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The use of KnockOut serum replacement(KSR) in three dimentional rat testicular cells co-culture model:an improved male reproductive toxicity testing system

The use of KnockOut serum replacement(KSR) in three dimentio...

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：张晓芳田逸君朱江波张天宝第二军医大学药物安全性评价中心海军军医大学卫生毒理学教研室

Recent increasing restrictions on animals have persuaded researchers to seek in vitro alternatives that could reduce the use of experimental animals and provide a unique methodology for the exploration of specific toxicant mechanisms in *** various in vitro models have been reported,their application in toxicological studies has been limited due to various *** the present study,an improved three-dimensional rat testicular cell co-culture model was established by the addition of KSR to the culture medium instead of *** effects of KSR and FBS were assessed and followed by an assessment of the effects of BPA on somatic cell function and germ cell differentiation in vitro using this improved co-culture *** was found that the addition of KSR could enhance cell proliferation and germ cell meiosis,which confirmed the functional integrity of the co-culture ***,the effects of BPA on the in vitro model demonstrated that the model could successfully mimic in vivo testis physiology *** concluded that the modified model could be used to evaluate various chemicals on rat testis cells and investigate the specific mechanisms of toxicant activity in the testis in future studies.

关键词： BPA Male Reproductive Toxicity Three Dimensional Rat Testicular Cells Co-culture Model KSR

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The application of the improved 3D rat testicular cells co-culture model on the in vitro toxicity research of HZ1006

The application of the improved 3D rat testicular cells co-c...

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：张晓芳田逸君朱江波张天宝第二军医大学药物安全性评价中心海军军医大学卫生毒理学教研室

The purpose of the present research is to further validate the application of the improved 3D rat testicular cell co-culture model to evaluate the effects of various reproductive toxic chemicals on the function of the main somatic cells,as well as on spermatogonial cell differentiation and even spermatogenesis,and to investigate the specific toxicant mechanisms in testes with HZ 1006,a hydroxamate-based HD *** to the characteristics of HZ 1006,the appropriate exposure duration(8,16 and 24 days),dosage(0,3.125,6.25,12.5 and 25 μM) and toxic endpoints suitable for detection were selected in the *** results showed inhibition of cell proliferation,reduced testosterone level and decreased spermatogonial cell meiosis-specific gene expression,as well as decreased Ar protein level and Ar target gene PSA expression,accompanied by inhibition of Hdac6 expression after HZ 1006 exposure in the 3D rat testicular cell co-culture *** findings indicate that the improved 3D rat testicular cell co-culture model we have established has the potential to become a new testicular toxicity test system that can be used to test toxic characteristics and mechanisms of new compounds and has good application prospects,although it is necessary to do more research on the model.

关键词： HZ1006 Male Reproductive Toxicity Three-Dimensional Rat Testicular Cells Co-culture Model Ar HDACi

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Establishment of in-vitro three dimensional rat follicle culture system and validation of the applicability as an in vitro female reproductive toxicity testing system

Establishment of in-vitro three dimensional rat follicle cul...

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：张晓芳夏仪田逸君朱江波张天宝第二军医大学药物安全性评价中心海军军医大学卫生毒理学教研室

Recent increasing restrictions on animals have persuaded researchers to seek in vitro alternatives that could reduce the use of experimental animals and provide unique methodologies for the exploration of specific toxic mechanisms in follicles or *** various in vitro models have been reported,their application in toxicological studies has been limited for several *** the present study,an improved three-dimensional rat preantral follicle culture model was established by adding sodium alginate to culture *** effects of sodium alginate were assessed,followed by the assessment of the effects of BPA on in vitro follicle function and development with this improved culture *** addition of sodium alginate enhanced follicle development,oocyte maturation and hormone excretion,which confirmed the functional integrity of the culture ***,the effects of BPA on the in vitro model demonstrated that the model can successfully mimic in vivo follicle physiological *** concluded that the modified model can be used in the future for the evaluation of various chemicals on rat follicles and oocytes and investigation of the specific mechanisms of toxicant action in the female reproductive system,especially the ovaries.

