检索结果-内蒙古大学图书馆

中国新药杂志 2008年第16期17卷 1372-1374页

作者：闫长会彭双清中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心

目前临床上使用的很多药物属于手性药物的消旋体,但手性药物的不同对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性,其立体选择性能够对机体产生不同的毒性作用,因此手性药物的安全性评价日益受到重视,各国政府纷纷颁布法规规范手性药物的毒... 详细信息

目前临床上使用的很多药物属于手性药物的消旋体,但手性药物的不同对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性,其立体选择性能够对机体产生不同的毒性作用,因此手性药物的安全性评价日益受到重视,各国政府纷纷颁布法规规范手性药物的毒理学评价。通过比较分析不同手性异构体的毒理学作用特点,能够加快研发过程,为临床提供更安全的药物。现综述手性药物独特的毒性作用特点以及不同国家手性药物的安全性评价要点,阐述其毒理学评价基本过程,为手性药物的毒理学评价提供参考。

关键词：手性药物立体选择性安全性评价

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三七总皂苷对大鼠心脏血流动力学的毒性作用

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中国新药杂志 2009年第4期18卷 349-352页

作者：徐江彭双清闫长会韩刚中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心

目的:用血流动力学方法初步评价三七总皂苷对大鼠心脏功能的毒性作用。方法:雄性Wist-ar大鼠随机分为5组,每组6只。单次给予不同剂量的三七总皂苷(0,17,50,150,450mg·kg-1),用多导生理记录仪检测三七总皂苷不同剂量下大鼠心率(HR)... 详细信息

目的:用血流动力学方法初步评价三七总皂苷对大鼠心脏功能的毒性作用。方法:雄性Wist-ar大鼠随机分为5组,每组6只。单次给予不同剂量的三七总皂苷(0,17,50,150,450mg·kg-1),用多导生理记录仪检测三七总皂苷不同剂量下大鼠心率(HR)、平均动脉压(MAP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室压最大上升速率(+dp/dt)、左心室压最大下降速率(-dp/dt)随时间变化情况。结果:三七总皂苷在17和50mg·kg-1剂量组对各参数没有明显的影响;在150mg·kg-1剂量时,给药10min后各项指标均出现明显改变(P<0.01),30min后恢复至给药前水平;450mg·kg-1剂量组给药10min内动物全部死亡。结论:大剂量(≥150mg·kg-1)三七总皂苷具有心脏毒性作用,但没有心脏蓄积作用。

关键词：三七总皂苷中药毒性心脏毒性心脏功能

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金属硫蛋白在中枢神经系统损伤和修复中的作用

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中国新药杂志 2008年第16期17卷 1385-1389页

作者：于小倩彭双清中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心

金属硫蛋白(metallothioneins,MTs)是一类低相对分子质量,具有特殊的高度保守分子结构的金属结合蛋白家族。对MTs的研究已有近50年,但对MTs在中枢神经系统(CNS)中的作用仅在近几年才得到人们的关注。目前MTs对CNS的保护效应的确切机制... 详细信息

金属硫蛋白(metallothioneins,MTs)是一类低相对分子质量,具有特殊的高度保守分子结构的金属结合蛋白家族。对MTs的研究已有近50年,但对MTs在中枢神经系统(CNS)中的作用仅在近几年才得到人们的关注。目前MTs对CNS的保护效应的确切机制尚不清楚,可能与MTs参与锌的代谢和抵抗自由基损伤,或直接减轻伴随着CNS损伤的炎症应答而加快其修复过程有关。文中就MTs在CNS中的表达和功能,以及MTs在中枢神经系统损伤和修复中的作用的相关研究进展进行综述。

关键词：金属硫蛋白中枢神经系统氧化损伤

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羟基脲对大鼠胚胎的肢芽和中脑细胞增殖和分化的影响

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中国临床药理学杂志 2008年第3期24卷 230-233页

作者：刘密凤彭双清王以美阳海鹰闫长会中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心北京100071

