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药学学报 2019年第6期54卷 1026-1035页

作者：周丹丹余娇娇胡卓伟花芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中最常见的驱动基因之一,尤其EGFR突变和扩增都参与了肺癌的恶性进程。本文旨在探究E3泛素连接酶TRIM25(tripartite motif 25)对肺癌发生发展的作用及分子机制。应用CCK-8和Transwell实验评价TRIM25对肺癌细胞增殖和侵袭能力的影响,结果发现敲低TRIM25,显著抑制了细胞的增殖(抑制率为34%)和侵袭(抑制率为42%);采用基因集富集分析、免疫印迹和免疫组化法分析TRIM25对EGFR及其下游信号活性的影响,结果显示,TRIM25不仅上调了EGFR的表达水平,而且促进了EGFR信号活化;利用免疫共沉淀、实时定量PCR以及放线菌酮(cycloheximide,CHX)抑制蛋白质合成实验,初步探究TRIM25上调EGFR信号的分子机制。研究结果表明,TRIM25主要通过促进EGFR第63位赖氨酸位点发生泛素化修饰,进而增加EGFR蛋白稳定性、上调EGFR下游信号活性;而恢复EGFR蛋白表达后可逆转敲低TRIM25对肺癌细胞A549、H1975增殖和侵袭的抑制作用,在A549细胞中,细胞增殖率增加了1.5倍,侵袭率提高了1.6倍;同样,在H1975细胞中,细胞增殖率增加了2倍,侵袭率提高了1.7倍。以上研究结果表明,TRIM25通过维持EGFR信号持续活化,促进肺癌细胞的增殖和侵袭。本研究中所用的人肺癌组织由中国医学科学院肿瘤医院的肺癌患者提供,根据《赫尔辛基宣言》,已取得所有肺癌患者的知情同意。该研究得到了中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的批准。

关键词： TRIM25 表皮生长因子受体 K63位泛素化蛋白稳定性

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咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01抗小鼠G422神经胶质瘤药效学作用及其机制

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药学学报 2022年第4期57卷 1063-1072页

作者：郑凯露唐梅邓海东刘思齐刘晓宇李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PE... 详细信息

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PEC01的体内药效学。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院北京协和医学院药物研究所动物伦理委员会的规定。Western blot检测PEC01作用2、96 h的G422细胞及30.0 mg·kg^(-1)PEC01给药后的小鼠G422肿瘤组织中EGFR、Src及下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平。结果显示,PEC01以时间和剂量依赖性方式明显抑制体外G422细胞增殖, 96 h作用时的IC;为(9.02±0.36)μmol·L^(-1);PEC01(10.0和20.0μmol·L^(-1))作用96 h后,可明显诱导G422细胞发生早期和晚期凋亡;PEC01 [(0.625~5.0)μmol·L^(-1)]在12~48 h剂量依赖地显著抑制G422细胞划痕愈合能力;与DMSO组相比,不同浓度PEC01 (5.0、10.0和20.0μmol·L^(-1))作用8 h后Transwell穿膜的G422细胞数量明显减少。体内药效学实验中, PEC01 (30.0和60.0 mg·kg^(-1))作用14天后的瘤重抑制率分别为72.29%和59.44%。Western blot结果显示,与DMSO组相比, PEC01在2和96 h作用时, G422细胞中p-EGFR、p-Src蛋白表达明显降低;PEC01作用96 h后G422细胞中MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白以及c-myc和HIF-1α表达下调;侵袭转移相关蛋白Snail、N-cadherin和MMP-9表达明显降低;cyclin E1、cyclin B1/CDK1蛋白水平明显下调。研究结果表明,咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01具有较好的体内外抗小鼠G422胶质瘤活性,其抗肿瘤作用可能是通过抑制EGFR、Src激酶活性和表达水平,调控下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路,进而通过抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移等作用实现的。

关键词：神经胶质瘤咖啡酸苯乙酯表皮生长因子受体 Src MAPK/ERK信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路

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精氨酸对牛胰核糖核酸酶氧化复性的时相性抑制作用

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生命科学研究 2014年第1期18卷 12-20页

作者：冯崔香邓丽刚闫征杜国华王楠中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室中国北京100050

精氨酸常在重组蛋白的体外复性中,作为一种小分子添加剂用于抑制蛋白聚集。精氨酸对蛋白复性折叠过程本身的影响尚不清楚。首次以不易聚集的牛胰核糖核酸酶为研究对象,通过飞行质谱检测氧化复性中间体的变化,通过酶学活性检测蛋白活性... 详细信息

