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药学学报 2022年第8期57卷 2313-2326页

作者：魏娆胡海宇张蕾磊中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

荧光探针是潜在的荧光团,可根据生物微环境变化、与被分析物相互作用或特定化学反应显示荧光信号。细菌代谢酶在细菌生命活动中发挥着至关重要的作用,对维持和调节细菌功能有重要影响。细菌代谢酶响应型荧光探针以其他检测技术无法比拟... 详细信息

荧光探针是潜在的荧光团,可根据生物微环境变化、与被分析物相互作用或特定化学反应显示荧光信号。细菌代谢酶在细菌生命活动中发挥着至关重要的作用,对维持和调节细菌功能有重要影响。细菌代谢酶响应型荧光探针以其他检测技术无法比拟的空间分辨率和灵敏度阐明了细菌体内的复杂动力学过程。本篇综述回顾了细菌代谢酶响应型荧光探针的最新进展,依据酶分类系统进行整理,重点关注荧光团掩蔽策略、代谢酶响应模式以及相关生物成像应用。

关键词：代谢酶细菌荧光探针生物成像探针设计

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YZG-330通过P38 MAPK信号通路调节TRPM8离子通道发挥降温作用

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药学学报 2022年第5期57卷 1336-1343页

作者：朱子玉虞远智袁月张建军中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究和药效评价北京市重点实验室北京100050

实验室前期研究发现化合物YZG-330能够使小鼠降低体温,该作用可被腺苷A1受体(adenosine A1 receptor,A1R)拮抗剂DPCPX拮抗,本文基于A1R下游信号通路对YZG-330的作用机制进行进一步探究。通过测量小鼠肛温进行YZG-330药效学评价;采用West... 详细信息

实验室前期研究发现化合物YZG-330能够使小鼠降低体温,该作用可被腺苷A1受体(adenosine A1 receptor,A1R)拮抗剂DPCPX拮抗,本文基于A1R下游信号通路对YZG-330的作用机制进行进一步探究。通过测量小鼠肛温进行YZG-330药效学评价;采用Western blot技术检测小鼠下丘脑组织匀浆中瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)离子通道和P38蛋白及其磷酸化水平;通过Ca^(2+)荧光探针Fluo-3AM负载细胞,检测YZG-330对小鼠下丘脑细胞内Ca^(2+)含量的影响。YZG-330可剂量依赖性地降低小鼠体温,P38选择性抑制剂SB-203580(20 mg·kg^(-1),i.p.)可显著抑制YZG-330的降温作用。TRPM8拮抗剂(每只小鼠0.1μg,i.c.v.)可以部分拮抗YZG-330(0.25 mg·kg^(-1)和1 mg·kg^(-1),i.p.)的降温效果。腹腔注射给予小鼠YZG-330(2 mg·kg^(-1),i.p.)可显著上调小鼠下丘脑组织中P38磷酸化水平,A1R拮抗剂DPCPX(5 mg·kg^(-1),i.g.)可有效抑制该变化;YZG-330还可显著上调小鼠下丘脑组织中TRPM8表达量,SB-203580可非常显著地抑制YZG-330引起的TRPM8上调;YZG-330(0.1~10μmol·L^(-1))可剂量依赖性地升高小鼠下丘脑细胞内Ca^(2+)浓度,A1R抑制剂DPCPX(0.5和1μmol·L^(-1))与TRPM8拮抗剂(1μmol·L^(-1))均可抑制YZG-330的升高胞内Ca^(2+)浓度的作用。综上所述,YZG-330发挥降温作用的机制之一是通过激活A1R,促进P38蛋白磷酸化,进而上调TRPM8离子通道表达量并激活该通道开启,导致胞内Ca^(2+)含量上升,通过负调节下丘脑体温调定点导致体温下降。本文中所有动物实验均获得中国医学科学院药物研究所伦理委员会批准。

关键词：腺苷A1受体丝裂原活化蛋白激酶P38 瞬时受体电位离子通道亚家族8 Ca^(2+)离子

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慢性肾病及相关并发症治疗药物研究进展

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药学学报 2022年第9期57卷 2682-2695页

作者：杨一歌李鹤张秀立谭晓川张宇佳郑稳生北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室北京100050 天津大学天津100072

慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)是一种伴随着多种并发症(心血管疾病、代谢性酸中毒和贫血等)的进行性疾病,在人群中有着较高的发病率和死亡率。目前的主要治疗药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮通路抑制剂及钠-葡萄糖共转运蛋白2... 详细信息

慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)是一种伴随着多种并发症(心血管疾病、代谢性酸中毒和贫血等)的进行性疾病,在人群中有着较高的发病率和死亡率。目前的主要治疗药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮通路抑制剂及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂,都只能延缓CKD向终末期肾病的进展,而不能彻底治疗CKD。随着更多在CKD进展中起到关键作用的通路被发现,新的有前景的治疗方法也有望被研发出来。本文对CKD和其并发症的主要疗法及新兴疗法进行了总结,以期为CKD新疗法的研发提供支持。

关键词：慢性肾病并发症药物研发终末期肾病临床试验药物

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美国FDA上市减肥药不良反应研究进展与安全性思考

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中国新药杂志 2023年第20期32卷 2113-2120页

作者：周围马鹏许天姝张丽杜冠华强桂芬国家药品监督管理局药品审评中心北京协和医学院/中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室内蒙古医科大学

本文综述了1887年至今获得美国FDA批准上市的17种减肥药在临床试验期间及上市后的相关不良反应，包括仍在市的6种以及因瓣膜性心脏病、自杀倾向、致癌风险等原因遭撤市的11种减肥药。减肥药在降低肥胖患者体重以及代谢获益的同时也会引... 详细信息

本文综述了1887年至今获得美国FDA批准上市的17种减肥药在临床试验期间及上市后的相关不良反应，包括仍在市的6种以及因瓣膜性心脏病、自杀倾向、致癌风险等原因遭撤市的11种减肥药。减肥药在降低肥胖患者体重以及代谢获益的同时也会引发各种不良反应，包括精神神经系统不良反应、致癌风险、心脏毒性、肝损伤、胰腺毒性、肾毒性、消化道不良反应等诸多不良反应；其中，美国FDA会对严重不良反应进行黑框警告，而具有致命性的严重不良反应药物则被勒令撤市。本文在归纳减肥药不良反应的同时对其安全性进行深度思考，以期为减肥药的研发及临床医生与患者正确使用减肥药提供相关参考，保护人民生命健康。

关键词：肥胖减肥药不良反应安全性美国FDA

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二甲双胍对1型糖尿病大鼠周围神经病变的影响及机制初探

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药学学报 2023年第2期58卷 386-395页

作者：王星李彩娜张琳纪文明雷蕾曹慧刘泉环奕孙素娟刘率男申竹芳川北医学院药学院四川南充637100 中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 首都医科大学附属北京同仁医院北京100730 糖尿病防治研究北京市重点实验室北京100730

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是1型和2型糖尿病中最常见的微血管并发症之一,常导致患者遭受严重的痛觉过敏和异常性疼痛。迄今为止,DPN的临床治疗效果仍不令人满意。二甲双胍是一种几十年来一直被安全、广... 详细信息

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是1型和2型糖尿病中最常见的微血管并发症之一,常导致患者遭受严重的痛觉过敏和异常性疼痛。迄今为止,DPN的临床治疗效果仍不令人满意。二甲双胍是一种几十年来一直被安全、广泛地用于治疗2型糖尿病的抗糖尿病药物。研究表明二甲双胍可改善DPN引起的疼痛,但是其对DPN神经传导速度、坐骨神经形态的影响及改善DPN的机制还不清楚。因此,本研究以链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导SD大鼠形成的1型DPN模型为对象,考察二甲双胍对糖尿病周围神经病变的影响及探讨初步作用机制。所有动物实验操作和福利均遵循中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物伦理与动物福利委员会的规定。模型形成成功后,将STZ糖尿病大鼠随机分为模型组和二甲双胍治疗组,另取10只正常SD大鼠为正常对照组,连续灌胃给药12周。结果表明:二甲双胍可显著降低STZ大鼠血糖、糖化血红蛋白、摄食量和饮水量;二甲双胍明显增大STZ大鼠神经传导速度和机械刺痛阈值,延长热板潜伏期阈值,且改善坐骨神经病理形态异常;此外,二甲双胍增加STZ糖尿病大鼠血清和坐骨神经中还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量,增强抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,调节坐骨神经中氧化应激相关基因的表达;二甲双胍可显著降低STZ大鼠血清中促炎因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6水平,并抑制坐骨神经中这些炎症因子的基因表达水平。综上,二甲双胍明显增大DPN大鼠神经传导速度,改善坐骨神经形态异常和疼痛,其作用机制可能与改善氧化应激和减轻炎症有关。

关键词：二甲双胍糖尿病糖尿病周围神经病变炎症反应氧化应激

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瓜蒌薤白汤预防低氧性肺动脉高压作用及其机制研究

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中药药理与临床 2023年第5期39卷 8-15页

作者：王建美王冉冉袁天翊秦雪梅杜冠华山西大学中医药现代研究中心太原030006 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室北京100050

目的:明确瓜蒌薤白汤对低氧性肺动脉高压(Hypoxic Pulmonary Hypertension, HPH)小鼠的预防作用,初步探讨其作用机制。方法:使用TCMSP数据库对瓜蒌和薤白的活性成分及作用靶点进行预测,利用DrugBank、Genecard、OMIM等数据库寻找疾病靶... 详细信息