目的观察羟基脲(抗肿瘤药)对大鼠胚胎细胞增殖和分化的影响。方法用大鼠胚胎的中脑和肢芽细胞,用微团培养法观察不同浓度的羟基脲对其增殖和分化的影响。结果羟基脲对中脑细胞和肢芽细胞的半数增殖抑制浓度(IV50)分别为5.90、2.48μg... 详细信息

目的观察羟基脲(抗肿瘤药)对大鼠胚胎细胞增殖和分化的影响。方法用大鼠胚胎的中脑和肢芽细胞,用微团培养法观察不同浓度的羟基脲对其增殖和分化的影响。结果羟基脲对中脑细胞和肢芽细胞的半数增殖抑制浓度(IV50)分别为5.90、2.48μg·mL-1,半数分化抑制浓度(ID50)分别为2.01、0.67μg·mL-1。羟基脲对胚胎中脑和肢芽细胞增殖和分化具有明显的抑制作用,且呈剂量-反应关系。结论羟基脲对发育期神经母细胞和肢芽细胞的增殖和分化均具有抑制作用,可能是羟基脲导致中枢神经系统和四肢畸形的作用机制之一。

关键词：羟基脲中脑肢芽微团培养

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应用清醒大鼠遥测模型评价AF114注射液的心血管系统的安全性

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中国新药杂志 2011年第22期20卷 2188-2194页

作者：袁海涛汪滢夏静刘刚彭双清军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心中国人民解放军第306医院

目的:应用可在清醒自由活动状态下长期监测心血管系统参数和体温变化的大鼠遥测模型评价AF114注射液对心血管系统及体温的影响。方法:通过手术将可遥测大鼠血压、心电图、体温的植入体植入大鼠体内,建立清醒大鼠遥测模型。经颈静脉置入... 详细信息

目的:应用可在清醒自由活动状态下长期监测心血管系统参数和体温变化的大鼠遥测模型评价AF114注射液对心血管系统及体温的影响。方法:通过手术将可遥测大鼠血压、心电图、体温的植入体植入大鼠体内,建立清醒大鼠遥测模型。经颈静脉置入导管,经皮下穿刺将导管从颈后侧引出,固定,用于给药或采血。动物术后恢复1周,用阳性药物垂体后叶素验证模型的反应性。验证后用该模型评价AF114注射液对心血管系统及体温的影响。结果:32只大鼠手术后有29只恢复良好,无感染,均可监测到腹主动脉血压、心电图、体温等生理信号。经腹腔注射给予清醒大鼠垂体后叶素1 ***-1后,观察到平均动脉压升高,射血时间延长,体温降低,心率减慢。经静脉注射给予AF114注射液后,引起大鼠平均动脉压升高,心率加快,体温升高,对血小板计数和红细胞计数无明显影响。结论:清醒大鼠心血管遥测模型可用于长期、连续、动态监测心血管功能;静脉注射AF114注射液后可引起清醒大鼠血压升高、心率加快和体温升高。

关键词：清醒动物遥测安全性药理学药物安全性评价

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7种化合物细胞毒性与小鼠急性毒性的相关性研究

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中国临床药理学与治疗学 2008年第1期13卷 42-45页

作者：刘密凤彭双清盛治国解跃华董延生阳海鹰韩刚闫长会中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心北京100850

目的：为减少实验动物的使用,利用化学物质的体外细胞毒性数据对体内急性毒性进行预测。方法：MTT比色法检测7种新化学实体对CHL细胞的毒性作用,利用RC（Registry of Cytotox-icity）预测模型对急性毒性LD50值进行预测,并使用小鼠急性... 详细信息

目的：为减少实验动物的使用,利用化学物质的体外细胞毒性数据对体内急性毒性进行预测。方法：MTT比色法检测7种新化学实体对CHL细胞的毒性作用,利用RC（Registry of Cytotox-icity）预测模型对急性毒性LD50值进行预测,并使用小鼠急性毒性上下法进行验证。结果：各化合物（1～7）细胞毒性IC50值分别为0.43、0.49、0.18、0.67、3.03、1.68、1.79mg/mL;根据RC预测模型,急性毒性LD50的预测值分别为2376.4、2478.3、1574.8、2087.6、4897.3、3331.8、3300.7mg/kg。经上下法检测,4号化合物的LD50值为1634.0mg/kg,其余6种化合物的LD50值均大于2000.0mg/kg。分别以预测值和实测值为依据对化合物毒性进行分级,二者相比,仅3号和4号化合物毒性分级略有差异,其它5种化合物的毒性分级基本一致。结论：体外细胞毒性数据可用来预测体内急性毒性,减少实验动物使用。

