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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：代重山张朝明李继昌汤树生肖希龙中国农业大学动物医学院药理与毒理教研室东北农业大学动物医学学院药理与毒理教研室

目的探究死亡受体、线粒体及内质网信号通路在黏菌素肾毒性小鼠模型中的作用。方法雌性小鼠尾静脉注射硫酸黏菌素7.5和15 mg·kg·d,分2次给药（间隔12 h）,对照组给予等量的生理盐水,连续给药7 d后,分别测定小鼠肾功能、氧化-... 详细信息

目的探究死亡受体、线粒体及内质网信号通路在黏菌素肾毒性小鼠模型中的作用。方法雌性小鼠尾静脉注射硫酸黏菌素7.5和15 mg·kg·d,分2次给药（间隔12 h）,对照组给予等量的生理盐水,连续给药7 d后,分别测定小鼠肾功能、氧化-抗氧化系统、组织学、线粒体ATP含量、超微结构及功能指标（线粒体酶活性、通透性）变化,免疫组化法及Western blot法分析死亡受体、线粒体及内质网信号通路的标志性蛋白表达。结果与对照组相比,黏菌素7.5和15 mg·kg·d连续给药7 d后,血清肌酐分别增加了68%（P

关键词：黏菌素肾毒性小鼠线粒体信号通路死亡受体信号通路内质网信号通路

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N-乙酰半胱胺酸通过恢复自噬保护黏菌素诱发的小鼠肾毒性

N-乙酰半胱胺酸通过恢复自噬保护黏菌素诱发的小鼠肾毒性

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：代重山张朝明李继昌汤树生肖希龙中国农业大学动物医学院药理与毒理教研室东北农业大学动物医学学院药理与毒理教研室

目的探究自噬在黏菌素对小鼠亚急性肾毒性中的角色及N-乙酰半胱胺酸（NAC）对其保护的相关分子机制。方法 30只雌性昆明系小鼠随机分为对照组、黏菌素组、黏菌素+NAC组,黏菌素组小鼠静脉注射硫酸黏菌素15 mg·kg·d,分2次给药... 详细信息

目的探究自噬在黏菌素对小鼠亚急性肾毒性中的角色及N-乙酰半胱胺酸（NAC）对其保护的相关分子机制。方法 30只雌性昆明系小鼠随机分为对照组、黏菌素组、黏菌素+NAC组,黏菌素组小鼠静脉注射硫酸黏菌素15 mg·kg·d,分2次给药（间隔12 h）,黏菌素+NAC组在此基础上腹腔注射NAC150 mg·kg,对照组给予等量的生理盐水,连续给药7 d后,试剂盒检测小鼠血清肌酐（Cre）、尿素氮（BUN）含量变化及小鼠肾组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量,组织学变化进行半定量评价（SQS）,Western蛋白质印迹法测定肾组织中Bcl-2,p53及自噬相关标志物LC3,Beclin1。结果与对照组相比,模型组小鼠Cre及BUN含量均显著升高（均P<0.01）,MDA含量显著升高（P<0.01）,SOD活性显著降低（P<0.01）,SQS评分显著增加（P<0.01）,Bcl-2,LC3-Ⅱ,Beclin1蛋白含量显著降低（P<0.01,0.05和0.05）,p53蛋白表达显著升高（P<0.01）;当小鼠联合给予NAC后,与黏菌素组相比,小鼠血清Cre,BUN,肾组织中MDA含量、p53蛋白表达及SQS评分均显著降低（均P<0.01）,SOD活性显著升高（P<0.01）,LC3,Beclin1蛋白表达显著加（P<0.05）。结论黏菌素可通过上调小鼠肾组织中p53蛋白,抑制Bcl-2,LC3-Ⅱ,Beclin1蛋白表达,表明白噬活性的下调与凋亡能力的上调参与黏菌素肾毒性调控;NAC可通过上调自噬活性、抑制凋亡保护黏菌素对小鼠的肾毒性作用。

关键词：黏菌素小鼠自噬凋亡

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黏菌素致神经元细胞凋亡的主要信号通路及细胞自噬的作用

黏菌素致神经元细胞凋亡的主要信号通路及细胞自噬的作用

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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：代重山汤树生肖希龙中国农业大学动物医学院兽医毒理教研室

【目的】本文主要探究在黏菌素诱发的神经毒性中的神经元细胞凋亡的主要信号通路及自噬的作用。【方法】本研究涉及体内及体外实验两部分;动物实验:30只昆明系小鼠随机分为对照组、7 d给药组及14 d给药组;给药组小鼠每次腹腔注射黏菌素1... 详细信息

