检索结果-内蒙古大学图书馆

中国动脉硬化杂志 2019年第6期27卷 528-535页

作者：陈杰梅朱海波天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效学评价北京重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

动脉粥样硬化(As)是心脑血管疾病的重要病理基础。近年来,许多研究表明表观遗传机制在As的调控中也起着重要作用。被称为DNA第6种碱基的5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)是染色体10/11易位家族蛋白(TET)介导DNA去甲基化产生的一种重要表观遗传修饰... 详细信息

动脉粥样硬化(As)是心脑血管疾病的重要病理基础。近年来,许多研究表明表观遗传机制在As的调控中也起着重要作用。被称为DNA第6种碱基的5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)是染色体10/11易位家族蛋白(TET)介导DNA去甲基化产生的一种重要表观遗传修饰,参与多种生物学过程。最近研究表明,TET2及其介导的羟甲基化修饰不仅参与血管平滑肌细胞表型转化调控,还与内皮功能、炎症免疫反应等As的关键因素密切相关。在As斑块中也检测到TET2和5hmC明显缺失,缺失水平与损伤程度呈正相关。TET2和羟甲基化修饰可能在As的病理过程中发挥重要保护作用。本文将介绍TET2的结构及其功能、5hmC的研究概况及检测技术突破,重点阐述TET2及其介导的羟甲基化修饰在As中的作用及其机制,为As的有效防治提供新思路和新靶点。

关键词： 10/11易位家族蛋白2 5-羟甲基胞嘧啶表观遗传修饰动脉粥样硬化

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高脂血症、单核细胞亚型与动脉粥样硬化

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中国动脉硬化杂志 2020年第9期28卷 815-822页

作者：彭雪英武怀珠王敏杰朱海波天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效学评价北京重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市100050 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院药学部浙江省杭州市310006 美国贝勒医学院医学部心血管研究室德克萨斯州休斯顿市77030 内蒙古医科大学基础医学院药物筛选中心与新药安全评价和研究中心内蒙古呼和浩特市010110

单核细胞是天然免疫的重要组成部分,在血管炎症和动脉粥样硬化(As)中发挥重要作用。高脂血症可加速心血管疾病,尤其是As的进展。高脂血症时,循环单核细胞能吸收脂质,形成泡沫状单核细胞,改变表型,可能有助于动脉粥样硬化的发展。长期以... 详细信息

单核细胞是天然免疫的重要组成部分,在血管炎症和动脉粥样硬化(As)中发挥重要作用。高脂血症可加速心血管疾病,尤其是As的进展。高脂血症时,循环单核细胞能吸收脂质,形成泡沫状单核细胞,改变表型,可能有助于动脉粥样硬化的发展。长期以来,单核细胞及其不同亚型对高脂血症的响应和对As的作用一直是人们研究的热点。本文探讨了人和小鼠的单核细胞亚型特点,高脂血症对单核细胞的影响,以及单核细胞对As的作用等,重点介绍了单核细胞通过脂质吞噬、泡沫细胞形成、巡逻以及迁移入斑块等途径影响As进程的研究进展。

关键词：高脂血症单核细胞亚型动脉粥样硬化巡逻脂质吞噬

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AUT凝胶电泳在牛胰核糖核酸酶折叠研究中的应用

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现代生物医学进展 2018年第15期18卷 2806-2813,2818页

作者：邓丽刚冯崔香王楠中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

目的:牛胰核糖核酸酶是一种用于蛋白折叠研究的经典模式蛋白,在折叠研究过程中主要使用高效液相色谱用于分离检测不同阶段的蛋白折叠中间体。高效液相色谱具有自动化、分离效果好、样品可回收等优点,同时也存在检测通量较低、仪器设备... 详细信息

目的:牛胰核糖核酸酶是一种用于蛋白折叠研究的经典模式蛋白,在折叠研究过程中主要使用高效液相色谱用于分离检测不同阶段的蛋白折叠中间体。高效液相色谱具有自动化、分离效果好、样品可回收等优点,同时也存在检测通量较低、仪器设备较为昂贵等不足。AUT凝胶电泳简便、快捷、检测通量较高,本文尝试将其应用于牛胰核糖核酸酶的折叠研究。方法:使用AUT凝胶电泳、酶活性检测、质谱对牛胰核糖核酸酶还原变性过程及产生的折叠中间体进行检测;通过高效液相色谱和质谱对折叠中间单体进行分离检测,并分别进行AUT凝胶电泳检测以解析各折叠中间单体在电泳中的条带位置;通过AUT凝胶电泳和酶切后质谱鉴定各折叠中间单体的二硫键配对方式。结果:AUT凝胶电泳可以有效区分不同条件下的牛胰核糖核酸酶还原变性过程,检测结果与酶活性、质谱结果相符,并可以很好地区分牛胰核糖核酸酶还原变性过程折叠中间体。高效液相色谱将牛胰核糖核酸酶还原变性过程折叠中间体分离为13个色谱峰,并与AUT凝胶电泳中的11个条带位置进行匹配。确认牛胰核糖核酸酶还原变性过程折叠中间单体的二硫键配对方式,并与AUT凝胶电泳条带进行匹配,Cys58-Cys110和Cys26-Cys84构象熵减作用强于Cys40-Cys95和Cys65-Cys72。结论:AUT凝胶电泳适用于检测牛胰核糖核酸酶折叠中间体,可以与高效液相色谱、质谱等检测技术相互补充,共同应用于牛胰核糖核酸酶的折叠研究。