关键词： BPA female reproductive toxicity three-dimensional rat preantral follicle culture model sodium alginate

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生殖发育毒性测试和评价方法的研究进展和发展趋势

生殖发育毒性测试和评价方法的研究进展和发展趋势

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2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会

作者：张天宝第二军医大学毒理学教研室和新药安全性评价中心

生殖和发育功能障碍已成为严重影响人体健康的主要公共卫生问题之一;越来越多的证据表明,很多疾病都与生命早期暴露于环境危险因素有关,导致健康和疾病的发育起源(DOHaD)学说近年来的快速发展;欧洲REACH法规的实施,迫切要求加快化学品... 详细信息

生殖和发育功能障碍已成为严重影响人体健康的主要公共卫生问题之一;越来越多的证据表明,很多疾病都与生命早期暴露于环境危险因素有关,导致健康和疾病的发育起源(DOHaD)学说近年来的快速发展;欧洲REACH法规的实施,迫切要求加快化学品评价以满足注册需求;美国提出21世纪毒性测试、暴露组和风险评估的策略和愿景等一系列背景促使生殖发育毒性测试和评价方法的发展。为此,欧盟启动了"The

关键词：生殖发育毒性全胚胎培养

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基于大鼠睾丸细胞3D共培养模型的雄性生殖毒性测试系统建立

基于大鼠睾丸细胞3D共培养模型的雄性生殖毒性测试系统建立

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：张晓芳任丽君张天宝中国人民解放军第二军医大学卫生毒理学教研室

目的:建立一个能用于各类化学物对大鼠睾丸细胞和功能影响进行评价、睾丸毒作用机制研究的新的体外毒性测试系统,以更好满足雄性生殖毒性评价和机制研究的需要。方法:1、通过相关指标的测定(细胞形态、细胞增殖能力、睾酮含量、生精细... 详细信息

目的:建立一个能用于各类化学物对大鼠睾丸细胞和功能影响进行评价、睾丸毒作用机制研究的新的体外毒性测试系统,以更好满足雄性生殖毒性评价和机制研究的需要。方法:1、通过相关指标的测定(细胞形态、细胞增殖能力、睾酮含量、生精细胞脱落率及脱落细胞存活率、生精细胞分化能力),初步建立3D共培养模型,通过细胞外基质浓度、细胞浓度、乳鼠年龄及共培养周期的选择来确定和优化最适宜的睾丸细胞3D共培养条件。2、选择欧洲替代方法研究中心推荐的多种生殖毒物如双酚A、邻苯二甲酸盐及其代谢物和阴性对照物等验证该睾丸细胞三维共培养模型能否作为毒性测试系统。根据阳性物和阴性物的作用特点,选择是否需用体外代谢活化系统(S9)、比较受试物作用时间、观察时间,进一步为优化方案提供依据。并对该毒性测试系统进行优化,最后确定几个能用于毒性评价的通用指标,且指标数量尽量少,指标检测方法尽量简单。3、该大鼠睾丸细胞3D共培养模型作为内分泌干扰物雄性生殖毒性研究模型的应用研究,一方面将该模型用于未知雄性生殖毒性化合物的快速筛选,根据化合物的作用特征,选择合适的接触时长,选用已经确定的毒性指标进行检测,比较该毒性筛选系统获得测试结果与动物实验结果的一致性,如毒性测试方法不理想将另外对指标进行优化、调整或随着国内外的研究进展替换更好的检测指标。另一方面将该模型用于已知具有睾丸毒性的内分泌干扰物的机制研究,选择一组已确定有雄性生殖毒性但机制不明确的内分泌干扰物,利用该共培养模型进行测试,通过毒性指标的检测,确定体外结果与体内结果的一致性,然后根据毒作用特征判定可能的毒性通路,如细胞凋亡相关信号通路(Fas/FasL),细胞应激(SAPK/JNK)和存活信号转导通路(ERK1/2,AKT)等进行研究,通过比较毒性通路,揭示可能的机制,为毒性预测和筛选生物标志提供依据。结果:1、成功分离了生精细胞、Sertoli细胞和Leydig细胞,并用染色法和免疫荧光法进行了鉴定。2、通过相关指标的测定(细胞形态、细胞增殖能力、睾酮含量、生精细胞脱落率及脱落细胞存活率、L-乳酸盐及丙酮酸盐含量),比较了无细胞外基质共培养和有细胞外基质共培养模型的差异,并通过精原细胞分化情况确定3D共培养模型的成功建立。3、通过各指标的检测,对3D共培养系统的条件进行了优化,确定了最适宜的ECM浓度、细胞浓度、乳鼠年龄和共培养周期。4、利用BPA和DBP初步验证了该系统的适用性,结果表明BPA和DBP能够改变该3D培养系统中Leydig细胞、Sertoli细胞和生精细胞的形态和功能,与体内实验结果相符。5、选择的已知有体内生殖毒性作用的化合物HS1006能够改变该3D共培养系统中Leydig细胞、Sertoli细胞和生精细胞的形态和功能,如降低睾酮含量,生精细胞存活率、增加生精细胞脱落数量,阻碍生精细胞生化等。结论:1、初步建立了大鼠睾丸细胞3D共培养模型,并对其共培养条件进行了优化。2、初步验证了该系统的适用性。3、利用该模型对已知有生殖毒性的化合物进行了筛选。