【目的】本文主要探究在黏菌素诱发的神经毒性中的神经元细胞凋亡的主要信号通路及自噬的作用。【方法】本研究涉及体内及体外实验两部分;动物实验:30只昆明系小鼠随机分为对照组、7 d给药组及14 d给药组;给药组小鼠每次腹腔注射黏菌素12 mg/kg,每天2次;对照组腹腔给予等量的生理盐水;完成给药后,取小鼠大脑检测自噬相关蛋白(LC3、Beclin1、p62、ULK1)及线粒体凋亡途径(bax、bcl-2、CytC、capsase-9)、内质网信号通路(ATF-6、Bip、caspase12)及死亡受体信号通路(Fas、FasL、caspase-8、bid)蛋白标志物表达情况;体外细胞实验:小鼠神经元N2a细胞分别暴露不同剂量黏菌素(0-400μM),分别检测细胞活力(MTT法)、氧化应激相关指标(活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT))、线粒体、死亡受体及内质网应激信号通路蛋白标志物、自噬标志物及细胞凋亡形态(Hoechst 33342凋亡检测及AV/PI流氏细胞仪分析);为进一步明确自噬的角色,N2a细胞分别被预处理雷帕霉素及氯喹,同时与黏菌素(200μM)共同处理24 h后,进一步检测线粒体功能、氧化应激标志物、细胞凋亡等指标。【结果】动物实验结果发现,连续给药黏菌素7 d和14 d可导致小鼠精神抑郁,活动减少,体重显著下降(均p<0.01),三种凋亡信号通路均参与黏菌素诱导的神经元细胞凋亡,且线粒体凋亡信号通路为皮层神经元凋亡的最主要信号通路;同时发现,黏菌素可激活小鼠大脑皮层神经元细胞自噬。体外实验进一步研究发现,氧化应激介导的线粒体凋亡途径为黏菌素致神经元细胞凋亡的最主要途径;同时,研究证实,与黏菌素模型组相比(200μM),雷帕霉素与处理组(雷帕霉素100 nM+黏菌素200μM)显著抑制N2a细胞凋亡,显著降低ROS(p<0.01)、MDA(p<0.01),增加SOD、CAT活力(均p<0.01),增加线粒体膜电位(p<0.01)、显著抑制caspase9及3的活性(均p<0.01)。【结论】线粒体凋亡途径为黏菌素致神经元的凋亡途径;自噬激活可通过抑制ROS介导的氧化应激及线粒体凋亡途径而抑制黏菌素诱导的神经元细胞凋亡,发挥神经保护性角色。

关键词：黏菌素氧化应激自噬凋亡

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利福昔明诱导的HepG2细胞毒性涉及线粒体及内质网凋亡途径

利福昔明诱导的HepG2细胞毒性涉及线粒体及内质网凋亡途径

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中国毒理学会兽医毒理学委员会与中国畜牧兽医学会兽医食品卫生学分会联合学术研讨会暨中国毒理学会兽医毒理学委员会第5次全国会员代表大会

作者：王福云代重山李道稳肖希龙汤树生中国农业大学动物医学院兽医药理学与毒理学教研室

【目的】利福昔明是一种新抗生素,抗菌谱广且抗菌活性强,临床上广泛用于治疗IBD(肠激综合征),但其同系物利福平已被报道具有肝毒性。本文旨在探讨利福昔明对人肝癌细胞(HepG2)的毒性,为其临床使用做风险评估。【方法】使用不同剂量(0、1... 详细信息

【目的】利福昔明是一种新抗生素,抗菌谱广且抗菌活性强,临床上广泛用于治疗IBD(肠激综合征),但其同系物利福平已被报道具有肝毒性。本文旨在探讨利福昔明对人肝癌细胞(HepG2)的毒性,为其临床使用做风险评估。【方法】使用不同剂量(0、12.5、25、50、100μM)利福昔明作用于HepG2细胞24h后,使用Hoechst 33342染色法检测凋亡;用噻唑蓝(MTT)法检测细胞活力;通过caspase试剂盒检测caspase3及caspase9活性;使用生化试剂盒检测超氧化物岐化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽(GSH)及水平;用流式细胞仪检测活性氧(ROS),最后采用westem blot检测线粒体凋亡相关蛋白(caspase9、caspase3、PARP),内质网应激相关蛋白(ATF6、GRP78、p-perk)的表达情况。【结果】与对照组相比,利福昔明(100μM)处理后即可显著降低细胞活力,并且明显诱导细胞凋亡。利福昔明同时可以诱导细胞产生ROS,同时降低SOD、CAT、GSH水平。此外,caspase9、caspase3、PARP明显被剪切,p-perk、GRP78以及ATF6被激活,并且呈剂量依赖性。【结论】利福昔明通过诱导HepG2细胞产生ROS,激活线粒体和内质网凋亡途径从而产生细胞毒性。