关键词： AUT凝胶电泳牛胰核糖核酸酶还原变性折叠中间体二硫键

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蛋白酪氨酸磷酸酶1B对胰岛β细胞功能影响的研究进展

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国际药学研究杂志 2017年第1期44卷 24-29页

作者：周莹黄立伟叶菲张晓琳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

酪氨酸磷酸化作为一种重要的翻译后调节机制在调控人体新陈代谢稳态中起重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)对胰岛素信号通路的负调节作用使其成为2型糖尿病等代谢综合征治疗的潜在靶点。本文综述了P... 详细信息

酪氨酸磷酸化作为一种重要的翻译后调节机制在调控人体新陈代谢稳态中起重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)对胰岛素信号通路的负调节作用使其成为2型糖尿病等代谢综合征治疗的潜在靶点。本文综述了PTP1B的结构特征、对胰岛β细胞数量、分泌功能及β细胞内质网应激和炎症反应的影响,提示PTP1B抑制剂对保护β细胞及治疗2型糖尿病具有重要意义。

关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶1B β细胞保护 2型糖尿病

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灵芝三萜化合物的抗肿瘤靶点预测与活性验证

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中国中药杂志 2017年第3期42卷 517-522页

作者：杜国华王宏旭闫征刘莉莹陈若芸中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

研究发现灵芝三萜类化合物具有抗肿瘤活性,但其作用靶点尚不清楚,该试验主要研究灵芝三萜类化合物的抗肿瘤活性并对其可能的作用靶点进行预测。采用Discovery Studio软件的Lib Dock模块,以灵芝子实体中的26种三萜类化合物作为配体,分别... 详细信息

研究发现灵芝三萜类化合物具有抗肿瘤活性,但其作用靶点尚不清楚,该试验主要研究灵芝三萜类化合物的抗肿瘤活性并对其可能的作用靶点进行预测。采用Discovery Studio软件的Lib Dock模块,以灵芝子实体中的26种三萜类化合物作为配体,分别与抗肿瘤作用明确的11个靶点蛋白进行分子对接,获得对接的打分结果,评判配体与靶点蛋白受体结合的亲和力,从而进行灵芝三萜类化合物抗肿瘤的虚拟筛选,探讨可能的作用靶点。同时,MTT实验检测26种灵芝三萜类化合物对5种肿瘤细胞的抑制能力,计算IC_(50),以此反映化合物的抗肿瘤活性。对接结果表明,对接位置数目大于5,且对接得分高于100,可以作为判断化合物是否具有活性的阈值,据此筛选出8种灵芝三萜类化合物可能具有抗肿瘤活性,其中5个具有多靶点作用的三萜成分。MTT细胞实验显示,灵芝酸Y对肺癌细胞H460显示了一定的抑制活性,IC_(50)为22.4μmol·L^(-1),其次是7-oxo-ganoderic acid Z2,IC_(50)为43.1μmol·L^(-1)。其他三萜类化合物对被测肿瘤细胞株未显示活性或活性很弱。该研究建立的分子对接虚拟筛选方法可用于灵芝抗肿瘤活性成分的初步筛选,通过该方法的筛选,结合MTT细胞毒活性实验结果,发现灵芝酸Y具有抗肿瘤,尤其抗肺癌开发的潜在可能性,7-oxo-ganoderic acid Z2和ganoderon B具有一定的抑制活性,其抗肿瘤作用有待于进一步深入研究,该研究结果可为抗肿瘤药物的研制提供参考。

关键词：灵芝子实体三萜类化合物抗肿瘤分子对接虚拟筛选

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酰胺类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成及活性评价

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药学学报 2017年第6期52卷 952-958页

作者：张蕾严定安田金英叶菲肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 f中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用。本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10μmol·L^(-1)浓度... 详细信息