精氨酸常在重组蛋白的体外复性中,作为一种小分子添加剂用于抑制蛋白聚集。精氨酸对蛋白复性折叠过程本身的影响尚不清楚。首次以不易聚集的牛胰核糖核酸酶为研究对象,通过飞行质谱检测氧化复性中间体的变化,通过酶学活性检测蛋白活性的恢复过程,观察了精氨酸对氧化复性的直接影响。发现不同浓度精氨酸对牛胰核糖核酸酶的氧化复性有直接的抑制作用。特别在0.5 mol/L浓度时,精氨酸对牛胰核糖核酸酶氧化复性的抑制作用具有独特的时相依赖性:早期复性可持续至4 h,其活性恢复达30%后,晚期复性基本终止。这种抑制特征与脲的抑制作用有明显的不同,精氨酸没有完全抑制关键结构中间体的形成。结果说明,牛胰核糖核酸酶的氧化复性,除经关键结构中间体的主要通路外,还可能存在一个潜在复性通路,它是其氧化复性后期的关键限速通路。该复性通路可以被0.5 mol/L精氨酸完全阻断。

关键词：精氨酸牛胰核糖核酸酶氧化复性中间体

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自噬影响衰老及老年病的研究进展

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药学学报 2014年第6期49卷 764-773页

作者：花芳余娇娇李珂胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

自噬是降解损伤及丧失功能的细胞器或蛋白,维持细胞更新和稳态的关键细胞机制。衰老是随时间逐渐出现的细胞修复机制障碍,导致损伤的分子、细胞大量堆积,并伴随功能障碍。衰老往往伴随自噬活性不足,而许多老年病受累组织也存在自噬功能... 详细信息

自噬是降解损伤及丧失功能的细胞器或蛋白,维持细胞更新和稳态的关键细胞机制。衰老是随时间逐渐出现的细胞修复机制障碍,导致损伤的分子、细胞大量堆积,并伴随功能障碍。衰老往往伴随自噬活性不足,而许多老年病受累组织也存在自噬功能异常。最近的研究证明,自噬缺失导致突变和错误折叠的蛋白质在细胞内聚集是神经退行性疾病产生和发展的物质基础,而自噬在肿瘤、组织纤维增生以及心血管等不同类型疾病或疾病的不同阶段发挥双重调节作用。本文综述了最近有关自噬参与调节衰老和几种老年病发病分子细胞机制方面的研究进展,并概述了通过调节自噬活性防治老年病的策略。

关键词：自噬衰老神经退行性疾病纤维化肿瘤心血管疾病

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化合物WS090152治疗小鼠单纯性脂肪肝的实验研究

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药学学报 2016年第6期51卷 919-925页

作者：周莹李秀丽易琴张晓琳田金英王冬梅吴松叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 赤峰学院医学院内蒙古赤峰024000

本研究旨在探讨化合物WS090152(分子式C_(28)H_(35)NO_4Cl_4)改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制。以高脂饲料诱导C57BL/6J小鼠形成单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)模型,灌胃给予小分子化合物WS090152(50 mg·kg^(-1)&... 详细信息

本研究旨在探讨化合物WS090152(分子式C_(28)H_(35)NO_4Cl_4)改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制。以高脂饲料诱导C57BL/6J小鼠形成单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)模型,灌胃给予小分子化合物WS090152(50 mg·kg^(-1)·d^(-1))。以肝脏甘油三酯(triglyceride,TG)含量及病理分析评价肝脏脂质堆积程度;以体重、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)和血清TG含量评价全身脂代谢情况;以正糖钳实验葡萄糖输注速率(glucose infusion rate,GIR)评价小鼠的胰岛素敏感性;以Western blot法分析肝组织的蛋白表达;以对基因重组人蛋白酪氨酸磷酸酶1B(human protein tyrosine phosphatase 1B,hPTP1B)活性及对动物肝脏PTP1B蛋白表达的影响评价其对分子靶点PTP1B的作用。结果显示,化合物WS090152能够降低NAFL小鼠肝TG含量(P<0.05)、改善脂肪肝的病理变化(P<0.001),增加机体胰岛素敏感性(P<0.01),降低血TC(P<0.01)和血TG(P<0.05)水平;显著抑制基因重组hPTP1B酶活性(IC_(50)=0.34μmol·L^(-1)),下调模型小鼠肝脏PTP1B的表达(P<0.05),上调其下游胰岛素受体(insulin receptor,IR)和AKT的磷酸化的水平;降低肝脏内脂质合成相关的因子固醇调节元件结合蛋白1c(lipogenesis-related proteins-1c,SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-Co A carboxylase,ACC)的表达。提示化合物WS090152可能通过抑制分子靶点PTP1B,增加胰岛素敏感性、降低肝脏脂质合成,从而发挥治疗NAFL的作用。

