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2015年全国药物化学学术会议暨第五届中英药物化学学术会议

作者：汤雁波刘军政张书恩田金英叶菲肖志艳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是近年广受关注的治疗2型糖尿病的新靶点。已有研究表明,PTP1B可以调控胰岛素以及瘦素信号转导通路,抑制PTP1B不仅可以产生显著的胰岛素增敏效果,而且可以调节体内脂肪代谢,因此PTP1B抑制剂对2型糖尿病及其... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是近年广受关注的治疗2型糖尿病的新靶点。已有研究表明,PTP1B可以调控胰岛素以及瘦素信号转导通路,抑制PTP1B不仅可以产生显著的胰岛素增敏效果,而且可以调节体内脂肪代谢,因此PTP1B抑制剂对2型糖尿病及其并发症可能有综合治疗效果[1-3]。然而,由于PTP酶家族的活性腔具有正电性的结构特征,PTP1B抑制剂的体内活性不易获得。

关键词：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂苯氧乙酸类 2型糖尿病

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化合物H1208镇静催眠作用研究

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药学学报 2014年第6期49卷 869-874页

作者：董静文史源唐丽娜胡伟张建军中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

研究化合物H1208对小鼠的镇静催眠作用,并对其机制进行初步探索。通过测定H1208对小鼠自主活动、睡眠潜伏期及睡眠持续时间的影响,评价其中枢镇静及催眠作用;通过监测小鼠脑电及肌电,分析H1208对睡眠成分的影响;并应用高效液相色谱-电... 详细信息

研究化合物H1208对小鼠的镇静催眠作用,并对其机制进行初步探索。通过测定H1208对小鼠自主活动、睡眠潜伏期及睡眠持续时间的影响,评价其中枢镇静及催眠作用;通过监测小鼠脑电及肌电,分析H1208对睡眠成分的影响;并应用高效液相色谱-电化学检测法测定小鼠大脑皮层、纹状体及下丘脑内单胺类神经递质含量的变化。结果表明,与溶剂对照组比较,腹腔注射H1208(5和25 mg·kg-1,ip)能显著抑制小鼠的自主活动,抑制率分别为56.7%和80.2%。H1208(30和60 mg·kg-1,ip)可诱导小鼠睡眠,增加非快动眼睡眠,缩短快动眼睡眠时间,显著降低小鼠纹状体和大脑皮层内多巴胺及大脑皮层内5-羟色胺含量。结果提示,H1208具有强效的镇静催眠作用;降低脑内神经递质多巴胺、5-羟色胺水平可能是其发挥镇静催眠作用的机制之一。

关键词：镇静催眠 H1208 自主活动单胺类神经递质单胺氧化酶

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小鼠肝脏ChREBP的表达与高胰岛素血症的实验研究

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药学学报 2014年第6期49卷 882-887页

作者：黄立伟杨晓萌张晓琳王丽叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

探讨血胰岛素水平对机体碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)及乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)表达的影响。分别应用高血胰岛素合并高血糖的KKAy小鼠模型和高血胰岛素DIO小鼠模型,采用Western blotting法观察动物肝脏ChREBP、... 详细信息

探讨血胰岛素水平对机体碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)及乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)表达的影响。分别应用高血胰岛素合并高血糖的KKAy小鼠模型和高血胰岛素DIO小鼠模型,采用Western blotting法观察动物肝脏ChREBP、FAS和ACC蛋白水平。结果显示,KKAy小鼠血胰岛素与血糖水平(r=0.902,P<0.000)、血胰岛素与血TG水平(r=0.732,P<0.000)均呈明显正相关;且随着血胰岛素水平的升高,其肝脏ChREBP、FAS和ACC的蛋白表达也呈渐进性升高。DIO小鼠血胰岛素与血糖水平无明显相关性;血胰岛素与血TG水平呈明显正相关(r=0.722,P<0.001);随着胰岛素水平的升高,肝脏ChREBP及其调控的FAS、ACC的蛋白表达呈渐进性升高。结果提示,在代谢综合征小鼠模型中,血胰岛素水平对肝脏ChREBP的表达具有正向调控作用,机体长期的高血胰岛素状态可能会引起ChREBP及其靶基因蛋白的过表达,从而导致机体的糖脂代谢紊乱。

关键词：高胰岛素血症高血糖 ChREBP 糖脂代谢紊乱

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调血脂创新药物IMM-H007临床前开发研究

调血脂创新药物IMM-H007临床前开发研究

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第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议

作者：朱海波中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

历史悠久的天然药物尤其是具有确切疗效的我国中草药资源是新结构新靶标药物研发的重要源泉。据统计,现代化学药物母体结构超过60%以上是直接或间接来自天然药物有效成分。本研究从北冬虫夏草中分离出调血脂活性分子——虫草素（3'... 详细信息

