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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：刘畅李剑勇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药工程重点实验室

Toll样受体7/8(Toll like-receptor 7/8,TLR7/8)是TLRs家族的成员,属于模式识别受体(Pattern recognition receptor,PRR),主要参与单链RNA的识别、激活宿主的免疫应答。TLR7/8激动剂能够激活免疫细胞,刺激抗原呈递细胞中MHC分子(主要组织相容性复合体,Major histocompatibility complex)和共刺激信号的上调,调节炎性细胞因子的产生,在抗病原感染、抗肿瘤以及作为免疫佐剂等方面表现出一定的潜力。TLRs在识别病原体、调控宿主免疫应答中起着关键作用,通过TLR7/8增强机体的先天免疫力已被证明是一种有效的抗病毒策略。前期研究表明,TLR7/8激动剂能够在体外、体内抑制病毒复制,降低病毒载量,同时减轻组织损伤,增强宿主的细胞免疫和体液免疫,对猪繁殖与呼吸综合征病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)、新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)以及牛白血病病毒(Bovine leukemia virus,BLV)等病原感染都有一定的缓解作用。TLR7/8激动剂对缓解胞内菌感染也有一定效果,其作用机制与诱导细胞自噬有关,通过诱导抗菌免疫间接实现抗菌的目的。此外,TLR7/8激动剂还能促进有关免疫细胞的活化,促进抗肿瘤细胞因子的产生,调节肿瘤微环境,改善肿瘤清除率,从而增强局部或全身的抗肿瘤免疫反应。作为免疫佐剂时,TLR7/8激动剂与疫苗共同给药,能够长时间刺激机体产生强大的体液和细胞免疫,增强禽的黏膜免疫,提高疫苗效率,对畜禽养殖中多种病毒的感染都有较好效果。本文主要对TLR7/8小分子激动剂在疾病防治中的潜在应用进行概述,以期为靶向TLR7/8的免疫增强剂的筛选、开发以及其在畜禽动物疾病的预防和治疗方面的广泛应用提供参考。

关键词： TLR7/8激动剂免疫增强剂畜禽疾病防治抗病毒免疫佐剂

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AEE对高脂血症大鼠炎症的改善作用研究

AEE对高脂血症大鼠炎症的改善作用研究

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：范丽萍陶琦张治杰葛闻博杨亚军李剑勇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药重点实验室

目的高脂饮食可诱导非酒精性脂肪肝的发生,并伴随炎症反应,炎症进一步的加重会诱发不可逆转的非酒精性脂肪肝炎。血清IL-1β、TNF-α升高是炎症反应的重要标志,降低炎症水平可缓解非酒精性脂肪肝的发生和发展。本研究旨在探讨AEE对高脂... 详细信息

目的高脂饮食可诱导非酒精性脂肪肝的发生,并伴随炎症反应,炎症进一步的加重会诱发不可逆转的非酒精性脂肪肝炎。血清IL-1β、TNF-α升高是炎症反应的重要标志,降低炎症水平可缓解非酒精性脂肪肝的发生和发展。本研究旨在探讨AEE对高脂血症大鼠炎症水平的改善作用。方法健康雄性SD大鼠,随机分为5组,分别给予普通日粮(Control)、高脂日粮(HFD)、高脂日粮并灌胃AEE 27 mg/kg/d(HFD+AEE-L)、高脂日粮并灌胃AEE 54 mg/kg/d(HFD+AEE-M)、高脂日粮并灌胃AEE 108 mg/kg/d(HFD+AEE-H),连续处理8周。采集血清、肝脏,检测血脂指标甘油三酯(TG)、总胆固醇(TCH)、低密度脂蛋白(LDL),炎症指标IL-1β、TNF-α、IL-10,肝脏HE染色观察病理变化。结果与Control组大鼠比较,HFD组血清TCH、LDL显著升高,表明高脂日粮诱导了大鼠高脂血症;与HFD组比较,HFD+AEE-L、HFD+AEE-M、HFD+AEE-H组大鼠血清TCH、LDL明显下降,表明AEE能够降低高脂血症大鼠血脂水平。与Control组比较,HFD组大鼠血清IL-1β、TNF-α显著升高,IL-10显著下降,表明高脂日粮诱导大鼠炎症发生;与HFD组比较,HFD+AEE-L、HFD+AEE-M、HFD+AEE-H组大鼠血清IL-1β、TNF-α显著下降,IL-10显著上升,表明AEE可显著改善高脂血症大鼠炎症水平。与Control组比较,HFD组肝脏组织中大量肝细胞发生脂肪变性,可见肝细胞胞质内含不着色、边缘光滑的圆形脂滴,以小脂滴为主;部分肝细胞肿胀明显,肿胀肝细胞散在分布,可见肝细胞变大变圆。与HFD组比较,AEE给药组肝细胞脂肪变性明显改善,表明AEE可以缓解高脂日粮诱导的大鼠肝脏脂肪性病变。结论 AEE显著降低高脂血症大鼠血清TCH、LDL;显著降低IL-1β、TNF-α,升高IL-10;并且缓解肝脏脂肪性病变。

