检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2025年第2期60卷 245-259页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

药监部门审定的新药分两类,一是新分子实体(new molecular entities,NME),另一是固定剂量复方(fixed dose combination,FDC)制剂,二者都是经科学实验和临床验证确定下来的安全有效的治疗手段。复杂难治疾病具有多因素病因,只针对单一靶... 详细信息

药监部门审定的新药分两类,一是新分子实体(new molecular entities,NME),另一是固定剂量复方(fixed dose combination,FDC)制剂,二者都是经科学实验和临床验证确定下来的安全有效的治疗手段。复杂难治疾病具有多因素病因,只针对单一靶标施以治疗的药物未必达到满意效果;而且一个药物的药效、药代、安全和患者依从达到全优化也是勉为其难,因而用两个(或更多)药物以固定的剂量组成复方药物可为患者提供更优良的治疗手段。临床和药理学家在洞悉病理过程的各个环节和分子调控的基础上,在临床实践中把控药物的作用机制和药效/药代/物化配伍等环节的优化,创造出FDC,其意义不亚于NME,因为FDC更贴近于临床,直接满足患者的需求。本文以有影响的实例,从病理的微观特征与药物作用的分子机制入手,对研制FDC作简要的分析。

关键词：固定剂量复方制剂药效学药动学患者依从性

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万古霉素和半合成的万星药物

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药学学报 2025年第2期60卷 526-532页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对... 详细信息

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。临床应用万古霉素已60多年,至今仍是抗击革兰阳性菌严重感染的最后防线,说明它的杀菌威力。然而道高一尺,魔高一丈,研制克服耐药的抗菌药是永恒的课题。本文介绍了万古霉素的作用环节和耐药机制,并对研制半合成的万星药物作了简要的解析,如文中所说,分子质量高达1 500以上,结构中兼有组成生物体的肽、碳水化合物和脂质全部元件,海陆空齐上阵抗击病原菌,彰显出万古类药物的独特性质。

关键词：医疗效果生物药剂学智力活动新药创制作用环节万古霉素道高一尺抗菌药

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治疗脊髓性肌萎缩症的首创性口服药物瑞德普兰

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药学学报 2025年第3期60卷 834-839页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代... 详细信息

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。脊髓性肌萎缩症(SMA),是一类常染色体隐性遗传性疾病,由于脊髓运动神经元变性而导致肌无力和肌萎缩,是威胁生命的难治之症,临床也不少见。自从解析了SMA的医学分子生物学病因以来,针对SMA的基因缺失和相关蛋白的缺乏作为突破口,人们致力于用外来物质干预和纠正基因缺陷,例如干预SMA相关基因的m RNA剪切从而提高表达蛋白的水平,成为研制治疗药物的靶标。本文阐述的瑞德普兰就是以小分子化合物干预相关基因的mRNA的剪切,纠正并恢复了由于基因缺失导致相关蛋白的表达水平,用药物化学方法和分析构效关系,成功地优化了化合物的活性、选择性和成药性。瑞德普兰于2020年上市,是继2016年FDA批准的反义寡核苷酸诺西那生(nusinersen)之后的第一个口服治疗SMA的小分子药物,所以具有首创性意义。

关键词：肌无力医疗效果生物药剂学口服药物药物化学新药创制基因缺陷首创性

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紫杉烷类药物的研制

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药学学报 2025年第1期60卷 239-244页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。紫杉醇是含氮的二萜化合物, 1975年发现具有抗癌活性,并揭示其药理作用机制是促进微管蛋白聚合并使微管稳定化,这与已知秋水仙碱和长春碱抑制微管蛋白聚合的机制完全不同。紫杉醇直到1992年由施贵宝公司研发成功上市,历时近20年。曲折的研发历程是由于紫杉醇的化学结构复杂,性质怪异,被紫杉醇发现者谑称为“只有树无所事事才会合成这样的化合物”,水/脂溶性和含量极低,作为天然的先导物对合成、结构改造和开发成药都是非常困难的事情。紫杉醇的构效关系也很窄促,四个稠合环不宜变动自不待言,大部分手性碳也不宜改变构型,酰基也不得简化,因而可变动的位置和基团就很少了,这可从赛诺菲在1996年和2010年上市的多西他赛和卡巴他赛与紫杉醇的结构相差无多得到反映。紫杉醇注射液含有的助溶剂引起较严重的不良反应,治疗时需预用免疫抑制剂糖皮质激素也是不得已的。但尽管如此,近30年来的应用,在多种癌症的治疗上仍然不失为明星药物。也因此对紫杉烷类药物以及制剂学的研究一直在进行中。