关键词：利福昔明 ROS 线粒体内质网应激凋亡

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N-乙酰半胱胺酸通过恢复自噬保护黏菌素诱发的小鼠肾毒性

N-乙酰半胱胺酸通过恢复自噬保护黏菌素诱发的小鼠肾毒性

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2013年中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十二次学术讨论会

作者：代重山张朝明李继昌汤树生肖希龙中国农业大学动物医学院药理与毒理教研室北京海淀100193 东北农业大学动物医学学院药理与毒理教研室黑龙江哈尔滨150030

目的探究自噬在黏菌素对小鼠亚急性肾毒性中的角色及N-乙酰半胱胺酸(NAC)对其保护的相关分子机制.方法 30只雌性昆明系小鼠随机分为对照组、黏菌素组、黏菌素+ NAC组,黏菌素组小鼠静脉注射硫酸黏菌素15 mg·kg-1·d-1,分2次给... 详细信息

目的探究自噬在黏菌素对小鼠亚急性肾毒性中的角色及N-乙酰半胱胺酸(NAC)对其保护的相关分子机制.方法 30只雌性昆明系小鼠随机分为对照组、黏菌素组、黏菌素+ NAC组,黏菌素组小鼠静脉注射硫酸黏菌素15 mg·kg-1·d-1,分2次给药(间隔12 h),黏菌素+NAC组在此基础上腹腔注射NAC150 mg/kg,对照组给予等量的生理盐水,连续给药7d后,试剂盒检测小鼠血清肌酐(Cre)、尿素氮(BUN)含量变化及小鼠肾组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量,组织学变化进行半定量评价(SQS),western-blot法测定肾脏组织中Bcl-2、p53及自噬相关标志物LC3、Beclin1.结果与对照组相比,模型组小鼠Cre及BUN含量均显著升高(均p ＜0.01),MDA含量显著升高(p＜0.01),SOD活性显著降低(p＜0.01),SQS评分显著增加(p＜0.01),Bcl-2、LC3-Ⅱ、Beclin1蛋白含量显著降低(p＜0.01、0.05和0.05),p53蛋白表达显著升高(p＜0.01);当小鼠联合给予NAC后,与黏菌素组相比,小鼠血清Cre、BUN,肾组织中MDA含量、p53蛋白表达及SQS评分均显著降低(均p＜0.01),SOD活性显著升高(p＜0.01),LC3、Beclin1蛋白表达显著加(p＜0.05).结论黏菌素可通过上调小鼠肾组织中p53蛋白,抑制Bcl-2、LC3-Ⅱ、Beclin1蛋白表达,表明自噬活性的下调与凋亡能力的上调参与黏菌素肾毒性调控;NAC可通过上调自噬活性、抑制凋亡保护黏菌素对小鼠的肾毒性作用.

关键词：黏菌素小鼠自噬凋亡

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黄连素有效改善黏菌素诱导的肾毒性机制研究

黄连素有效改善黏菌素诱导的肾毒性机制研究

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中国毒理学会兽医毒理学委员会与中国畜牧兽医学会兽医食品卫生学分会联合学术研讨会暨中国毒理学会兽医毒理学委员会第5次全国会员代表大会

作者：王福云代重山李道稳肖希龙汤树生中国农业大学动物医学院兽医药理学与毒理学教研室

【目的】肾毒性是黏菌素临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌(MDR-GNR)感染的主要毒副作用之一,然而,其分子机制尚不清楚。本研究旨在探究黏菌素诱导小鼠肾毒性的分子机制及黄连素的保护作用。【方法】本实验将50只C57BL/6小鼠随机分为5组:对... 详细信息

