目的:先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)是一种罕见的先天性疾病,由于下丘脑促性腺激素释放激素的合成、分泌或信号转导缺陷引起先天性性腺发育不良。CHH以青春期发育延迟或缺乏、性激素及促性腺激素水平低下为主要表现,同时可能伴有其他临床表型。一部分CHH患者伴有嗅觉丧失或低下,被称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome,KS)。ANOS1基因是第一个被发现的CHH致病基因,位于X染色体上,其突变可导致X-连锁隐性遗传的CHH。本研究拟通过分析CHH患者中ANOS1的基因突变图谱以及临床表型和基因型的关系,为CHH的遗传学诊断奠定基础。方法:利用全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)的方法筛选来自中国的165名男性CHH患者中ANOS1基因的罕见变异(rare sequencing variants,RSVs)。利用Polyphen2、Mutation tastaster、SIFT和CADD(Combined Annotation Dependent Depletion)4种常见的生物信息学工具预测编码区变异的功能,基于神经网络的剪接位点预测(Splice Site Prediction by Neural Network,NNSPLICE)软件对检测到的内含子区的RSVs进行注释,并利用美国医学遗传学和基因组学学院(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)遗传变异分类标准与指南判断ANOS1 RSVs是否具有致病性。初步建立中国人群CHH患者ANOS1的遗传突变谱,通过收集部分患者详细的临床资料,建立临床表型和基因型的相关性。结果:WES分析显示165名CHH患者中17例患者发生了ANOS1突变,突变频率为10.3%。在17名CHH患者中共检测到13个ANOS1 RSVs,包括5个无义突变(p.T76X、p.R191X、p.W257X、p.R262X和p.W589X),2个剪切位点突变(c.318+3A>C和c.1063-1G>C)和6个错义突变(p.N402S、p.N155D、p.P504L、p.C157R、p.Q635P及p.V560I)。在17名携带ANOS1 RSVs的患者中,很多同时伴有其他临床表型,其中最常见的为隐睾(10/17),其次是单侧肾脏发育不全(3/17),牙齿发育不全(3/17)和联带运动(3/17)。利用ACMG对上述检测到的ANOS1 RSVs进行分析,8个RSVs包括p.T76X、p.R191X、p.W257X、p.R262X、p.W589X、c.318+3A>C、c.1063-1G>C和p.C157R被预测为致病性或可能致病性的罕见突变,且携带这些突变的患者经过临床检查全部伴随其他临床表型;然而,在携带其他被预测为非致病性(不确定性或可能良性)的ANOS1 RSVs患者中,只有1例患者同时伴随其他临床表型,且这些患者中大部分同时伴有其他CHH致病基因的RSVs。结论:初步建立了中国人群CHH患者的ANOS1基因突变谱及基因型-表型相关性。携带致病性或可能致病性ANOS1 RSV的CHH患者往往伴随其他表型。单纯非致病性ANOS1 RSV可能不足以引起CHH,但它们可能与其他CHH致病基因突变一起发挥作用,导致该疾病的发生。
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