历史悠久的天然药物尤其是具有确切疗效的我国中草药资源是新结构新靶标药物研发的重要源泉。据统计,现代化学药物母体结构超过60%以上是直接或间接来自天然药物有效成分。本研究从北冬虫夏草中分离出调血脂活性分子——虫草素（3'-脱氧腺苷）,证实虫草素及其衍生物调脂药靶是代谢性疾病领域研究的热点分子——AMP激活的蛋白激酶（AMPK）。通过探索虫草素及其衍生物调血脂构效关系规律,辨识确定其母核结构、药效增强或促吸收基团,在解析构效关系基础上研制成功新结构类型AMPK激动剂IMM-1-1007,已获得中国、美国、日本、韩国、以色列和欧洲十个国家发明专利授权,专利公布后得到国内外制药企业的高度关注。已有16家国内外制药集团签署保密协议商谈技术成果转让或共同合作开发事宜。本研究获得了国家重大新药创制首批创新候选药物项目立项资助,在科技部"十一·五"候选药物项目结题验收中被评为全国最优秀20个化学类候选药物之一,获得"十二五"重大新药创制专项择优滚动资助,进入临床前开发阶段。在开展IMM-H007成药特征性研究中,采用高效液相-质谱和微量核磁共振两种技术联合应用发现,该小分子进入大鼠和Beagle犬两个种属动物体内不经CYP450酶代谢,而通过酯酶水解很快转化为代谢产物M1,从理论上避免了他汀类药物临床上与其他药物共用CYP450酶出现不良反应。其在ApoE-/-小鼠、ob/ob小鼠、叙利亚金黄地鼠、豚鼠、家兔和巴马小型猪等高脂血症动物体内实验均具有显著的调节血脂代谢功能,自主构建的脂蛋白谱学技术提示该分子具有提高体内高密度脂蛋白功能作用。啮齿类与犬安全性评价研究结果表明,该化合物几无毒性。采用国际通用P同位素标记、表面等离子共振、分子热动力学检测、园二色谱和核磁饱和差谱等技术构建IMM-H007与药靶蛋白相互作用的分子动力学模型结果表明,IMM-H007转化为磷酸化M1,在嘌呤环、苯环及乙酰基3个位点以疏水、静电和氢键等作用方式与AMP激活的蛋白激酶（AMPK）调节性γ亚基活性位点直接结合,通过别构激活和/或抑制磷酸酶对AMPKα亚基T1 72去磷酸化,使AMPK活性增强,进而抑制AMPK信号通路下游反应元件——胆固醇和甘油三酯合成调控蛋白——乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性,促进脂肪酸氧化并抑制脂肪酸合成,AMPK特异性抑制剂Compound C或siRNA干扰AMPKγ亚基可抑制上述作用。采用高效液相、特异性抑制剂等技术手段证实受试品在细胞水平激活AMPK与其上游调控元件LKB-1、CaMKK及细胞AMP:ATP比值无关。总之,IMM-H007是从我国天然药物资源中发现的新结构新靶标调血脂化合物,在国家"十一·五""十二·五"重大新药创制专项资助下,有望成为第一个具有我国自主知识产权的调血脂创新药物进入临床实验研究。

关键词：天然药物调血脂作用新结构新靶标化合物IMM-H007 AMP激活的蛋白激酶创新药物研究开发

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靶向AMPK:增强高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能新策略

靶向AMPK:增强高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能新策略

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中国药理学会第十三次全国学术大会

作者：朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京 100050

目的腺苷酸激活的蛋白激酶(AMPK)是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白。本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动... 详细信息

