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中国新药杂志 2021年第1期30卷 17-24页

作者：崇立明杨阳陈丽芬许丽陈丁实王忠辉周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

目的:对本研究室幼龄SD大鼠4周重复给药毒性试验中正常对照组的各项指标进行统计整理,建立本研究室的数据背景资料,为儿科药物非临床安全性评价提供参考。方法:从本研究室2015—2019年进行的儿科药物重复给药毒性试验中,选取全部正常对... 详细信息

目的:对本研究室幼龄SD大鼠4周重复给药毒性试验中正常对照组的各项指标进行统计整理,建立本研究室的数据背景资料,为儿科药物非临床安全性评价提供参考。方法:从本研究室2015—2019年进行的儿科药物重复给药毒性试验中,选取全部正常对照组幼龄SD大鼠的数据,包括体重、摄食量、生殖发育(龟头包皮腺裂开和阴道张开时间)、骨骼发育(顶臀长、胫骨长度和密度)、血液学、血生化、免疫和脏器指标进行统计分析。结果:经过数据统计分析,得出不同性别幼龄SD大鼠各项指标的均值、标准差、最大值、最小值、95%置信区间和变异系数。结论:初步建立了不同性别和年龄的幼龄SD大鼠各项指标的正常值参考范围。

关键词：幼龄 SD大鼠重复给药毒性背景数据

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离乳大鼠给予小儿风叶咳喘平合剂的重复给药毒性评价

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中国新药杂志 2021年第5期30卷 434-440页

作者：周莉玄振玉崇立明侯祎雯杨阳陆赛卫李雷王芬王忠辉陈丽芬张鑫孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院苏州玉森新药开发有限公司

目的:探索刚离乳幼龄大鼠的中药非临床安全性评价方法,观察小儿风叶咳喘平合剂4周灌胃给药对幼龄SD大鼠的毒性反应,为儿童临床用药提供参考。方法:刚离乳SD大鼠120只,按体重随机分为4组,每组30只,雌雄各半,分为溶媒对照组,风叶咳喘平合... 详细信息

目的:探索刚离乳幼龄大鼠的中药非临床安全性评价方法,观察小儿风叶咳喘平合剂4周灌胃给药对幼龄SD大鼠的毒性反应,为儿童临床用药提供参考。方法:刚离乳SD大鼠120只,按体重随机分为4组,每组30只,雌雄各半,分为溶媒对照组,风叶咳喘平合剂低(浸膏7.0 g·kg-1)、中(浸膏14.0g·kg-1)和高(浸膏22.5 g·kg-1)剂量组;各剂量组动物每天灌胃给药1次,PND21开始给药,共4周,溶媒对照组给予等量的去离子水;检测一般状况、体重、摄食量、生长发育、血液学、血液生化学、凝血、尿液、免疫、激素、脏器和病理组织学变化。结果:高剂量组雌雄幼龄大鼠体重降低、摄食量减少、血液学指标（网织红细胞计数RET和RET%增加）、脏器重量或系数（胸腺减轻、肝脏增加）有所改变;雄性幼龄大鼠生长发育迟缓,表现为雄鼠顶臀长减少,胫骨长缩短、胫骨总密度和皮质密度增加;未见明显毒性靶器官;上述表现对雄性幼龄大鼠的影响更加明显。结论:幼龄SD大鼠4周灌胃给予风叶咳喘平合剂的安全剂量为浸膏7.0 g·kg-1(低剂量,相当于生药量79.8 g·kg-1),为大鼠等效剂量的2.5倍,临床剂量的14.9倍。

关键词：小儿风叶咳喘平合剂幼龄SD大鼠重复给药毒性安全性评价

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非人灵长类动物胚胎-胎仔毒性实验阳性药物的选择

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中国新药杂志 2021年第14期30卷 1266-1273页

作者：崔艳君田义超周莉孙祖越湖北天勤生物科技有限公司武汉分公司上海市计划生育科学研究所药理毒理研究室中国生育调节药物毒理检测中心复旦大学生殖与发育研究院

生物技术药物研发的蓬勃发展促使越来越多的生物制品需要进行非人灵长类动物生殖与发育毒性研究,而国内开展该实验项目的机构和案例均较少,如何成功建立该实验体系,阳性药物的选择至关重要。对于大小鼠、家兔可引起胚胎畸形的药物积累... 详细信息