关键词：新化学实体急性毒性细胞毒性 RC预测模型

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富马酸(R,R)戊乙奎醚对清醒Beagle犬心血管系统及体温的影响

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中国新药杂志 2016年第14期25卷 1581-1586页

作者：彭辉郭家彬袁海涛张廷芬何秀姝仲伯华张高魁王以美彭双清中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心军事医学科学院毒物药物研究所云南绿野生物医药有限公司

目的:观察清醒Beagle犬静脉注射给予富马酸（R,R）戊乙奎醚后对心血管系统及体温的影响。方法:设溶媒对照组（0.9%Na Cl溶液）、富马酸（R,R）戊乙奎醚高、中、低剂量组（1.0,0.1和0.01 mg·m L-1）;选用5只Beagle犬进行拉丁方设计,... 详细信息

目的:观察清醒Beagle犬静脉注射给予富马酸（R,R）戊乙奎醚后对心血管系统及体温的影响。方法:设溶媒对照组（0.9%Na Cl溶液）、富马酸（R,R）戊乙奎醚高、中、低剂量组（1.0,0.1和0.01 mg·m L-1）;选用5只Beagle犬进行拉丁方设计,设4个给药周期;使用DSI植入式生理信号遥测系统,采集清醒Beagle犬的心电、血压、体温参数。结果:富马酸（R,R）戊乙奎醚低剂量组动物所有心电参数均未见明显改变;中、高剂量组的心率、PR和QT间期在药后15 min开始出现具有统计学意义的增加,至180;40 min恢复正常。各实验组动物的收缩压、舒张压和平均压均未见明显改变。富马酸（R,R）戊乙奎醚中、高剂量组个别时间点动物体温与溶媒对照组相比出现略微降低,但均在正常范围内波动。结论:富马酸（R,R）戊乙奎醚在临床拟用剂量范围内对心电、血压和体温无明显影响。

关键词：富马酸(R,R)戊乙奎醚心血管系统体温清醒动物遥测安全药理学

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金属硫蛋白对丁烯酸内酯致小鼠肝脏氧化损伤的保护作用

金属硫蛋白对丁烯酸内酯致小鼠肝脏氧化损伤的保护作用

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中国科学技术协会第十届年会21分会场环境因素、遗传毒性与肿瘤学术会议

作者：阳海鹰王以美彭双清中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心

目的:研究金属硫蛋白(metallothionein,MT)对丁烯酸内酯(butenolide,BUT)致肝脏氧化损伤的影响。方法:取MT+/+小鼠及MT-/-小鼠肝组织制备成匀浆,染毒BUT孵育1h,测定肝组织匀浆中丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、总巯基(TSH)和非蛋白巯基(NP... 详细信息

目的:研究金属硫蛋白(metallothionein,MT)对丁烯酸内酯(butenolide,BUT)致肝脏氧化损伤的影响。方法:取MT+/+小鼠及MT-/-小鼠肝组织制备成匀浆,染毒BUT孵育1h,测定肝组织匀浆中丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、总巯基(TSH)和非蛋白巯基(NPSH)的含量及超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性。结果:BUT可致MT+/+小鼠及MT-/-小鼠肝组织匀浆中MDA、NO含量增加,TSH和NPSH的含量下降,抗氧化酶SOD、GSH-Px活性降低,且均呈剂量效应关系。通过MT+/+小鼠及MT-/-小鼠的对比研究显示,高剂量BUT染毒组MT-/-小鼠肝组织中MDA、NO含量明显高于同一剂量MT+/+小鼠;各剂量组MT-/-小鼠肝组织抗氧化酶SOD、GSH-Px活性及NPSH的含量均明显低于同一剂量MT+/+小鼠。结论:MT可以抑制BUT引发的脂质过氧化反应,提示体内MT对BUT诱发的肝脏氧化损伤具有保护作用。