关键词： AEE 大鼠高脂血症炎症

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胆汁酸肠肝循环转运体及其在血脂调节药物研发中的应用

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中兽医医药杂志 2025年第3期44卷 47-54页

作者：范丽萍陶琦张治杰葛闻博杨亚军李剑勇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药重点实验室甘肃省草畜环境野外科学观测研究站甘肃兰州730050

高脂血症是脂肪肝和心血管等疾病的诱发因素之一,脂质沉积可加剧脂肪肝的发生发展,诱导动脉粥样硬化,严重危及健康。高胆固醇血症是具有代表性的一类高脂血症,胆固醇不能直接排出体外,需代谢为胆汁酸后随粪便排泄。胆汁酸肠肝循环是维... 详细信息

高脂血症是脂肪肝和心血管等疾病的诱发因素之一,脂质沉积可加剧脂肪肝的发生发展,诱导动脉粥样硬化,严重危及健康。高胆固醇血症是具有代表性的一类高脂血症,胆固醇不能直接排出体外,需代谢为胆汁酸后随粪便排泄。胆汁酸肠肝循环是维持胆汁酸代谢稳态的重要一环,通过调节胆汁酸代谢,进而降低机体胆固醇水平是开发降血脂药的思路之一。胆汁酸转运体及其调控因子的激动剂/抑制剂可通过影响胆汁酸转运体的活性或表达而抑制胆汁酸重吸收,降低肝脏胆汁酸负荷,负反馈调节胆固醇向胆汁酸的转化,从而改善血脂水平。胆汁酸肠肝循环主要由胆盐输出泵(BSEP)、Na^(+)-牛磺胆酸钠协同转运肽(NTCP)、顶端钠依赖性胆汁酸转运体(ASBT)、肠胆汁酸结合蛋白(IBABP)、有机溶质转运体α/β(OSTα/β)介导,并被法尼醇X受体(FXR)、肠道菌群等调控。其中ASBT和NTCP是较受关注的胆汁酸转运体,其抑制剂是用于血脂调节的研究热点之一。ASBT抑制剂作为降血脂药物具有良好的开发潜力,同时因其可减少肠道胆汁酸重吸收,使肠道保持润滑,对特殊群体的血脂改善具有重要意义。目前已有多种不同靶点的降血脂药物应用于人医临床,并且表现出良好的临床效果。但在国内兽药领域,尚缺乏动物专用的降血脂药物。因此,深入探讨胆汁酸肠肝循环转运体调控机制,探索新的降血脂作用靶点,可为动物用降血脂药物开发提供更多参考。

关键词：高脂血症胆汁酸代谢肠肝循环转运体

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新型异噁唑啉类抗体外寄生虫药氟雷拉纳研究进展

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中兽医医药杂志 2023年第5期42卷 44-50页

作者：白玉婷张欣欣白玉彬曾子康张继瑜李冰中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药工程重点实验室甘肃兰州730050