关键词：药理作用机制智力活动赛诺菲糖皮质激素生物药剂学医疗效果免疫抑制剂新药创制

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治疗慢性心力衰竭的跟随性药物维利西呱

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药学学报 2025年第3期60卷 840-842页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。本刊在2020年11期刊载的利奥西呱,是拜尔公司在2013年上市的肺动脉高压的治疗药物,作为可溶性鸟苷酸环化酶(s GC)激活剂,成为首创性药物。维利西呱是拜尔公司时隔7年后2021年初上市的慢性心力衰竭的治疗药,作用靶标仍是s GC激动剂。维利西呱改善了药代动力学性质,提高了代谢稳定性,延长了半衰期,实现每日口服一次,从而扩大了适应症。维利西呱是典型的跟随性药物。在化学结构上与首创的利奥西呱可谓变动不大,多了一个氟原子,去除了一个甲基,骨架和其他基团都相同,但这并非一蹴而就的。在结构修饰中为了保障对靶标的作用强度和选择性,实现药动学参数的超越,对利奥西呱分子结构作了全方位的变换和探索,最终达到了me-better的目标。读者可从本案例的研发路径作为研制跟随性药物的参考。

关键词：医疗效果生物药剂学智力活动新药创制慢性心力衰竭氟原子结构修饰产品开发

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口服治疗偏头痛的首创性药物瑞美吉泮

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药学学报 2025年第4期60卷 1175-1178页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。过往治疗偏头痛是用5HT-1B/1D受体激动剂“曲坦”类药物,由于无选择性收缩血管导致脱靶引起不良反应。本品是以降钙素基因相关肽受体为靶标,针对抑制脑动脉收缩而疏解偏头痛症状,成为针对新颖靶标的首创性治疗药。研制者以药物化学的构效关系指导优化,借鉴已有的知识和对药效团的确认,得以实现了创新与突破。.

关键词：瑞美吉泮构效关系偏头痛

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治疗胆管癌的第二个药物英菲格拉替尼的研制

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药学学报 2025年第4期60卷 1179-1182页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。本品通过借鉴文献报道的复合物晶体结构,经骨架迁越设计了新的结构类型。充满化学意味的是,利用脲基嘧啶基发生较牢固的分子内氢键,以假芳杂并环模拟了ATP的嘌呤环,赋予了化合物的结构新颖性,也有利于化学合成。四取代苯的优化也饱含了有机和药化的知识内容,将活性、选择性、药代与物化性质结合的臻于完美,成为同年批准的第二个针对FGFR的治疗胆管癌的口服治疗药。

关键词：英菲格拉替尼骨架迁越脲基嘧啶基

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组蛋白去乙酰化酶3在糖尿病及其并发症中的作用及其抑制剂的研究进展

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药学学报 2025年第1期60卷 1-11页

作者：翟佳羽冯存玉高雪峰雷丽冉雷蕾环奕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)是一种表观遗传修饰酶,在糖尿病及其并发症的发生与发展中发挥重要作用。研究报道,在1型糖尿病中,HDAC3活性增加与胰岛β细胞功能障碍有关;而在2型糖尿病中,HDAC3通过调控肝脏、脂肪和... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)是一种表观遗传修饰酶,在糖尿病及其并发症的发生与发展中发挥重要作用。研究报道,在1型糖尿病中,HDAC3活性增加与胰岛β细胞功能障碍有关;而在2型糖尿病中,HDAC3通过调控肝脏、脂肪和肌肉组织的代谢,影响胰岛素抵抗和信号转导。此外,HDAC3在糖尿病心肌病、视网膜病变和肾病等并发症中扮演了关键角色。通过选择性抑制HDAC3,可以改善胰岛素敏感性并减轻慢性炎性,改善胰岛细胞功能,有望成为糖尿病及其并发症治疗的新策略。