关键词：金属硫蛋白丁烯酸内酯氧自由基氧化损伤

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TCDD和PCB对大鼠氧化应激效应联合作用的初步评价

TCDD和PCB对大鼠氧化应激效应联合作用的初步评价

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中国科学技术协会第十届年会21分会场环境因素、遗传毒性与肿瘤学术会议

作者：卢春凤王以美彭双清中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心

目的:二恶英和多氯联苯类(PCBs)是人们极为关注的两类持久性有机污染物(POPs),也是典型的环境内分泌干扰物(EDCs)。2,3,7,8-四氯二苯并二恶英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD)是二恶英中毒性最强、最具代表性的物质。Aroclo... 详细信息

目的:二恶英和多氯联苯类(PCBs)是人们极为关注的两类持久性有机污染物(POPs),也是典型的环境内分泌干扰物(EDCs)。2,3,7,8-四氯二苯并二恶英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD)是二恶英中毒性最强、最具代表性的物质。Aroclor 1254是一种PCBs混合物,被广泛用于工业绝缘材料、增塑剂等方面,与TCDD有着相似的毒性。近年来,对它们的毒性进行了一系列的研究,但二者联合作用的研究报道少见。本研究观察TCDD和Aroclor 1254单独及联合染毒对SD大鼠血液氧化应激指标的影响,揭示氧化应激效应在TCDD和Aroclor1254毒性中的作用,进一步阐明TCDD和Aroclor1254毒性作用机制,以期为正确评价TCDD和Aroclor 1254的联合作用及寻找有效的生物标志物提供毒理学依据。方法:雄性SD大鼠28只,按2×2析因设计将大鼠分为4组:对照组、TCDD单独染毒组(10μg/kg BW)、Aroclor 1254单独染毒组(10 mg/kgBW)、联合染毒组(TCDD 10μg/kg BW+Aroclor1254 10 mg/kg BW),每组7只。采用灌胃染毒,每天1次,连续2周,自由进水及饮食。测定血浆丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH )的含量;全血超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性。利用2×2析因设计方差分析判定二者是否存在交互作用。结果:各染毒组血浆中MDA含量有增加趋势,联合染毒组MDA含量增加明显,与对照组及各单独染毒组比较差异有显著统计学意义(P<0.01)。各染毒组血浆中GSH的含量与对照组比较有降低趋势,但各组间的差异无统计学意义。各染毒组全血中SOD、GSH-Px活力明显降低,联合染毒组SOD活力与对照组、Aroclor1254单独染毒组比较差异有统计学意义(P<0.05);联合染毒组GSH-Px活力与对照组、TCDD单独染毒组比较,差异有显著统计学意义(P<0.01)。析因方差分析结果表明:TCDD和Aroclor1254对MDA含量有显著的影响(P<0.01 ),TCDD对SOD活力有显著的影响(P<0.01),Aroclor1254对GSH-Px活力的影响显著(P<0.01);且TCDD和Aroclor1254对大鼠血浆MDA的产生具有协同式交互作用(F=8.87,P<0.05),TCDD和Aroclor1254对GSH含量、SOD和GSH-Px活力的影响无交互作用(P>0.05 )。结论:上述结果表明在本实验条件下,TCDD和Aroclor 1254都可引起明显的脂质过氧化反应,并存在协同式交互作用,但对抗氧化酶的影响无交互作用;TCDD和Aroclor1254可能通过抑制抗氧化酶的活性,引起氧化应激反应:SOD、GSH-Px活力及MDA的含量可以作为TCDD和Aroclor 1254联合毒性效应评价的生物标志物。

关键词： TCDD PCB 联合作用氧化应激

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暴露情境:决定PM2.5毒性效应和潜在机制的又一重要因素