氟雷拉纳是一种新型异噁唑啉类体外杀虫剂,对无脊椎动物神经系统γ-氨基丁酸(GABA)受体具有较强的抑制作用,广泛用于防治犬、猫等伴侣动物的体外寄生虫病,对蜱虫、跳蚤、螨虫等寄生虫的抗虫效果良好。氟雷拉纳的商品剂型有咀嚼片、滴剂... 详细信息

氟雷拉纳是一种新型异噁唑啉类体外杀虫剂,对无脊椎动物神经系统γ-氨基丁酸(GABA)受体具有较强的抑制作用,广泛用于防治犬、猫等伴侣动物的体外寄生虫病,对蜱虫、跳蚤、螨虫等寄生虫的抗虫效果良好。氟雷拉纳的商品剂型有咀嚼片、滴剂等,不同剂型的用药途径、用药剂量有所不同,目前氟雷拉纳咀嚼片和氟雷拉纳溶液已作为进口兽药在国内注册并应用。氟雷拉纳具有高亲脂性、易吸收、中度至高度分布、清除率低和半衰期长的药代特征,并具有一定的长效性,且药物在动物体内的吸收、分布、代谢和消除存在种间差异。与有机磷类、氨基甲酸类、拟除虫菊酯、新烟碱类等杀虫剂相比,氟雷拉纳具有安全、高效、长效、作用机制独特等特点,但大剂量用药会引发哺乳动物一定的神经功能障碍。本文对氟雷拉纳的剂型、药代动力学、临床药效和安全性进行综述,为该药的深入研究和临床应用提供参考。

关键词：氟雷拉纳伴侣动物体外寄生虫剂型药代动力学药效学安全性

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液相色谱-串联质谱法检测猪血浆中除虫脲的方法学研究

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中国畜牧兽医 2022年第7期49卷 2746-2756页

作者：徐玉珍刘希望秦哲李世宏白莉霞范丽萍魏彦明李剑勇杨亚军甘肃农业大学动物医学院兰州730070 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药工程重点实验室兰州730050

【目的】考察口服灭蝇蛆药除虫脲(diflubenzuron,DFB)预混剂灌服给药后,在猪体内的药代动力学特征,建立猪血浆中除虫脲浓度的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测方法。【方法】以除虫脲-^(13)C_(6)(DFB-^(13)C_(6))为内标,血浆样品经甲醇... 详细信息

【目的】考察口服灭蝇蛆药除虫脲(diflubenzuron,DFB)预混剂灌服给药后,在猪体内的药代动力学特征,建立猪血浆中除虫脲浓度的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测方法。【方法】以除虫脲-^(13)C_(6)(DFB-^(13)C_(6))为内标,血浆样品经甲醇沉淀蛋白,离心后取上清液减压浓缩至干,甲醇-水(1∶1)复溶后进行分析。色谱柱为ZORBAX Eclipse Plus C18柱;流动相为甲醇-0.1%甲酸水(含5 mmol/L甲酸铵),进行梯度洗脱;流速为0.4 mL/min;柱温为35℃;进样量为10μL。电喷雾离子源,正离子模式,多离子反应监测模式检测,DFB及内标的定量离子对分别为m/z 311.1→158.1和m/z 317.1→158.1。对色谱和质谱条件优化后,考察该方法的专属性、定量下限、基质效应、线性范围、准确度、精密度和样品稳定性等。【结果】所建立的方法灵敏度高,检测限为0.5 ng/mL,定量限为1 ng/mL;基质效应对样品的检测影响较小;标准溶液在1~1000 ng/mL的浓度范围内,线性关系良好(R^(2)≥0.998);在定量下限1 ng/mL及低(2 ng/mL)、中(100 ng/mL)、高浓度(800 ng/mL)的添加水平下,平均准确度在97.78%~115.06%之间,批内、批间变异系数均<10%,符合方法学要求。在考察的条件下,标准溶液、空白血浆加标样品及处理后的样品,稳定性良好;但应避免样品的反复冻融。【结论】建立的LC-MS/MS检测方法简便、专属性强、灵敏度高、准确可靠,可用于猪血浆中除虫脲浓度的检测,进而应用于除虫脲预混剂在猪体内的药代动力学研究。