关键词：大鼠睾丸细胞三维共培养模型雄性生殖毒性毒性测试系统

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miRNAs治疗心血管疾病的机遇与挑战

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中国新药杂志 2014年第24期23卷 2849-2853+2865页

作者：谷晓蕾胡金莲宗英余琛琳袁伯俊陆国才第二军医大学卫生毒理学教研室第二军医大学实验动物中心

微小RNAs(miRNAs)在多种心血管疾病的进程中发挥重要的调控作用。通过全身或局部给予miRNAs抑制剂,即开展抗miRNAs(antimiRs)治疗,可以调节miRNA的表达和功能。antimiRs有其化学特性、药动学特性和药效学特性。靶向miR-208、miR-21、miR... 详细信息

微小RNAs(miRNAs)在多种心血管疾病的进程中发挥重要的调控作用。通过全身或局部给予miRNAs抑制剂,即开展抗miRNAs(antimiRs)治疗,可以调节miRNA的表达和功能。antimiRs有其化学特性、药动学特性和药效学特性。靶向miR-208、miR-21、miR-15家族、miR-92a和miR-29家族等的antimiRs对心血管疾病有调控作用,有望成为治疗心血管疾病的侯选药。

关键词：微小RNAs 微小RNAs抑制剂心血管疾病靶点新药研发

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基于非编码RNAs的抗肿瘤药物研发进展

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中国新药杂志 2014年第15期23卷 1762-1768页

作者：张子腾杜秀明宗英余琛琳袁伯俊陆国才第二军医大学卫生毒理学教研室第二军医大学实验动物中心

在众多的非编码RNAs中,微小RNAs(miRNAs)与肿瘤的关系是研究的热点,以miRNAs为靶点的抗肿瘤药物研发更是受到极大关注。长链非编码RNAs(lncRNAs)同样与肿瘤关系密切,并可能成为抗肿瘤药物的新靶点。本文综述miRNAs与lncRNAs的生成和功... 详细信息

在众多的非编码RNAs中,微小RNAs(miRNAs)与肿瘤的关系是研究的热点,以miRNAs为靶点的抗肿瘤药物研发更是受到极大关注。长链非编码RNAs(lncRNAs)同样与肿瘤关系密切,并可能成为抗肿瘤药物的新靶点。本文综述miRNAs与lncRNAs的生成和功能、在肿瘤发生中的作用,基于二者的抗肿瘤治疗机制以及相关药物研发的挑战和前景。

关键词：非编码RNAs 微小RNAs 长链非编码RNAs 肿瘤新药研发

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炎症小体与中枢神经系统疾病

炎症小体与中枢神经系统疾病

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：杜秀明张子腾宗英张晓冬袁伯俊陆国才第二军医大学药物安全性评价中心

随着对神经系统炎症研究的广泛深入,人们发现炎症在多种神经系统疾病的发生和发展过程中起重要作用。外来抗原、创伤、感染、甚至脑卒中等都可激活或招募免疫细胞如小胶质细胞、星状细胞、T细胞和B细胞等,产生活性氧和细胞因子等,参与... 详细信息

随着对神经系统炎症研究的广泛深入,人们发现炎症在多种神经系统疾病的发生和发展过程中起重要作用。外来抗原、创伤、感染、甚至脑卒中等都可激活或招募免疫细胞如小胶质细胞、星状细胞、T细胞和B细胞等,产生活性氧和细胞因子等,参与炎症应答。炎症小体(inflammasome)通常由三大部分组成:胞质内模式识别受体(一般为NLR家族蛋白或包含PRHIN(pyrin and HIN domain-containing)家族结构域的蛋白)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1和链接二者的衔接蛋白。NLR家族蛋白包含20多个成员,包括Nod1、Nod2、cryopyrin(也称作Nalp3)、Nalp1和Ipaf蛋白。中枢神经系统中的炎症小体主要有NLRC4(NLR Family,CARD domain containing4)、NLRP1(NOD-like receptor family,pyrin domain-containing 1)、NLRP3(NOD-like receptor family,pyrin domain-containing 3)和AIM2(absent in melanoma-2)炎症小体,它们可以在神经胶质细胞中被激活,参与中枢神经系统一些疾病的发生和发展。中枢神经系统中的常驻免疫细胞(小胶质细胞、巨噬细胞、树突状细胞)中炎症小体激活后,可参与神经炎症反应。神经炎症通过调节细胞微环境产生免疫应答,几乎参与到神经系统疾病发生、发展的全过程。炎症小体与急性脑损伤、帕金森病和阿尔茨海默病的发生与发展密切相关。炎症小体与中枢神经系统疾病的研究热点:(1)NLR家族成员是否存在活化炎症小体的直接配体;(2)神经炎症中是否还有其他类型的炎症小体参与;(3)新型神经系统疾病动物模型的研究;(4)炎症小体的调节机制及其对神经系统疾病的影响等。在药物研发方面的热点:(1)针对神经炎症小体下游引起炎症通路的联合用药;(2)针对炎症小体上游靶向给药的研发;(3)针对Necroptosis机制控制的药物研究。例如,从分子水平揭示调节小胶质细胞在炎症状态下的活化过程和作用机制,也可以为设计新药提供靶点。抑制促炎因子药物的开发也将会成为辅助治疗神经系统疾病的研究热点(例如,白介素-1β靶向抑制剂的研发)。