暴露情境:决定PM2.5毒性效应和潜在机制的又一重要因素

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：周维田冬冬何俊张丽唐秀丽张利军王以美李利忠赵君苑晓燕彭双清中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心

日益恶化的PM2.5污染给许多城市的公共卫生造成了严重威胁。近年来,我国部分地区PM2.5污染形势虽有所改善,但PM2.5的年均浓度仍维持在70μg/m3以上,人群处于长期轻度暴露于PM2.5污染状态,其长期健康危害不容忽视。此外,重大雾霾事件在... 详细信息

日益恶化的PM2.5污染给许多城市的公共卫生造成了严重威胁。近年来,我国部分地区PM2.5污染形势虽有所改善,但PM2.5的年均浓度仍维持在70μg/m3以上,人群处于长期轻度暴露于PM2.5污染状态,其长期健康危害不容忽视。此外,重大雾霾事件在也我国各省市频发,PM2.5的污染水平在短期内急剧上升,如有报道称某地区的PM2.5最大小时浓度甚至超过1000μg/m3。雾霾污染期间,急救车派遣、医院急诊或门诊就诊量大范围、短时间内迅速增加,其病因多是急性呼吸系统炎症或是心肺慢疾的急性发作。众所周知,粒径和化学成分是决定颗粒物病理反应的两大重要因素,我们推测暴露情境(主要指暴露水平与暴露时间,如高浓度急性暴露和低浓度长期暴露)也是决定颗粒物病理反应的又一重要因素。因此本研究旨在比较人支气管上皮细胞BEAS-2B对两种不同PM2.5暴露情境(24小时高浓度暴露和10天低浓度重复暴露)的病理反应及潜在机制。结果显示,在高剂量急性暴露模型中,高浓度PM2.5(≥24μg/cm2)能明显抑制细胞活力,增加细胞内LDH漏出,诱导细胞内ROS生成急剧增多,造成线粒体肿胀甚至空泡化、内质网扩张等改变,引起细胞DNA明显损伤和胞内IL-6水平升高,促进细胞坏死,但未引起细胞周期阻滞和细胞凋亡。高浓度PM2.5暴露还能剂量依赖性激活m TOR-Beclin1-LC3B信号通路,诱导细胞自噬发生。进一步分析细胞线粒体功能和ER-Stress相关分子变化,发现PM2.5虽能激活PGC-1α通路促进线粒体新生和功能,但细胞内ATP水平却随着PM2.5浓度的增加而显著降低,高浓度组(≥24μg/cm2)甚至不到对照组的30%。PM2.5能上调GRP78表达,但不能激活下游的UPR反应。在表观遗传调控方面,高浓度PM2.5短时间暴露可诱导细胞内DNMT1、SIRT1表达增加,抑制细胞内DNMT3B蛋白含量,而对DNMT3A表达无影响。在低剂量重复暴露模型中,≤6μg/cm2的PM2.5重复暴露10d后,不产生明显的细胞毒性,但可诱导细胞内ROS低水平上升,导致部分线粒体轻微肿胀,仅在高剂量组(6μg/cm2)出现轻度的DNA损伤。低剂量PM2.5重复暴露可导致细胞发生S期阻滞,诱导细胞凋亡和细胞内IL-6低水平增加。PM2.5重复暴露虽未引起mTORBeclin1-LC3B信号通路激活和P62/SQSTM1蛋白表达,但细胞内却出现降解性自噬小体和层状小体。低剂量PM2.5重复暴露还能激活ER-Stress和下游的UPR反应,抑制NRF-1蛋白表达,诱导细胞内ATP降低。另外,PM2.5重复暴露可抑制细胞内DNMT1表达,增加DNMT3B细胞内含量,对SIRT1和DNMT3A无影响。结果表明在两种不同的暴露情境下,PM2.5对细胞活力、胞内氧化水平、遗传物质损伤、炎性水平、能量供应、表观遗传调控以及细胞结局等方面产生的毒性效应表现出明显差异;提示暴露情境是决定PM2.5毒性效应和潜在机制的又一重要因素。

关键词：细胞凋亡潜在机制 PM2.5 急性暴露颗粒物毒性效应

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