关键词：猪血浆除虫脲(DFB) 液相色谱-串联质谱法内标法

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牛源停乳链球菌研究进展

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中兽医医药杂志 2023年第1期42卷 34-40页

作者：牟小青杨峰武小虎杨雅媛吕亚楠丁学智王旭荣李宏胜中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药工程重点实验室甘肃兰州730050

停乳链球菌是引起奶牛乳房炎的主要病原菌之一,由其引发的奶牛乳房炎占总发病率的10%~50%。由于该菌具有传染性病原体和环境性病原体的双重特性,因此,该菌在奶牛乳房炎感染和传播过程中扮演着重要角色。牛源停乳链球菌的检测技术包括传... 详细信息

停乳链球菌是引起奶牛乳房炎的主要病原菌之一,由其引发的奶牛乳房炎占总发病率的10%~50%。由于该菌具有传染性病原体和环境性病原体的双重特性,因此,该菌在奶牛乳房炎感染和传播过程中扮演着重要角色。牛源停乳链球菌的检测技术包括传统的生化鉴定和分子生物学技术,分子生物学技术包括PCR技术、16S rRNA基因序列测序、基因芯片、环介导恒温扩增法等,不同的检测方法均有其优缺点。牛源停乳链球菌致病性及致病机制与毒力基因相关,如黏附性基因、酶相关基因、生物膜相关基因等。停乳链球菌对常见的抗菌药耐药严重,且出现多重耐药性,耐药机制主要是停乳链球菌携带耐药基因所致。停乳链球菌疫苗有灭活疫苗、重组亚单位疫苗、蛋白疫苗等,但仍处于研究阶段。本文对牛源停乳链球菌分离鉴定技术、致病性及致病机制、耐药性及耐药机制、疫苗研发等方面进行综述,以期为防控停乳链球菌引起的乳房炎提供指导。

关键词：奶牛乳房炎停乳链球菌鉴定致病性耐药疫苗

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桧烯抗弓形虫活性的体外评价

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畜牧兽医学报 2021年第10期52卷 2915-2923页

作者：邱燕华翟斌涛尚小飞周绪正李冰张继瑜中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药工程重点实验室兰州730050

本研究旨在筛选具有抗弓形虫活性的萜类化合物,并进行体外活性评价。对26个萜类化合物进行体外抗弓形虫增殖作用的筛选,采用CCK-8法确定活性化合物对Vero细胞的毒性和安全浓度,Giemsa染色进一步确定对弓形虫的活性,通过细胞免疫荧光、Gi... 详细信息

本研究旨在筛选具有抗弓形虫活性的萜类化合物,并进行体外活性评价。对26个萜类化合物进行体外抗弓形虫增殖作用的筛选,采用CCK-8法确定活性化合物对Vero细胞的毒性和安全浓度,Giemsa染色进一步确定对弓形虫的活性,通过细胞免疫荧光、Giemsa染色和生物化学发光法评价活性化合物对弓形虫的体外活性。结果表明,26个萜类化合物中,桧烯对弓形虫有显著的活性,桧烯对RH-2F的IC50为90.76μg·mL^(-1),Giemsa染色和细胞免疫荧光的结果表明,桧烯对细胞内的两种弓形虫虫株都有显著的抗增殖作用,并且对弓形虫的入侵有极显著的抑制作用(P<0.001)。综上表明,桧烯对弓形虫的入侵和细胞内增殖具有显著的抑制作用,可作为潜在的抗弓形虫先导化合物。

关键词：弓形虫萜类化合物莪术烯环黄芪醇桧烯

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炎症与疾病关系研究进展

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中兽医医药杂志 2023年第5期42卷 34-43页

作者：陶琦李剑勇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药工程重点实验室甘肃兰州730050

炎症反应是机体应对有害刺激的一种防御性反应,但过度和持续性炎症反应严重影响机体的健康。过度的炎症反应又称炎症风暴,炎症因子的过度释放可对机体造成严重损伤。持续性炎症反应引发组织功能持续性失调,进而转变成慢性病。炎症反应... 详细信息