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用。本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10μmol·L^(-1)浓度下显示出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性。分子对接研究初步阐明了此类化合物的作用模式,为后续结构优化提供了依据。

关键词：黄嘌呤氧化酶高尿酸血症痛风酰胺衍生物

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实验性小鼠动脉粥样硬化斑块易损指数计算方法的优化

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中国动脉硬化杂志 2018年第4期26卷 400-406页

作者：安园园杨柳朱海波天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效学评价北京重点实验室中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所

目的通过对Shiomi等提出的以脂质堆积为核心的斑块易损指数计算方法进行优化,以期更全面、客观地对实验性动脉粥样硬化斑块不稳定性进行评估。方法实验分为对照组（C57BL/6小鼠）和模型组（LDLR-/-和ApoE-/-小鼠）,每组6只动物。对照组... 详细信息

目的通过对Shiomi等提出的以脂质堆积为核心的斑块易损指数计算方法进行优化,以期更全面、客观地对实验性动脉粥样硬化斑块不稳定性进行评估。方法实验分为对照组（C57BL/6小鼠）和模型组（LDLR-/-和ApoE-/-小鼠）,每组6只动物。对照组给予正常饲料,模型组给予高脂饲料,25周后处死动物,分离主动脉根部和主动脉弓,经OCT包埋后连续切片,分别进行H＆E、苦味酸-天狼猩红、油红O、阿利新蓝染色,内皮细胞及平滑肌细胞免疫荧光染色、基质金属蛋白酶及巨噬细胞免疫组织化学染色。对Shiomi等提出的斑块易损指数公式进行改良,在计算公式分子中增加影响斑块不稳定性因素,同时在分母中增加影响斑块稳定性指标,优化动脉粥样硬化斑块易损指数计算公式。通过对比两个公式对LDLR-/-小鼠主动脉根部和无名动脉斑块稳定性的判断,考察评估优化后计算公式的可靠性。之后采用优化公式对高脂饮食ApoE-/-小鼠和LDLR-/-小鼠主动脉不同部位斑块稳定性进行评价,对比两种小鼠动脉粥样硬化进展的差异。结果模型组小鼠主动脉不同部位斑块破损面积,脂质沉积,胶原蛋白、蛋白多糖和基质金属蛋白酶分布,巨噬细胞浸润,纤维帽内皮细胞覆盖率和平滑肌细胞覆盖率与对照组相比发生明显改变。在此基础上优化了基于多指标病理染色的斑块不稳定性计算公式。通过计算发现,ApoE-/-小鼠和LDLR-/-小鼠无名动脉斑块易损指数明显大于主动脉根部;而在相同部位,ApoE-/-小鼠斑块易损指数明显高于LDLR-/-小鼠。结论本研究所优化的基于多指标组织病理学染色的斑块易损指数计算公式,涵盖多种影响斑块不稳定性的重要因素,可对斑块不稳定性进行准确评估。该方法简单、全面、可靠,具有较大实用价值。

关键词： Shiomi斑块易损指数公式 ApoE-/-小鼠 LDLR-/-小鼠斑块易损成分纤维帽完整性优化公式

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楹树提取物对大鼠醋酸型慢性胃溃疡的治疗作用及抗炎机制

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国际药学研究杂志 2017年第7期44卷 699-706页

作者：周晓伟张雨徐瑞明庾石山马双刚张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究和药效评价北京重点实验室北京100050

目的研究楹树提取物对大鼠醋酸型慢性胃溃疡的治疗作用及其抗炎机制。方法将50只雄性Wistar大鼠随机分为5组:正常对照组、模型组、法莫替丁组、楹树提取物100和200 mg/kg组。用30%醋酸诱导大鼠慢性胃溃疡,连续给药12 d,观察大鼠一般行... 详细信息

目的研究楹树提取物对大鼠醋酸型慢性胃溃疡的治疗作用及其抗炎机制。方法将50只雄性Wistar大鼠随机分为5组:正常对照组、模型组、法莫替丁组、楹树提取物100和200 mg/kg组。用30%醋酸诱导大鼠慢性胃溃疡,连续给药12 d,观察大鼠一般行为状态和胃组织形态并测定胃溃疡面积,综合评价药物抗胃溃疡作用。将48只雄性Wistar大鼠随机分为3组:正常对照组、模型组、楹树提取物200 mg/kg组。手术后连续给药3 d后处死大鼠,取溃疡部位的胃组织,观察胃组织病理学变化,ELISA测定胃组织中炎性因子TNF-α和IL-6的浓度,邻联茴香胺法测定髓过氧化物酶(MPO)活性,Western印迹法检测胃组织P38和JNK的磷酸化水平。结果与模型组相比,楹树提取物200 mg/kg组大鼠溃疡面积减少38.4%(P<0.05),胃组织中TNF-α和IL-6的浓度分别降低43.8%(P<0.01)和32.7%(P<0.01),MPO活性降低37.3%(P<0.01),P38磷酸化水平下调(P<0.01),而JNK磷酸化水平、P38及JNK总蛋白水平均无明显改变。结论楹树提取物(200 mg/kg)显著改善醋酸损伤引起的胃组织结构破坏,对大鼠醋酸型慢性胃溃疡具有一定的治疗作用,其作用机制可能是通过抑制p38炎症信号通路的过度激活从而减轻胃组织炎症反应,JNK通路未参与该过程。