目的:明确瓜蒌薤白汤对低氧性肺动脉高压(Hypoxic Pulmonary Hypertension, HPH)小鼠的预防作用,初步探讨其作用机制。方法:使用TCMSP数据库对瓜蒌和薤白的活性成分及作用靶点进行预测,利用DrugBank、Genecard、OMIM等数据库寻找疾病靶点,构建“中药-化合物-靶点”网络。利用Metascape平台对瓜蒌薤白汤抗HPH的靶点进行基因功能(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。采用UPLC-MS/MS对瓜蒌薤白汤的化学成分进行分析。将C57雄性小鼠随机分为:正常对照组、模型对照组、西地那非0.1 g/kg组和瓜蒌薤白汤1.8 g/kg组,提前3 d预防给药并制备低氧2 w肺动脉高压模型。实验终点时检测小鼠的血流动力学指数,脏器指数和病理学指标,利用Western blot法检测小鼠肺组织中内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、骨形成蛋白2型受体(BMPR2)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、肿瘤蛋白P53的蛋白表达。通过上述指标对瓜蒌薤白汤抗低氧性肺动脉高压的作用进行评价和机制研究。结果:TCMSP数据库收集活性成分22种包含:前列腺素、槲皮素、葫芦二烯醇、香叶木素、等,预测靶点172种,其中130种靶点与HPH相关。富集分析结果显示瓜蒌薤白汤抗HPH与细胞增殖、细胞迁移等生物学过程,与转录调节因子和过氧化物酶体等细胞成分,还与氧化还原酶激活和抗氧化活性等分子功能紧密相关,此外,还与肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、Relaxin信号通路和PPAR信号通路等密切相关。与正常对照组比较,模型对照组小鼠的右心室收缩压显著升高(P<0.01),右心室肥厚指数、肺脏指数及肺血管壁厚均明显升高(P<0.05或P<0.01),肺组织中eNOS、BMPR2、PPARγ、P53蛋白表达均明显下调(P<0.05或P<0.01);与模型对照组比较,瓜蒌薤白汤1.8 g/kg组能显著降低右心室收缩压(P<0.01),明显降低右心室肥厚指数、肺脏指数及肺血管壁厚(P<0.05或P<0.01),肺组织中eNOS、BMPR2、PPARγ、P53蛋白表达均明显上调(P<0.05或P<0.01)。结论:瓜蒌薤白汤可能是通过激活PPAR信号通路发挥预防HPH的作用。

关键词：瓜蒌薤白汤低氧性肺动脉高压肺血管收缩肺血管重塑过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路

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正五聚蛋白3在神经胶质母细胞瘤中作用机制及研究进展

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医药导报 2025年

作者：李晓雪李婉曹婉昕许芳杨红迟湘胤杜冠华夏明钰王金华沈阳药科大学生命科学与生物制药学院中国医学科学院北京协和医学院药物研究所脑血管病新药发现及晶型研究北京市重点实验室

胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme， GBM）是中枢神经系统恶性程度和侵袭性最高的4级胶质瘤，约占中枢神经系统所有肿瘤的30%。由于GBM的发病机制仍不清楚，目前尚无治疗GBM的特定靶点。替莫唑胺（temozolomide， TMZ）是治疗GBM... 详细信息

胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme， GBM）是中枢神经系统恶性程度和侵袭性最高的4级胶质瘤，约占中枢神经系统所有肿瘤的30%。由于GBM的发病机制仍不清楚，目前尚无治疗GBM的特定靶点。替莫唑胺（temozolomide， TMZ）是治疗GBM唯一的一线化疗药物，但存在药物响应率低和极易耐药等问题。因此，开发新的靶点及新型GBM治疗药物是临床亟待解决的问题。正五聚蛋白3（pentraxin 3， PTX3）作为五聚体蛋白质超家族成员，已被证实对多种肿瘤具有促进作用。越来越多的证据表明，PTX3在GBM进展中发挥着至关重要的作用。PTX3可以促进GBM细胞的增殖、迁移、侵袭能力，增强GBM微环境中的血管生成能力，促进GBM恶性进展。鉴于PTX3在GBM中的重要作用，本文主要对PTX3的结构，生理作用，表达调控，在GBM中的作用及机制进行综述，以期为PTX3为潜在治疗神经胶质母细胞瘤的药物靶点提供指导。

关键词：正五聚蛋白3 GBM 药物靶点表达调控五聚体蛋白超家族

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新型白念珠菌生物被膜抑制剂IMB-H12的活性和作用机制研究