关键词： C28H35NO4Cl4 单纯性脂肪肝蛋白酪氨酸磷酸酶1B 胰岛素抵抗

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S100融合型蛋白及相关皮肤疾病

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中国皮肤性病学杂志 2023年第1期37卷 117-122页

作者：宋昊王淳正吴悠郭颖中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药理室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

S100融合型蛋白(S100 fused-type proteins,SFTPs)是一组含有钙结合域和重复序列的蛋白质,包括毛透明蛋白、毛透明蛋白样蛋白1、丝聚蛋白、丝聚蛋白2、Hornerin、Repetin和Cornulin共7种蛋白。SFTPs参与表皮分化并维持皮肤屏障功能,其... 详细信息

S100融合型蛋白(S100 fused-type proteins,SFTPs)是一组含有钙结合域和重复序列的蛋白质,包括毛透明蛋白、毛透明蛋白样蛋白1、丝聚蛋白、丝聚蛋白2、Hornerin、Repetin和Cornulin共7种蛋白。SFTPs参与表皮分化并维持皮肤屏障功能,其降解产物具有抗菌活性或成为天然保湿因子维持皮肤微环境稳态。SFTPs蛋白表达异常会导致皮肤功能受损,易引发皮肤病;SFTPs基因突变是寻常性鱼鳞病和特应性皮炎的重要遗传易感因素,并与银屑病、斑秃、鳞状细胞癌发病相关。本综述主要对SFTPs的结构特点、生理功能和相关皮肤病进行总结。

关键词： S100融合型蛋白寻常性鱼鳞病特应性皮炎银屑病斑秃

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姜黄素治疗帕金森病的机制

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中国老年学杂志 2017年第10期37卷 2387-2390页

作者：杜国华王宏旭刘子良中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药理室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

目的研究姜黄素治疗帕金森病(PD)的作用机制。方法采用MPTP诱发小鼠亚急性PD模型,通过蛋白质组学研究鉴定出小鼠中脑差异蛋白,发现姜黄素的作用靶点,并采用Western印迹进行验证。用脂多糖刺激C6神经胶质瘤细胞研究蛋白的表达。结果在MPT... 详细信息

目的研究姜黄素治疗帕金森病(PD)的作用机制。方法采用MPTP诱发小鼠亚急性PD模型,通过蛋白质组学研究鉴定出小鼠中脑差异蛋白,发现姜黄素的作用靶点,并采用Western印迹进行验证。用脂多糖刺激C6神经胶质瘤细胞研究蛋白的表达。结果在MPTP诱发的小鼠PD模型中,蛋白质组学鉴定出星形胶质细胞激活标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)高表达,姜黄素给药可以下调GFAP的表达,Western印迹验证GFAP的表达与蛋白质组学结果一致。在脂多糖刺激的C6神经胶质瘤细胞中GFAP的表达明显升高,姜黄素给药后可以降低GFAP的表达。结论星形胶质细胞介导的炎症反应参与PD发病,姜黄素可通过抑制星形胶质细胞的激活产生抗感染作用,进而发挥其神经保护作用。

关键词：帕金森病胶质纤维酸性蛋白姜黄素神经炎症

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性激素类药物阻断丝状病毒进入宿主细胞的活性研究

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药学学报 2015年第12期50卷 1545-1550页

作者：王丽丽陈勍周丽娜郭颖中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 第三军医大学西南医院内分泌科重庆400038

本研究应用丝状假病毒模型筛选了1 600个已上市药物,旨在发现具有阻断丝状病毒感染活性的药物。首先应用扎伊尔型埃博拉病毒包膜糖蛋白(Zaire Ebola virus glycoprotein,ZEBOV-GP)包装HIV-1核心的假病毒(ZEBOV-GP/HIV)感染细胞,并在感... 详细信息