炎症反应是机体应对有害刺激的一种防御性反应,但过度和持续性炎症反应严重影响机体的健康。过度的炎症反应又称炎症风暴,炎症因子的过度释放可对机体造成严重损伤。持续性炎症反应引发组织功能持续性失调,进而转变成慢性病。炎症反应的发生一般包括诱导物、模式识别受体、炎症介质和目标组织,它们在炎症途径中发挥不同作用,其中诱导物是导致炎症发生的主要原因。诱导物分为外源性和内源性两种,避免机体与诱导物的接触可减少炎症的发生,故保持外界环境洁净、稳定及机体自身健康显得尤为重要。近年来,随着对炎症相关研究的深入,陆续发现并阐明了炎症与疾病之间的关系,炎症在疾病的发生发展中的作用逐渐受到人们的重视。对炎症与不同疾病之间的关系及其作用机制进行综述,可为炎症引起的相关疾病防治和药物研发提供参考。

关键词：炎症因子炎症小体炎症诱导物模式识别受体炎症介质目标组织副炎症疾病

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小鼠口服普拉沙星的急性毒性试验研究

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中兽医医药杂志 2023年第1期42卷 57-59,F0002页

作者：史梦艳张欣欣陈玲玲周凯仁程富胜张继瑜中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农村农业部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药工程重点实验室甘肃兰州730050

为初步评价普拉沙星的安全性,进行了小鼠急性毒性试验。采用递加法进行预试验,测得最小致死剂量(LD100)和最大耐受剂量(LD0),确定正式试验给药剂量范围、组数和组间剂量比。正式试验采用寇氏法,观察小鼠口服普拉沙星后的体征变化,记录... 详细信息

为初步评价普拉沙星的安全性,进行了小鼠急性毒性试验。采用递加法进行预试验,测得最小致死剂量(LD100)和最大耐受剂量(LD0),确定正式试验给药剂量范围、组数和组间剂量比。正式试验采用寇氏法,观察小鼠口服普拉沙星后的体征变化,记录死亡时间和每组死亡率,对死亡小鼠进行剖检和组织病理学观察,确定普拉沙星对主要脏器的毒性作用。结果显示,小鼠口服普拉沙星的半数致死剂量(LD50)为1606.9 mg/kg,95%可信限为1342.8~1923.1 mg/kg。在给药剂量大于1562 mg/kg时,普拉沙星对小鼠的肺脏、肝脏、脾脏和肾脏均可造成明显损伤。根据化学物质的急性毒性剂量分级,可将普拉沙星判定为低毒化学物。

关键词：普拉沙星急性毒性小鼠 LD50

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茶树精油抗微生物作用机理研究进展

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食品工业科技 2021年第3期42卷 331-337页

作者：程峰尚若锋杨珍梁剑平郝宝成王学红郭文柱刘宇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/农业农村部兽用药物创制重点实验室/甘肃省新兽药工程重点实验室甘肃兰州730050

茶树精油(Tea tree oil,TTO)是从互叶白千层的新鲜枝叶中取出来的一种无色至淡黄色的植物精油。茶树精油具有广谱的抗微生物活性,对许多细菌和真菌具有较好的杀灭或抑制作用,已被研发成多种类型的产品如防腐剂、抗菌剂和芳香剂,主要应... 详细信息

茶树精油(Tea tree oil,TTO)是从互叶白千层的新鲜枝叶中取出来的一种无色至淡黄色的植物精油。茶树精油具有广谱的抗微生物活性,对许多细菌和真菌具有较好的杀灭或抑制作用,已被研发成多种类型的产品如防腐剂、抗菌剂和芳香剂,主要应用于化妆品、药品、食品香料及美容行业等诸多领域。本文综述了近年关于茶树精油对细菌、真菌的抑菌活性及机理、抗病毒活性以及抗寄生虫活性的研究,并对茶树精油抗微生物作用的主要活性物质的研究进展进行了总结,旨在为茶树精油在减抗替抗中的应用提供参考。

关键词：茶树精油抗微生物活性作用机理活性成分

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