生物技术药物研发的蓬勃发展促使越来越多的生物制品需要进行非人灵长类动物生殖与发育毒性研究,而国内开展该实验项目的机构和案例均较少,如何成功建立该实验体系,阳性药物的选择至关重要。对于大小鼠、家兔可引起胚胎畸形的药物积累了很多案例和经验,而非人灵长类动物的实验及案例报道较少,本文针对可引起非人灵长类动物胚胎发育畸形的药物展开综述。

关键词：非人灵长类生殖与发育毒性模型阳性药物

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低水平林丹暴露对大鼠卵巢及子宫功能形态的影响

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宁夏医科大学学报 2022年第1期44卷 1-5页

作者：苏瑀晗曹红亭孙祖越周莉周健汪岭李晓玉宋琦如宁夏医科大学公共卫生与管理学院银川750004 宁夏环境因素与慢性病控制重点实验室银川750004 上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室上海200032

目的研究低水平林丹外源性暴露对雌性SD大鼠卵巢及子宫功能形态的影响。方法选取健康6~8周龄的雌性SD大鼠45只,随机分为5组,每组9只。参照水系沉积物中林丹残留浓度2μg·g-1(除海河、辽河等高残留水系),将实验组分别设为林丹低(3 m... 详细信息

目的研究低水平林丹外源性暴露对雌性SD大鼠卵巢及子宫功能形态的影响。方法选取健康6~8周龄的雌性SD大鼠45只,随机分为5组,每组9只。参照水系沉积物中林丹残留浓度2μg·g-1(除海河、辽河等高残留水系),将实验组分别设为林丹低(3 mg·kg^(-1))、中(6 mg·kg^(-1))、高剂量组(13 mg·kg^(-1))、阳性对照组(100μg·kg^(-1)雌二醇)以及溶剂对照组(1 mL玉米油)。腹腔注射10%水合氯醛麻醉后解剖取材,计算子宫、卵巢器官系数,测定促性腺激素释放激素(GnRH)、卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)的分泌水平,观察子宫、卵巢的组织形态学变化。结果林丹各剂量组大鼠体质量增长量与阳性对照组相比差异均无统计学意义(P均>0.05);低剂量实验组大鼠与溶剂对照组相比差异无统计学意义(P>0.05);中、高剂量实验组体质量增长量均低于溶剂对照组(P均<0.05)。各实验组大鼠子宫、卵巢质量及子宫、卵巢系数与阳性对照组、溶剂对照组相比差异均无统计学意义(P均>0.05)。林丹各剂量组血清GnRH、FSH、P激素分泌水平均低于溶剂对照组(P均<0.05);林丹各剂量组血清GnRH、FSH、P激素分泌水平与阳性对照组相比差异均无统计学意义(P均>0.05)。各实验组大鼠卵泡结构受损,闭锁卵泡明显增多,颗粒细胞数量减少,排列稀疏,胞核大小不一且伴有不同程度损伤。各实验组大鼠子宫内膜出现不同程度的胞核假复层现象,上皮组织增生,上皮细胞排列不均,胞核大小不一,并且随染毒剂量升高,子宫上皮出现腺体数量减少。结论低水平林丹可诱导颗粒细胞凋亡,使血清性激素GnRH、FSH、P分泌水平下降,子宫、卵巢等生殖器官发生组织形态及功能改变。

关键词：林丹卵巢颗粒细胞促性腺激素释放激素卵泡雌激素孕酮

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雌性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性阳性模型建立及比较

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中国比较医学杂志 2020年第2期30卷 21-26页

作者：王蓉王永骆永伟许丽周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院上海200032

目的比较Sprague Dawley(SD)雌性大鼠交配前给予不同剂量和次数的环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)后生殖和发育指标的变化,建立生育力与早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)标准化阳性对照模型。方法SD大鼠150只,雌雄各半,按体重随机分为溶媒对... 详细信息

目的比较Sprague Dawley(SD)雌性大鼠交配前给予不同剂量和次数的环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)后生殖和发育指标的变化,建立生育力与早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)标准化阳性对照模型。方法SD大鼠150只,雌雄各半,按体重随机分为溶媒对照组、CTX 20 mg/kg和CTX 100 mg/kg组,每组50只,雌雄各半。雌性大鼠于交配前14 d分别按5次和1次腹腔注射(intraperitoneal,ip)给予20 mg/kg和100 mg/kg的CTX,每日1次;溶媒对照组同途径给予等量生理盐水。用于交配的各组雄性大鼠不给药;每天观察SD大鼠一般状况,每周测定2次体重和1次摄食量。雌性大鼠于妊娠第14天(GD14;查到精子或阴栓日为GD0)处死进行终末检查并计算妊娠率、着床前丢失率、着床率、平均黄体数、平均着床数、着床后丢失率、平均活胎数、活胎率、子宫连胎重和吸收胎率等指标。结果与溶媒对照组相比,CTX各组SD大鼠体重和摄食量均明显降低(P<0.05或P<0.01),妊娠率、着床前丢失率、着床率、平均黄体数和平均着床数均无统计学差异;CTX 20 mg/kg组子宫连胎重明显降低(P<0.01);CTX 100 mg/kg着床后丢失率明显增加(P<0.01),平均活胎数、活胎率、子宫连胎重明显偏低,吸收胎率明显偏高(P<0.05或P<0.01)。结论雌性SD大鼠于交配前14 d按20 mg/kg和100 mg/kg分别以5次和1次腹腔注射给予CTX,均可以成功地建立SD雌性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性阳性模型,且CTX按100mg/kg给药1次的给药方案为最佳选择。