目的腺苷酸激活的蛋白激酶(AMPK)是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白。本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动脉粥样硬化斑块发生过称,为新型增强高密度脂蛋白功能血管保护药物的靶向治疗策略提供实验依据。方法采用体内巨噬细胞和低密度脂蛋白胆固醇同位素标记示踪技术发现：药理性激活AMPK,可以显著增强高脂血症C57小鼠、ApoE-/-小鼠、叙利亚金黄地鼠血中高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能,减轻巨噬细胞依赖性血管性炎症;对于发育成熟的巨噬细胞,药理性激活AMPK明显促进体内巨噬细胞依赖性胆固醇外流(即胆固醇逆转运)功能,减少巨噬细胞过度吞噬氧化型低密度脂蛋白胆固醇从而发生泡沫化作用,从而延缓动脉粥样硬化斑块产生过程。采用脉冲追踪技术发现,药理性激活AMPK能够显著增加细胞内胆固醇排泄的重要调节蛋白——腺苷三磷酸结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transport A1,ABCA1)蛋白在巨噬细胞膜表面的表达,但是对ABCA1转录水平则未见明显作用,与ABCA1上游调控分子——核转录因子LXR及蛋白泛素化和自噬途径亦无关。结果体外实验研究进一步研究发现：药理性激活细胞能量感受器能够明显增加ABCA1蛋白的细胞膜表面分布,抑制ABCA1蛋白胞内降解,该作用可能与钙蛋白酶介导的途径有关。体内实验研究进一步研究发现,AMPK激动剂不仅可以促进动物模型体内HDL数量的增加,还可以增强粪便胆固醇的排泄能力。放射核素和荧光标记实验结果表明,这部分HDL具有促进细胞内胆固醇外排,减少细胞内脂质堆积的作用,核磁共振影像学实验也证实了此作用。体内同位素实验结果表明,AMPK激动剂不仅能够增强ApoE基因缺失小鼠HDL依赖型的逆转运胆固醇功能,还可以显著减少主动脉斑块的数量和斑块内脂质的堆积,主动脉根部冰冻切片发现,斑块周围CD68分子标记的巨噬细胞数量显著降低,而胶原纤维的含量则有所增加,提示AMPK激动剂可能具有稳定动脉硬化斑块,预防斑块破裂作用。结论靶向激活新型血管药靶——细胞能量感受器可能为研发高密度脂蛋白功能增强剂提供新的研究策略。

关键词：靶向AMPK 高密度脂蛋白血管保护巨噬细胞新药研发

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小鼠脂肪性肝病超声影像学检测方法的建立

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药学学报 2014年第10期49卷 1395-1399页

作者：李莫涵张晓琳叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

本文探讨了小鼠肝脂堆积程度的超声影像学半定量检测方法。选取正常C57BL/6J小鼠、高脂饮食诱导的轻度脂肪肝HFD小鼠模型和高热能饮食诱导的中重度脂肪肝KKAy小鼠模型,分别应用肝脏病理学分析和肝组织甘油三酯含量评价动物肝脏的脂质堆... 详细信息

本文探讨了小鼠肝脂堆积程度的超声影像学半定量检测方法。选取正常C57BL/6J小鼠、高脂饮食诱导的轻度脂肪肝HFD小鼠模型和高热能饮食诱导的中重度脂肪肝KKAy小鼠模型,分别应用肝脏病理学分析和肝组织甘油三酯含量评价动物肝脏的脂质堆积程度。用小动物超声成像系统测定肝组织内与超声波传播同方向的一定距离间2处区域的超声波回声强度,并计算回声衰减系数a值。采用Spearman等级相关分析方法对动物肝脏甘油三酯含量和回声衰减系数a值进行相关性分析。结果显示:与CON组相比,HFD小鼠和KKAy小鼠均具有明显的肝脏脂质堆积,且KKAy小鼠的病变程度较HFD小鼠明显加重。超声波检测结果显示,与CON组相比,HFD小鼠、KKAy小鼠的回声衰减系数a值依次递增。小鼠的肝脏回声衰减系数a值与其肝脏甘油三酯含量具有明显的正相关性,相关系数r=0.744(P<0.01)。本研究表明,肝脏回声衰减系数法可以用来客观评价小鼠肝脏脂质堆积程度。该方法简便易行且具有无创性,可用于监测小鼠肝脏脂肪性病变过程及其药物治疗效果。

关键词：脂肪性肝病肝脏甘油三酯超声影像学回声衰减系数

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睡眠障碍与阿尔采末病相关性研究进展

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中国药理学通报 2014年第9期30卷 1189-1193页

作者：董静文史源张建军中国医学科学院·北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

睡眠障碍系指睡眠-觉醒过程中表现出来的各种功能障碍,包括各种原因导致的失眠、过度嗜睡、睡眠呼吸障碍以及睡眠行为异常。睡眠障碍影响脑内β淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)的正常代谢,加速Aβ沉积。阿尔采末病(Alzheimer'... 详细信息

睡眠障碍系指睡眠-觉醒过程中表现出来的各种功能障碍,包括各种原因导致的失眠、过度嗜睡、睡眠呼吸障碍以及睡眠行为异常。睡眠障碍影响脑内β淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)的正常代谢,加速Aβ沉积。阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)患者常伴有睡眠障碍,AD患者的睡眠障碍会随着AD病情的发展而加重,对认知损伤、功能衰退都有一定影响。睡眠障碍与AD相互作用,形成正反馈环,严重危害机体健康。该文结合近来研究结果,对目前睡眠障碍与AD的相关研究及AD睡眠障碍药物治疗现状进行综述。