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药学学报 2024年第4期59卷 948-956页

作者：李丹朱小红卞聪魏元娟时文静李妍袁丽杰华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室河北唐山063210 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

白念珠菌是真菌感染疾病中的主要病原菌,生物被膜的形成是白念珠菌毒力特征,同时也是重要的耐药机制,开发具有生物被膜抑制活性的抗真菌药物具有重要的意义。本研究对前期获得的新型的具有生物被膜抑制活性的化合物1-(cyclopentylamino)... 详细信息

白念珠菌是真菌感染疾病中的主要病原菌,生物被膜的形成是白念珠菌毒力特征,同时也是重要的耐药机制,开发具有生物被膜抑制活性的抗真菌药物具有重要的意义。本研究对前期获得的新型的具有生物被膜抑制活性的化合物1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol(简称IMB-H12)进行了深入的研究。IMB-H12对生物被膜的形成具有良好的抑制活性,并且对成熟的生物被膜具有一定的清除作用;初步作用机制研究发现IMB-H12能够抑制酵母-菌丝相的转换、抑制菌丝体的形成,降低白念珠菌的黏附活性和疏水性;IMB-H12能够诱导生物被膜菌细胞壁成分含量的改变,下调多个与黏附和菌丝形成相关的基因的表达。因此,对该化合物的进一步研究,有望发现新型的具有抗真菌活性的先导化合物。

关键词：白念珠菌生物被膜 1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol 黏附菌丝

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基于热分析技术的白桦脂醇多晶型发现与表征

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医药导报 2022年第5期41卷 637-641页

作者：刘琪文陈婷安琪杨世颖杨德智吕扬杜冠华北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的基于白桦脂醇的热力学性质,探讨白桦脂醇新晶型及确定稳定性好、溶解性高的优势药用晶型。方法对白桦脂醇晶A型热分析的特征图谱进行分析,发现白桦脂醇3种新晶型,采用差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)、粉末X射线衍射法(PXRD)对晶... 详细信息

目的基于白桦脂醇的热力学性质,探讨白桦脂醇新晶型及确定稳定性好、溶解性高的优势药用晶型。方法对白桦脂醇晶A型热分析的特征图谱进行分析,发现白桦脂醇3种新晶型,采用差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)、粉末X射线衍射法(PXRD)对晶型进行结构表征。采用PXRD进行稳定性评价,采用高效液相色谱法(HPLC)考察晶型的溶解性能。结果利用相变温度发现了白桦脂醇的3种新晶型,分别为晶B型、晶C型和晶D型。通过稳定性和溶解度评价确定了其优势药用晶型为晶D型(无定型),其在0.5%十二烷基硫酸钠(SDS)溶液中溶解性最好,且在高温[(60±1)℃]、高湿[(90±5)%,25℃]和光照[(4500±500)lx,25℃]条件下稳定。结论相比于多晶型研究常用的筛选方法,该研究发现白桦脂醇不同晶型之间的相变规律,为白桦脂醇多晶型的发现和深入研究提供了参考方法,具有简便、快捷的优点。

关键词：白桦脂醇多晶型热分析表征优势药物晶型

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伊马替尼草酸盐多晶型的制备、表征、转化规律及溶解性能研究

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药学学报 2021年第11期56卷 3153-3158页

作者：房政钰邢逞邢文慧王雪龚宁波吕扬北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

制备获得伊马替尼-草酸新盐型的3种晶型(、Ⅱ和Ⅲ)和1种无定形(ⅠV),利用粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、热重分析法和红外光谱法对新盐多晶型进行表征,研究4种盐型间的转化规律,使用高效液相色谱法考察晶型Ⅱ的溶解性。结果表明,在... 详细信息

制备获得伊马替尼-草酸新盐型的3种晶型(、Ⅱ和Ⅲ)和1种无定形(ⅠV),利用粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、热重分析法和红外光谱法对新盐多晶型进行表征,研究4种盐型间的转化规律,使用高效液相色谱法考察晶型Ⅱ的溶解性。结果表明,在室温下晶型Ⅱ稳定而晶型Ⅰ、Ⅲ及无定形Ⅳ不稳定。在室温下晶型Ⅰ可向晶型Ⅱ转化;在相对湿度90%时晶型Ⅰ、Ⅱ及无定形Ⅳ均可转化为晶型Ⅲ,在70℃下晶型Ⅲ可转化为无定形Ⅳ。伊马替尼与草酸成盐后可显著提高伊马替尼的溶解度,在pH 6.8缓冲溶液和纯水中晶型Ⅱ的平衡溶解度相较于伊马替尼原料药分别提高4.1和21.2倍。该研究为伊马替尼新盐型的开发和质量控制提供指导。

关键词：伊马替尼盐表征转化规律溶解度

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