关键词：炎症小体中枢神经系统小胶质细胞帕金森病阿尔茨海默病

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龙血竭栓对兔直肠破损黏膜刺激性和对豚鼠致敏性试验

龙血竭栓对兔直肠破损黏膜刺激性和对豚鼠致敏性试验

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：戴小宇弓雪莲朱海马秀娟张晓芳宗英袁伯俊陆国才第二军医大学药物安全性评价中心

目的:龙血竭栓临床拟肛门给药,用于治疗痔疮。本研究观察龙血竭栓的刺激性与致敏性。方法:取健康家兔12只,检疫7d后按体质量随机分为空白对照组、低剂量组与高剂量组共3组,每组4只,雌雄各半。低剂量组给药剂量为0.0155g/kg(临床等效剂量... 详细信息

目的:龙血竭栓临床拟肛门给药,用于治疗痔疮。本研究观察龙血竭栓的刺激性与致敏性。方法:取健康家兔12只,检疫7d后按体质量随机分为空白对照组、低剂量组与高剂量组共3组,每组4只,雌雄各半。低剂量组给药剂量为0.0155g/kg(临床等效剂量,每只动物约给予10%龙血竭栓3.6 cm),高剂量组给药剂量为0.0775 g/kg(5倍临床等效剂量,每只动物约给予50%的龙血竭栓3.6 cm)。空白对照组给予空白浓度的混合脂肪酸甘油酯。新西兰兔直肠破损黏膜单次及多次给药,观察其对兔直肠破损黏膜的刺激性;取健康豚鼠40只,检疫7 d后按体质量随机分成3组,空白对照与阳性对照组均为每组10只,龙血竭栓组为20只,雌雄各半。致敏试验时龙血竭组每只动物给予50%龙血竭栓(相当于临床给药浓度的5倍)0.25 g,阳性对照组每只动物给予0.5%2,4-硝基氯代苯1.25 mg,空白对照组每只动物给予混合脂肪酸甘油酯0.25 g;激发试验时龙血竭组每只动物给予25%龙血竭栓(相当于临床给药浓度的2.5倍)0.25 g,阳性对照组每只动物给予0.2%2,4-硝基氯代苯0.50 mg,空白对照组每只动物给予混合脂肪酸甘油酯0.25 g。采用Buehler法对豚鼠皮肤给药,观察龙血竭栓对其致敏性。结果:新西兰兔直肠破损黏膜单次和多次给药,各剂量组动物给药后未见疼痛症状,粪便未见明显异常,肛门区域和肛门括约肌局部组织未见充血、水肿等现象,直肠破损黏膜未发现药物相关的明显组织病理学改变。Buehler试验龙血竭栓组动物过敏反应发生率为0%,试验期间未见任何过敏性反应症状。结论:龙血竭栓对兔直肠破损黏膜无刺激性,对豚鼠无致敏作用。

关键词：龙血竭栓直肠兔豚鼠刺激性致敏性

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CMS-1对大鼠及Beagle犬的亚慢性毒性评价

CMS-1对大鼠及Beagle犬的亚慢性毒性评价

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：弓雪莲高婷婷朱海夏振娜卢闻陆国才第二军医大学药物安全性研究与评价中心

目的:观察CMS-1对SD大鼠和Beagle犬口服给药30天对机体产生的毒性反应及其严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆程度,提供无毒性反应剂量,为临床用药安全提供参考。方法:80只SD大鼠和24只健康Beagle犬按体重随机分为4组,给药剂量大鼠0... 详细信息

目的:观察CMS-1对SD大鼠和Beagle犬口服给药30天对机体产生的毒性反应及其严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆程度,提供无毒性反应剂量,为临床用药安全提供参考。方法:80只SD大鼠和24只健康Beagle犬按体重随机分为4组,给药剂量大鼠0、100、300、900 mg/kg,犬0、50、150、450mg/kg,连续给药30天,恢复期15天。检测指标包括体重、肛温、呼吸、瞳孔,以及凝血指标、血液生化指标、尿液指标、心电图、血压和血常规指标等。在给药结束和恢复期结束时以戊巴比妥麻醉动物

关键词：亚慢性毒性 CMS-1 Beagle 毒性靶器官高剂量相对重量受试物

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