【目的】肾毒性是黏菌素临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌(MDR-GNR)感染的主要毒副作用之一,然而,其分子机制尚不清楚。本研究旨在探究黏菌素诱导小鼠肾毒性的分子机制及黄连素的保护作用。【方法】本实验将50只C57BL/6小鼠随机分为5组:对照组、黄连素组(200mg/kg/d)、黄连素(50 mg/kg/d)+黏菌素(18 mg/kg/d)组、黄连素(200 mg/kg/d)+黏菌素(18mg/kg/d)组、黏菌素组(18 mg/kg/d);黄连素提前2h口服灌胃给药,黏菌素腹腔注射给药,连续处理7d后,通过检测肾功能指数、血液生化指标、氧化应激标志物,自噬及凋亡通路的标志蛋白,进一步来评价黄连素对黏菌素肾毒性的保护作用及其机制。【结果】黄连素不同剂量口服处理后剂量依赖性下调BUN及Cre水平,明显改善黏菌素诱导的肾小管损伤,半定量评分显著降低。肾组织生化检测发现,黄连素上调抗氧化物质超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)及谷胱甘肽(GSH)水平,下调丙二醛(MDA)水平;Western blot检测结果显示,黄连素上调Nrf2、HO-1蛋白表达,下调Bax蛋白表达。免疫组化进一步检测证实,黄连素明显上调LC3、Beclin1及Nrf2蛋白表达,下调NF-κB蛋白表达。【结论】本研究首次证实黄连素可通过上调Nrf2/HO-1信号通路、激活细胞自噬、下调NF-KB介导的炎症反应,改善黏菌素诱导的小鼠肾毒性,为临床黄连素-黏菌素联合用药提供了有效依据。

关键词：黄连素黏菌素肾毒性 Nrf2/HO-1/NF-κB通路

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姜黄素有效降低喹乙醇诱导肝毒性机制研究

姜黄素有效降低喹乙醇诱导肝毒性机制研究

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中国毒理学会兽医毒理学委员会与中国畜牧兽医学会兽医食品卫生学分会联合学术研讨会暨中国毒理学会兽医毒理学委员会第5次全国会员代表大会

作者：李道稳代重山王福云汤树生肖希龙中国农业大学动物医学院兽医药理学与毒理学教研室

【目的】姜黄素是一种天然多酚物质,具有抗微生物、抗炎、抗氧化、免疫调节等活性。本文主要探究姜黄素改善喹乙醇诱导的细胞凋亡及分子机制研究。【方法】体内实验,将40只C57BL/6小鼠随机分为4组:对照组、姜黄素对照组(200 mg/kg)、喹... 详细信息

【目的】姜黄素是一种天然多酚物质,具有抗微生物、抗炎、抗氧化、免疫调节等活性。本文主要探究姜黄素改善喹乙醇诱导的细胞凋亡及分子机制研究。【方法】体内实验,将40只C57BL/6小鼠随机分为4组:对照组、姜黄素对照组(200 mg/kg)、喹乙醇模型组(400 mg/kg)和姜黄素(200 mg/kg)+喹乙醇(400 mg/kg)组,每组10只,连续灌胃28天,麻醉处死,收集血清及肝组织样本进行生化指标检测和病理学观察。体外实验以HepG2细胞为模型,姜黄素5、10及20μM预处理2h后,800μg/mL喹乙醇处理24h。噻唑蓝(MTT)法检测细胞成活率;Hoechst33342染色检测细胞凋亡;荧光探针2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)染色检测活性氧(ROS)的产生,荧光显微镜观察分析;氧化应激标志物检测试剂盒检测超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量;caspase检测试剂盒检测caspase3和caspase9活性;蛋白免疫印迹(Western blot)检测蛋白表达量变化【结果】体内实验结果表明,喹乙醇处理后显著增加ALT和AST活性。与喹乙醇(400 mg/kg)处理组相比,在姜黄素(200 mg/kg)+喹乙醇(400 mg/kg)组,ALT和AST显著降低。肝脏组织病理学检查显示,姜黄素能明显改善喹乙醇诱导的组织损伤。细胞实验结果表明,喹乙醇800μg/mL处理显著降低细胞活力,凋亡和ROS显著增加,姜黄素5、10及20μM预处理2h后剂量依赖性改善喹乙醇诱导的细胞活力降低、凋亡及ROS的产生。喹乙醇800μg/mL处理激活Nrf2/HO-1通路、JNK通路,抑制p21表达,姜黄素5、10及20μM预处理2h后Nrf2/HO-1通路及JNK通路被显著激活,p21表达量增加。【结论】姜黄素能明显改善喹乙醇诱导毒性,通过抑制ROS的产生和激活Nrf2/HO-1/JNK/p21信号通路

关键词：喹乙醇姜黄素 ROS Nrf2/HO-1/JNK/p21通路

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恶性横纹肌样瘤(MRT)的起源研究——高变异率HeLa细胞致裸鼠产生MRT的实验研究

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Acta Genetica Sinica 2000年第12期27卷 1057-1071,T002页

作者：张德礼黄高升李六金何旭玉夏耕田高步先白晓鸿刘尚高北京大学医学部第四军医大学基础部病理学教研室第四军医大学动物保健品研制中心毒理学研究室西安710032 中国农业大学动物医学院传染病微生物学教研室北京100094