关键词：生育力与早期胚胎发育毒性阳性模型环磷酰胺生殖毒性大鼠

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儿科用中药发育毒理学研究及评价进展

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第8期34卷 568-574页

作者：周莉郭隽孙祖越上海市计划生育科学研究所中国生育调节中药毒理检测中心上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032

自古医家便有重视小儿用药的“不药之药”、“谨慎用药”等合理用药和安全用药的原则,结合幼龄动物毒理学试验(Juvenile animal study)等现代医学模式对中药开展深入研究,有助于了解儿科用中药发育毒理学特点。在开展儿科用中药安全性... 详细信息

自古医家便有重视小儿用药的“不药之药”、“谨慎用药”等合理用药和安全用药的原则,结合幼龄动物毒理学试验(Juvenile animal study)等现代医学模式对中药开展深入研究,有助于了解儿科用中药发育毒理学特点。在开展儿科用中药安全性评价时,需要设定更为全面的发育毒理学评价指标,结合儿童发育特性、中药特色以及现代医学法规,关注临床相关指标,开展儿科用中药毒动学研究。同时还需要考虑儿童生理基础和药物代谢特点以及不同发育阶段影响药动学等因素。国家立法和监管是完善真正属于中药安全性评价科学体系的重要保障;呼吁中西医结合联动研发,调动药物研发和安全性评价人员的积极性,促使儿科用中药的非临床安全性评价工作步入正轨,以推动儿科用药研发的发展。

关键词：儿童中药儿科发育毒理安全性评价

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林丹对大鼠生精细胞活化型半胱天冬酶-3表达及血清黄体生成素、睾酮浓度的影响

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环境与职业医学 2020年第5期37卷 508-513页

作者：曹红亭孙祖越周莉罗玉珍周健汪岭陈健茂李晓玉宋琦如宁夏医科大学公共卫生与管理学院宁夏银川750004 宁夏医科大学实验动物中心宁夏银川750004 上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室上海200032

[背景]林丹是有机氯农药六六六的γ异构体,对雄性生殖系统有损害作用。[目的]研究林丹亚慢性染毒对雄性大鼠睾丸组织活化型半胱天冬酶-3(cleaved caspase-3)表达及血清黄体生成素、睾酮浓度的影响,探讨林丹致雄性生殖系统损伤的机制。[... 详细信息

[背景]林丹是有机氯农药六六六的γ异构体,对雄性生殖系统有损害作用。[目的]研究林丹亚慢性染毒对雄性大鼠睾丸组织活化型半胱天冬酶-3(cleaved caspase-3)表达及血清黄体生成素、睾酮浓度的影响,探讨林丹致雄性生殖系统损伤的机制。[方法 ] 40只雄性SD大鼠被随机分为5组,分别为低、中、高剂量(3、6、13 mg·kg^-1)林丹染毒组,溶剂对照组(10 mg·kg^-1玉米油),阳性对照组(100μg·kg^-1雌二醇)。每天灌胃1次,连续8周,染毒末24 h称重,禁食一晚经腹腔注射10%水合氯醛溶液麻醉后解剖取材,测定大鼠睾丸生精细胞cleaved caspase-3蛋白表达情况及血清黄体生成素、睾酮浓度。[结果 ]与溶剂对照组相比:各染毒组大鼠体重差异均无统计学意义(P> 0.05);13 mg·kg^-1组大鼠精子密度降低(P <0.05);6、13 mg·kg^-1组大鼠精子存活率下降(P <0.05),睾丸生精细胞cleaved caspase-3蛋白表达升高(P <0.05);13 mg·kg^-1组大鼠血清黄体生成素浓度升高(P <0.05),睾酮浓度降低(P <0.05)。与阳性对照组相比:各染毒组大鼠体重及精子密度差异均无统计学意义(P> 0.05);3、6 mg·kg^-1组大鼠精子存活率升高(P <0.05),睾丸生精细胞cleaved caspase-3蛋白表达降低(P <0.05),血清黄体生成素浓度降低(P <0.05);各染毒组大鼠血清睾酮浓度升高(P <0.05)。病理结果显示:各林丹染毒组大鼠睾丸出现不同程度的损害状态,表现为曲细精管管腔间隙增大,生精细胞排列紊乱,精子数量减少。阳性对照组亦表现为管腔增大,精子数量减少,并可在管腔内发现脱落的生精细胞。[结论 ]林丹可能通过上调睾丸组织cleaved caspase-3蛋白表达来调控生精细胞凋亡,引发血清睾酮水平下降,继而导致大鼠精子生成减少,且在此实验条件下,林丹引起大鼠内分泌干扰作用较雌二醇弱。