关键词：睡眠障碍阿尔采末病淀粉样蛋白昼夜节律药物治疗药物作用

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苯甲酰磺胺噻唑类PTP1B抑制剂的构效关系研究

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药学学报 2014年第5期49卷 632-638页

作者：尹雯雯陈正汤雁波叶菲田金英肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。在前期研究中,基于PTP1B酶的变构抑制位点设计得到了具有体内胰岛素增敏作用的苯甲酰磺胺噻唑类非竞争性PTP1B抑制剂II。本文基于化合... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。在前期研究中,基于PTP1B酶的变构抑制位点设计得到了具有体内胰岛素增敏作用的苯甲酰磺胺噻唑类非竞争性PTP1B抑制剂II。本文基于化合物II进行了初步的构效关系研究,共设计合成新化合物13个,其中化合物10具有显著的PTP1B抑制作用,其对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC50为3.97μmol·L-1,与化合物II相当。

关键词： PTP1B抑制剂苯甲酰磺胺噻唑类变构抑制位点

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ThiS可能作为一个原核翻译后修饰分子通过二硫键结合细胞蛋白(英文)

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中国生物化学与分子生物学报 2014年第7期30卷 685-690页

作者：许建刘力力闫征王楠中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

泛素及其相关蛋白是真核细胞中广泛存在的结构高度保守的一类小分子蛋白,参与蛋白翻译后修饰.尽管在少数原核种属含有Pupylation这样的翻译后修饰,在原核细胞中尚未发现通用的泛素样修饰系统.ThiS是原核细胞广泛存在的泛素样小蛋白分子... 详细信息

泛素及其相关蛋白是真核细胞中广泛存在的结构高度保守的一类小分子蛋白,参与蛋白翻译后修饰.尽管在少数原核种属含有Pupylation这样的翻译后修饰,在原核细胞中尚未发现通用的泛素样修饰系统.ThiS是原核细胞广泛存在的泛素样小蛋白分子,它作为硫转运蛋白参与辅助因子的合成.当与靶蛋白融合重组表达时,ThiS可降低靶蛋白在大肠杆菌中的稳定性.本研究旨在探讨ThiS是否可能在原核细胞中参与翻译后修饰.ThiS在大肠杆菌中重组表达时,它可与细胞蛋白游离巯基发生共价结合,但与真核细胞泛素修饰不同,ThiS是通过12位半胱氨酸的游离巯基与蛋白形成二硫键,而不是通过C端活化的硫代羧基的转化过程发生共价结合.在细胞内,氧化应激可诱导ThiS与蛋白的共价结合.结果提示,ThiS在大肠杆菌中与细胞蛋白的结合,可能与真核细胞泛素化修饰在功能上存在进化联系;原核细胞中这种ThiS的结合形式可能代表一种古老的原核泛素样修饰方式.

关键词：原核生物硫转运蛋白翻译后修饰二硫键氧化应激

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应用基于NMR代谢组学评价2',3',5'-三氧乙酰基-N_6-(3-羟基苯胺)腺苷剂量相关效应(英文)

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药学学报 2014年第5期49卷 679-685页

作者：苗朝霞杨柳江春迎王映红朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

2',3',5'-三氧乙酰基-N6-(3-羟基苯胺)腺苷(WS070117)是天然产物虫草素的衍生物,体内外实验证明它具有显著脂质调节活性,并且毒性低。本次研究采用基于NMR代谢组学方法评价不同剂量WS070117调血脂活性。高脂血地鼠用6个不... 详细信息

2',3',5'-三氧乙酰基-N6-(3-羟基苯胺)腺苷(WS070117)是天然产物虫草素的衍生物,体内外实验证明它具有显著脂质调节活性,并且毒性低。本次研究采用基于NMR代谢组学方法评价不同剂量WS070117调血脂活性。高脂血地鼠用6个不同剂量的WS070117(3、12、50、100、200和400 mg·kg-1·d-1)治疗。采用主成分分析法(PCA)及正交偏最小二乘法-判别分析法(OPLS-DA)两种多变量方法分析地鼠血清氢图谱。结果表明,WS070117能有效调节高脂血地鼠脂代谢、胆碱代谢及糖代谢紊乱,且其效应与剂量呈正相关。3 mg·kg-1·d-1的WS070117具有微弱脂质调节活性,而12和50 mg·kg-1·d-1的WS070117都显著调节代谢物浓度向正常水平转归,当WS070117的剂量达到100 mg·kg-1·d-1时,它的脂质调节活性强于阳性对照药。结果表明,基于NMR代谢组学可能成为评价调血脂化合物剂量效应关系的有效方法。

关键词： 2’ 3’ 5'-三氧乙酰基-N6-(3-羟基苯胺)腺苷剂量相关效应 NMR 代谢组学

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