤免疫学治疗新进展

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西罗莫司促进TGF-β分泌对小鼠调节性T细胞体外增殖的影响

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岭南心血管病杂志 2013年第2期19卷 219-225页

作者：麦明杰陈星权叶秀娟朱平郑少忆刘怀普黄晶晶肖泽周王全兴沈攸云陈寄梅庄建广东省心血管病研究所广东省人民医院广东省医学科学院广州510080 上海第二军医大学医学免疫学国家重点实验室上海200433

目的通过观察西罗莫司或环孢霉素A与CD4+CD25+调节性T细胞((regulatory T cell,Treg)体外共培养对CD4+CD25+Treg增殖情况及对Foxp3和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的表达的影响,探讨西罗莫司促进TGF-β分泌诱导Treg体外分化和增殖的机制。方法无菌条件下取C57BL/6小鼠脾脏,分离单个核细胞,免疫磁珠分选获得CD4+CD25+Treg,设空白对照组、西罗莫司组、环孢霉素A组,共培养96h。上流式细胞仪检测CD4+CD25+Treg。反转录聚合酶链、酶联免疫吸附试验法检测西罗莫司或环孢霉素A处理后的CD4+CD25+Treg的FoxP3+、TGF-βmRNA表达水平和分泌情况;Western blot分析TGF-β信号通路重要的活化分子Smad蛋白的表达情况,观察其对CD4+CD25+FoxP3+Treg增殖的影响;使用TGF-β中和抗体进一步验证TGF-β在西罗莫司促进CD4+CD25+FoxP3+Treg分化增殖过程中的重要作用。结果与对照组相比,西罗莫司处理的CD4+T细胞分泌的TGF-β水平增加近2.5倍,差异有统计学意义(P<0.01);而环孢霉素A处理的CD4+T细胞分泌的TGF-β水平则有所下降,但与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,环孢霉素A组CD4+CD25+Treg占CD4+T细胞比例明显降低,差异有统计学意义(41.25%vs.69.22%,P<0.01);西罗莫司组CD4+CD25+Treg占CD4+T细胞稍有下降,但差异无统计学意义(65.21%%vs.69.22%,P>0.05)。西罗莫司组FoxP3+T细胞的比例明显高于对照组,差异有统计学意义(53.7%vs.40.2%,P<0.05);而环孢霉素A组FoxP3+T细胞比例明显低于对照组,差异有统计学意义(23.6%vs.40.2%,P<0.01)。结论西罗莫司在体外培养促进CD4+CD25+Treg的增殖与生长,而环孢霉素A体外抑制CD4+CD25+Treg的增值与生长。西罗莫司通过诱导TGF-β表达分泌来促进CD4+CD25+FoxP3+Treg的增殖。

关键词：西罗莫司环孢霉素A 调节性T细胞转化生长因子-β Foxp3 小鼠

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干扰素诱导基因IFIT3促进Ⅰ型干扰素抗肿瘤作用及机制研究

干扰素诱导基因IFIT3促进Ⅰ型干扰素抗肿瘤作用及机制研究

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第十四届全国肿瘤生物治疗大会

作者：杨莹韵周烨侯晋樊嘉周伟平吕爱莲孙惠川钦伦秀 Joyce M.F.Lee 罗宗茂 Kwan Man 杨云李楠丁国善于益芝曹雪涛中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室复旦大学医学院附属中山医院肝癌研究所东方肝胆外科医院肝外三科香港大学肝病研究国家重点实验室上海长征医院器官移植科

干扰素(IFN)目前被广泛应用于恶性肿瘤的临床治疗,但其在治疗恶性肿瘤尤其是肝细胞肝癌时在患者中存有较大的疗效差异。探求IFN-α疗效预判分子靶标并进行相应干预是IFN应用中的重大科学问题。IFIT是重要的IFN诱导基因,包括IFIT1、IFIT2... 详细信息

干扰素(IFN)目前被广泛应用于恶性肿瘤的临床治疗,但其在治疗恶性肿瘤尤其是肝细胞肝癌时在患者中存有较大的疗效差异。探求IFN-α疗效预判分子靶标并进行相应干预是IFN应用中的重大科学问题。IFIT是重要的IFN诱导基因,包括IFIT1、IFIT2、IFIT3、IFIT5。我们发现IFIT3在肝癌组织中发生了显著的表达失调,并且肝癌组织中IFIT3表达相对较高的患者IFN治疗有效,而IFIT3表达较低者IFN治疗无效,据此我们提出了新的肝癌IFN治疗疗效预判分子靶标。随后,我们进一步证明了IFIT3能够在体内体外促进干扰素诱导细胞凋亡和抑制周期进展的作用。通过分子机制研究发现,IFIT3能够促进IFN效应信号通路中STAT1和STAT2的二聚化和核转位,从而实现促进IFN效应的作用。因此,本研究发现了肝癌IFN治疗疗效预判的分子靶标,并且发现IFIT3能够通过活化IFN效应信号通路进而增强IFN效应的分子机制。

关键词： IFIT3 肝细胞癌 Ⅰ型干扰素信号转导肿瘤治疗

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