本研究应用丝状假病毒模型筛选了1 600个已上市药物,旨在发现具有阻断丝状病毒感染活性的药物。首先应用扎伊尔型埃博拉病毒包膜糖蛋白(Zaire Ebola virus glycoprotein,ZEBOV-GP)包装HIV-1核心的假病毒(ZEBOV-GP/HIV)感染细胞,并在感染前加入受试药物,通过检测被感染细胞中报告基因表达水平评价病毒的感染程度。研究发现,12个性激素类药物可抑制ZEBOV-GP/HIV感染,其中IC50<1μmol·L^(-1)的药物有3个,分别是枸橼酸托瑞米芬(IC50:0.19±0.02μmol·L^(-1))、枸橼酸他莫昔芬(IC50:0.32±0.01μmol·L^(-1))和枸橼酸克罗米芬(IC50:0.53±0.02μmol·L^(-1))。IC50介于1~10μmol·L^(-1)的药物有7个,分别是雌二醇苯甲酸酯(IC50:1.83±5.69μmol·L^(-1))、盐酸雷洛昔芬(IC50:3.48±0.07μmol·L^(-1))、马烯雌酮(IC50:4.00±9.94μmol·L^(-1))、雌二醇(IC50:5.26±9.92μmol·L^(-1))、炔雌醚(IC50:6.36±5.37μmol·L^(-1))、雌激素酮(IC50:6.87±0.03μmol·L^(-1))及非那雄胺(IC50:9.94±0.45μmol·L^(-1))。此外,己烷雌酚(IC50:14.20±0.55μmol·L^(-1))和醋酸氯地孕酮(IC50:24.60±0.36μmol·L^(-1))也有弱活性。其中枸橼酸托瑞米芬、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸克罗米芬、盐酸雷洛昔芬及炔雌醚对丝状假病毒苏丹型埃博拉病毒(SEBOV-GP/HIV)和马尔堡病毒(MARV-GP/HIV)也有抑制作用。

关键词：丝状病毒糖蛋白假病毒侵入抑制性激素类药物

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自噬活性物质筛选系统研究进展

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药学学报 2016年第1期51卷 52-58页

作者：解静张晓伟花芳胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中日友好医院药学部北京100029

细胞自噬是近年来生物医学领域的研究热点,参与机体的多种生理及病理过程。自噬参与多种疾病的发生发展,以自噬为靶点的药物开发亦成为新的研究热点。随着对自噬研究的深入,如何对该过程进行精确的定性、定量研究以及如何通过实验手段... 详细信息

细胞自噬是近年来生物医学领域的研究热点,参与机体的多种生理及病理过程。自噬参与多种疾病的发生发展,以自噬为靶点的药物开发亦成为新的研究热点。随着对自噬研究的深入,如何对该过程进行精确的定性、定量研究以及如何通过实验手段干预自噬进程仍为现阶段研究的重点。同时,利用自噬的定量研究方法建立自噬活性筛选系统可对自噬活性物质进行筛选鉴定,为针对多种疾病的临床药物开发提供候选化合物。本文总结了多种自噬活性筛选系统的建立原理和方法。

关键词：自噬自噬流自噬小体自噬溶酶体自噬活性筛选系统

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α突触核蛋白作用核苷酸序列的体外筛选研究

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中国药理学通报 2014年第9期30卷 1225-1229页

作者：马开利宋连昆苑玉和张莹李莉杨金玲朱平陈乃宏中国医学科学院·北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室药理学研究室北京100050 中国医学科学院·北京协和医学院医学生物学研究所云南昆明650118

目的体外筛选α突触核蛋白可能作用的核苷酸序列。方法根据碱基组成特征合成一系列的核苷酸序列,与α突触核蛋白-绿色荧光蛋白(α-synuclein-green fluorescent protein,α-syn-GFP)融合蛋白混合,采用圆二色谱分析色谱峰的变化情况。结... 详细信息

目的体外筛选α突触核蛋白可能作用的核苷酸序列。方法根据碱基组成特征合成一系列的核苷酸序列,与α突触核蛋白-绿色荧光蛋白(α-synuclein-green fluorescent protein,α-syn-GFP)融合蛋白混合,采用圆二色谱分析色谱峰的变化情况。结果α突触核蛋白-绿色荧光蛋白融合蛋白混合入GC-box样核苷酸序列后导致色谱峰发生较大变化。结论α突触核蛋白转位进入细胞核后,可能通过作用于GC box样核苷酸序列,参与细胞核内的基因表达调控,从而发挥其生理或病理作用。

关键词： α突触核蛋白核苷酸序列圆二色谱 GC-box样序列核定位帕金森病

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