关键词：林丹凋亡黄体生成素睾酮活化型半胱天冬酶-3

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论述中药生殖毒性研究及评价的必要性

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第8期34卷 561-567页

作者：孙祖越周莉韩玲上海市计划生育科学研究所中国生育调节中药毒理检测中心上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

神农尝百草开启了中药毒理学研究,《山海经》最早记载了我国中药的生殖毒性。我们祖先非常重视中药的生殖毒性,一次又一次地更新《妊娠用药禁忌歌》的内容,为中医药发展做出了不朽的贡献!现代生物医学技术的运用,从整体、器官、组织、... 详细信息

神农尝百草开启了中药毒理学研究,《山海经》最早记载了我国中药的生殖毒性。我们祖先非常重视中药的生殖毒性,一次又一次地更新《妊娠用药禁忌歌》的内容,为中医药发展做出了不朽的贡献!现代生物医学技术的运用,从整体、器官、组织、细胞和分子水平上,揭示了更多的中药存在生殖毒性。2020年2月18日,人用药品注册技术要求国际协调会正式颁布的《人用药品生殖与发育毒性检测S5(R3)》,对我国中药生殖毒性的研究是一个促进,也带来了新一轮的挑战。利用传统中药的配伍减毒和炮制减毒,借助现代医学及生物学技术的评价,重视并加强生殖毒性研究的力度,减少临床上生殖毒性的发生,这也许才是一条适合中药生殖毒性研究和评价且行之有效的正道。

关键词：中药发育毒性生殖毒性

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药物胚胎毒性新方法与技术研究进展

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毒理学杂志 2020年第1期34卷 67-70,76页

作者：朱秋阳贾玉玲孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心上海200032 复旦大学药学院上海201203 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032

胚胎毒性研究是一门研究外源化学物对胚胎和胎儿造成损伤的学科。胚胎对某些外源化学物较为敏感,因此妊娠期用药不当可能会对胚胎-胎儿造成严重的危害,包括胚胎死亡、生长迟缓、畸形和功能缺陷等。而且有毒物质引起的胚胎的损伤往往不可... 详细信息

胚胎毒性研究是一门研究外源化学物对胚胎和胎儿造成损伤的学科。胚胎对某些外源化学物较为敏感,因此妊娠期用药不当可能会对胚胎-胎儿造成严重的危害,包括胚胎死亡、生长迟缓、畸形和功能缺陷等。而且有毒物质引起的胚胎的损伤往往不可逆,伴随胎儿终生存在,影响以后生命各个阶段的生长、发育和生理特征[1]。这就决定了妊娠期用药的特殊性,上世纪五十年代的"反应停"事件,引发了人类对药物胚胎毒性研究的广泛关注.

关键词：胚胎毒性体内胚胎毒性体外替代方法

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早发性卵巢功能不全相关信号通路研究进展

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中国比较医学杂志 2020年第2期30卷 121-127页

作者：李德保周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所中国生育调节药物毒理检测中心上海200032 复旦大学药学院上海201203 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱并伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。POI对女性的内分泌功能、生育能力甚至正常的生活都有着严重的不利影响,了解与PO... 详细信息

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱并伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。POI对女性的内分泌功能、生育能力甚至正常的生活都有着严重的不利影响,了解与POI相关的信号转导通路对阐释POI发病的原因、恢复卵巢功能、寻找潜在的药物治疗靶点和诊疗新技术具有重要的意义。本文综述了与POI相关的信号通路研究进展,重点介绍了转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族信号通路、PI3K-AKT和Hippo信号通路。

关键词：早发性卵巢功能不全信号通路 TGF-β超家族 PI3K-AKT Hippo

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