：HeLa细胞KB株、X株、NM20／X株、H株的染色体众数依次为60±3（超二倍体）、62±3（超二倍体）、68±3（超二倍体和亚四倍体）和78±2（亚四倍体），所占比率分别为72%～76%，69%，52%和40%。在纯化3代的肿瘤阴性对... 详细信息

：HeLa细胞KB株、X株、NM20／X株、H株的染色体众数依次为60±3（超二倍体）、62±3（超二倍体）、68±3（超二倍体和亚四倍体）和78±2（亚四倍体），所占比率分别为72%～76%，69%，52%和40%。在纯化3代的肿瘤阴性对照二倍体猫肾（染色体众数38所占比率80%）和犬肾原代细胞皮下接种裸鼠的致癌／致瘤率分别为0%（0／22）和0%（0／10），X株HeLa细胞冻融裂解物皮下接种裸鼠产生进行性缩小肿瘤的比率为20%（1／5）的前提下，HeLa细胞KB株、X株、NM20／X株皮下接种裸鼠产生进行性生长恶性肿瘤的比率分别为100%（10／10），100%（25／25）和100%（5／5），H株细胞皮下接种裸鼠产生恶性肿瘤的比率为50%（5／10）。其中，只有HeLa细胞KB株10～11代（染色体结构畸变率高达20%，出现18%双着丝点和2%断片）以超高数量接种的1组4只裸鼠（0.17ml 12.75×107／鼠）才均形成MRT，特别是从染色体众数不同的3株HeLa细胞中筛选出致瘤性强的X株，连传20代后皮下接种裸鼠形成低分化肿瘤，定名为NM20／X株0代，其染色体众数因经裸鼠体内传代选育而明显增大（染色体众数为68±3，所占比率为52%），实体瘤手术切除后体外连传11代，再皮下接种裸鼠均形成MRT（5／5），但要求完形活细胞接种量要大（5～12×107／鼠），肿瘤产生?

关键词：恶性横纹肌样瘤 HeLa细胞高变异率

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氧氟沙星缓释注射液在猪体内的药物动力学研究

氧氟沙星缓释注射液在猪体内的药物动力学研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第九次学术讨论会

作者：呼秀智肖希龙河北工程大学农学院中国农业大学动物医学院兽医药理与毒理教研室

研究了氧氟沙星缓释注射液肌注给药后在猪体内药物动力学特征,给药剂量为 10mg／kg。用反相高效液相色谱荧光检测(HPLC-FLD)血浆中氧氟沙星的浓度。采用3p97 药物动力学程序软件处理药-时数据,得出相关药物动力学参数。静注氧氟沙星注... 详细信息

研究了氧氟沙星缓释注射液肌注给药后在猪体内药物动力学特征,给药剂量为 10mg／kg。用反相高效液相色谱荧光检测(HPLC-FLD)血浆中氧氟沙星的浓度。采用3p97 药物动力学程序软件处理药-时数据,得出相关药物动力学参数。静注氧氟沙星注射液在猪体内的药物动力学过程符合无吸收一室开放式模型,肌注氧氟沙星注射液、缓释注射液在猪体内的药物动力学过程均符合一级吸收一室开放式模型。氧氟沙星缓释注射液的吸收半衰期 (t1／2Ka)为(0．2920±0．1024)h,消除半衰期(t1/2Ke)为(6．9022±0．9019)h,达峰时间

关键词：缓释注射液氧氟沙星氧氟沙星注射液动力学研究

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紫杉醇(Taxol)诱导A549细胞凋亡机理的研究

紫杉醇(Taxol)诱导A549细胞凋亡机理的研究

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2010年全国药物毒理学学术会议

作者：王智琴齐以涛魏敏张炫廖雪王捷肖希龙中国农业大学动物医学院药理与毒理教研室沈阳化工研究院安评中心

紫杉醇(Taxol)是一种从紫杉树中提取的新型的抗癌药物,它直接与微管蛋白的β亚基相结合,导致细胞周期受阻于G2/M期,引起细胞凋亡,p53是肿瘤抑制基因,它在细胞周期的某个检验点通过启动细胞阻滞或细胞凋亡来阻止细胞进入下一轮的有丝分... 详细信息

紫杉醇(Taxol)是一种从紫杉树中提取的新型的抗癌药物,它直接与微管蛋白的β亚基相结合,导致细胞周期受阻于G2/M期,引起细胞凋亡,p53是肿瘤抑制基因,它在细胞周期的某个检验点通过启动细胞阻滞或细胞凋亡来阻止细胞进入下一轮的有丝分裂。原癌基因c-myc在细胞凋亡

关键词：细胞凋亡紫杉醇 Taxol

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