关键词：组蛋白去乙酰化酶3 糖尿病糖尿病并发症胰岛素抵抗胰岛β细胞

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鼠李糖乳杆菌聚乳酸多孔微球的制备和性质评价

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药学学报 2025年

作者：肖聪聪宋孟修陈波翰龚黎明刘陈霏冯靖陈丽青金明姬高钟镐黄伟中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物传输技术与新型制剂北京市重点实验室

口服益生菌易受胃肠道环境影响，到达肠道的益生菌数目很少，难以定植，限制了益生菌疗法的应用。本研究选择常见益生菌——鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus， LGG) 作为模型，制备了鼠李糖乳杆菌聚乳酸多孔微球制剂，考察... 详细信息

口服益生菌易受胃肠道环境影响，到达肠道的益生菌数目很少，难以定植，限制了益生菌疗法的应用。本研究选择常见益生菌——鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus， LGG) 作为模型，制备了鼠李糖乳杆菌聚乳酸多孔微球制剂，考察其体外性质。采用复乳-溶剂挥发法制备得到左旋聚乳酸多孔微球 (poly-L-lactic acid porous microsphere， PLPM)，形态圆整，大小均匀，有开放及连通的多孔结构，平均粒径为138.5 μm。在37 ℃将PLPM与LGG共孵育8 h，得到高载菌率的鼠李糖乳杆菌多孔微球 (LGG-loaded porous microsphere， LPM)。通过静电作用逐层将乙二醇壳聚糖 (glycol chitosan， GCS) 和海藻酸钠 (sodium alginate， SA) 包裹于LPM表面，得到乙二醇壳聚糖和海藻酸钠包封的鼠李糖乳杆菌多孔微球制剂 (layer-by-layer encapsulated LGG-loaded porous microsphere with GCS and SA， AGLPM)。体外实验证明， AGLPM可以耐受2 h pH 1.2的模拟胃液及pH 7.4的模拟肠液，稳定性显著强于裸LGG。壳聚糖和海藻酸钠包裹的聚乳酸多孔微球是一种较好的益生菌剂型。

关键词：益生菌聚乳酸多孔微球海藻酸钠乙二醇壳聚糖

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结合雌激素的剂型发展及临床应用现状

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药学学报 2025年第4期60卷 949-958页

作者：伍思怡李佳奇董健叶军宁美英国家卫生健康委科学技术研究所北京100081 中国医学科学院、北京协和医学院北京100073 河南工业大学河南郑州450001 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

结合雌激素(conjugated estrogens,CE)广泛应用于绝经激素治疗,能有效缓解绝经及其相关症状(如血管舒缩症状、神经精神症状、泌尿生殖道萎缩症状等),且是预防绝经后骨质疏松症的有效方法。本文综述了CE的不同剂型(片剂、乳膏和注射剂)... 详细信息

结合雌激素(conjugated estrogens,CE)广泛应用于绝经激素治疗,能有效缓解绝经及其相关症状(如血管舒缩症状、神经精神症状、泌尿生殖道萎缩症状等),且是预防绝经后骨质疏松症的有效方法。本文综述了CE的不同剂型(片剂、乳膏和注射剂)的特点、药理作用及其在临床中的应用。CE片剂通过全身治疗作用有效调节体温中枢,减轻潮热和盗汗,促进骨形成,增加骨密度;CE乳膏用于局部治疗,改善更年期泌尿生殖系统综合征;CE注射剂用于治疗无器官病理的因激素失衡而引起的异常子宫出血,但仅适合短期使用,可以快速而暂时地增加雌激素水平。此外,CE在代谢方面具有重要作用,能够提高胰岛素的清除率和敏感性,并对神经系统和心血管系统有潜在的保护作用,显示出广泛的治疗潜力。本文通过探讨CE的制剂和应用,为药物剂型的设计和开发提供新思路。

关键词：结合雌激素激素替代疗法剂型更年期综合征泌尿生殖系统综合征

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