关键词：醋酸型慢性胃溃疡楹树提取物炎症因子

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高尿酸血症与代谢综合征研究进展

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国际药学研究杂志 2017年第6期44卷 487-490,499页

作者：尹非李雪晨叶菲新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

高尿酸血症(HUA)能引起机体的氧化应激、内皮细胞功能紊乱、炎症反应等,与代谢综合征(MS)中的肥胖、空腹血糖受损、高甘油三酯血症和高血压等主要病理特征密切相关。且HUA与胰岛素抵抗(IR)存在相互作用关系。本文将总结梳理HUA与MS之间... 详细信息

高尿酸血症(HUA)能引起机体的氧化应激、内皮细胞功能紊乱、炎症反应等,与代谢综合征(MS)中的肥胖、空腹血糖受损、高甘油三酯血症和高血压等主要病理特征密切相关。且HUA与胰岛素抵抗(IR)存在相互作用关系。本文将总结梳理HUA与MS之间的相互作用及其调控机制,阐明HUA为代谢综合征的重要合并症,为HUA、MS等代谢性疾病的防治提供帮助。

关键词：高尿酸血症代谢综合征高血压胰岛素抵抗脂代谢紊乱

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SGLT2选择性抑制剂筛选及药效评价方法建立

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药学学报 2017年第6期52卷 897-903页

作者：张晓琳王亚男叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

本研究的目的是建立SGLT2选择性抑制剂筛选及药效学评价体系。分别将人全长SGLT2和SGLT1c DNA连接至p MSCVpuro载体并转染HEK293细胞,嘌呤霉素筛选单克隆细胞,RT-PCR、Western blot或细胞免疫荧光染色检测目的基因、蛋白在细胞中的表达... 详细信息

本研究的目的是建立SGLT2选择性抑制剂筛选及药效学评价体系。分别将人全长SGLT2和SGLT1c DNA连接至p MSCVpuro载体并转染HEK293细胞,嘌呤霉素筛选单克隆细胞,RT-PCR、Western blot或细胞免疫荧光染色检测目的基因、蛋白在细胞中的表达。采用荧光标记的1-脱氧葡萄糖(1-[N-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino]-1-deoxy-D-glucose,1-NBDG)作为底物进行葡萄糖转运实验,检测模型细胞的Na+依赖的葡萄糖摄取功能,并对阳性药达格列净、根皮苷选择性进行评价。最后,进行整体药效评价,观察达格列净对正常小鼠及四氧嘧啶诱导的T1DM小鼠血糖的影响。结果显示p MSCVpuro-SGLT1转染组细胞SGLT1基因及蛋白水平均显著升高,p MSCVpuro-SGLT2转染组SGLT2蛋白高表达于细胞膜及细胞质,说明SGLT1/SGLT2稳定过表达细胞构建成功。葡萄糖转运实验结果显示,与p MSCVpuro-null转染组相比,p MSCVpuro-SGLT1、p MSCVpuroSGLT2转染组细胞Na^+依赖性1-NBDG摄取明显增高。达格列净具有良好的选择性,对SGLT1的半数抑制浓度(IC50,6.20×10^(-7) mol·L^(-1))远高于对SGLT2抑制的IC50值(2.24×10^(-10) mol·L^(-1)),优于非选择性抑制剂根皮苷。达格列净单次给药即可改善正常小鼠葡萄糖耐量。对T1DM小鼠,达格列净从给药后1 h血糖水平即显著降低,能够剂量依赖地降低0~24 h血糖-时间曲线下面积。连续给药20天,能够较平稳地降低小鼠餐后血糖。本研究建立了较完善的SGLT2选择性抑制剂的体外筛选方法和整体药效学评价方法。该方法具有无同位素污染,高转运效率、良好稳定性等优点,将为新的SGLT2高选择性抑制剂研发提供良好的技术平台。

关键词： Na+依赖性葡萄糖摄取钠-葡萄糖协同转运蛋白2 钠-葡萄糖协同转运蛋白1 荧光标记1-脱氧葡萄糖抑制剂筛选

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