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药学学报 2012年第6期47卷 739-744页

作者：米粟李辙刘虹胡卓伟花芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

探讨阻断IL-17A对小鼠肺损伤后肺纤维化发生的预防作用及其机制。博来霉素造成小鼠肺损伤7天后给予抗IL-17A中和性抗体治疗,第14天取材。利用HE和天狼星红染色法观察肺组织炎症及胶原沉积情况;利用生化检测试剂盒检测肺组织中羟脯氨酸... 详细信息

探讨阻断IL-17A对小鼠肺损伤后肺纤维化发生的预防作用及其机制。博来霉素造成小鼠肺损伤7天后给予抗IL-17A中和性抗体治疗,第14天取材。利用HE和天狼星红染色法观察肺组织炎症及胶原沉积情况;利用生化检测试剂盒检测肺组织中羟脯氨酸及肺泡灌洗液中胶原含量;利用Kaplan-Meier法统计小鼠生存率;利用ELISA方法检测肺泡灌洗液中IL-17A、TGF-β1、IL-13、IFN-γ表达水平;利用免疫印迹分析方法检测肺组织中p65NF-κB、p50NF-κB、COX-2、5-LOX、15-LOX的表达或活化。结果显示:与模型对照组比较,阻断IL-17A能够降低胶原沉积、减少羟脯氨酸及胶原含量、提高小鼠生存率,并能抑制炎症反应,降低IL-17A、TGF-β1、IL-13,升高IFN-γ、COX-2、5-LOX、15-LOX表达水平,抑制p65NF-κB活化但促进p50NF-κB活化。结果提示,阻断IL-17A能预防肺损伤后肺纤维化发生,其机制与促进p50NF-κB活化及其下游分子表达、抑制急性炎症转变为慢性炎症反应有关。

关键词：白细胞介素17A 炎症肺损伤肺纤维化 p50NF-κB

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NMR技术在天然产物活性物质发现及其药理学研究中的应用

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药学学报 2013年第9期48卷 1383-1389页

作者：苗朝霞王映红中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

HPLC-NMR-MS联用技术在复杂混合物微量物质结构鉴定和代谢轮廓建立过程中内源性及外源性物质鉴定中的应用,表明其已成为天然产物活性物质药物化学、药理学及药代动力学研究中有用的分析工具。基于NMR技术的代谢组学方法可以精确刻画带... 详细信息

HPLC-NMR-MS联用技术在复杂混合物微量物质结构鉴定和代谢轮廓建立过程中内源性及外源性物质鉴定中的应用,表明其已成为天然产物活性物质药物化学、药理学及药代动力学研究中有用的分析工具。基于NMR技术的代谢组学方法可以精确刻画带有疾病特色的、包含各种疾病相关通路的综合代谢表型,可极大地丰富和补充传统的疾病评价指标,从而可用于天然产物活性物质毒理学研究、剂量优化、活性物质筛选及药效学评价等药理学研究领域。基于NMR技术的联用技术与代谢组学方法结合,将加快天然产物活性物质发现的速度,并提高其药理学评价的效率。

关键词： HPLC-NMR-MS 代谢组学活性物质

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基于核磁代谢流和代谢组技术对二甲双胍改善脂代谢紊乱作用的研究

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药学学报 2021年第4期56卷 1109-1119页

作者：刘启凤吕雪琪郭聪聪孙珊珊王亚男靳香菊王映红中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

近十几年的研究发现二甲双胍不仅是降糖首选药,而且具有良好的降脂减肥作用,本研究旨在用高脂血症金黄地鼠模型探讨二甲双胍的降脂作用以及其对脂代谢紊乱中的关键代谢通路改变的作用。采用50只金黄地鼠,分为空白对照组、模型组、二甲... 详细信息

近十几年的研究发现二甲双胍不仅是降糖首选药,而且具有良好的降脂减肥作用,本研究旨在用高脂血症金黄地鼠模型探讨二甲双胍的降脂作用以及其对脂代谢紊乱中的关键代谢通路改变的作用。采用50只金黄地鼠,分为空白对照组、模型组、二甲双胍低高剂量组和辛伐他汀组,高脂膳食造模1周后连续给药11周,给药2、6、9周取金黄地鼠血清测血脂血糖,取金黄地鼠的3、5、9周的粪便和尿液以及9周的血清进行^(1)H NMR代谢组学测试,11周静脉注射给予金黄地鼠[U-^(13)C_(6)]葡萄糖后收集血清进行^(13)C NMR代谢流测试。结果表明,二甲双胍给药后能显著降低血脂和血糖水平,且能显著影响与能量代谢密切相关的糖代谢、脂质代谢、酮体生成、氨基酸代谢、肠道菌群代谢等代谢通路。代谢流结果显示高脂膳食干预使三羧酸循环通量降低37.48%,二甲双胍低剂量和高剂量干预后,三羧酸循环通量分别增加98.14%和143.10%,辛伐他汀干预后三羧酸循环通量增加33.18%,表明二甲双胍具有显著地促进能量代谢的作用。本研究采用代谢组学和代谢流结合的方法探讨二甲双胍对脂代谢紊乱的调节作用,在发现热点代谢途径的同时对能量代谢关键途径-三羧酸循环的变化进行量化,为其药效和作用机制的研究提供了有用的信息,也为基于金黄地鼠模型上的调脂药物的筛选提供了实用的技术方法。

关键词：高脂血症代谢组学代谢流二甲双胍

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Nrf2:非酒精性脂肪性肝病的新靶点

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药学学报 2022年第11期57卷 3268-3275页

作者：陈智伟孙华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

肝脏是机体重要器官,具有代谢、解毒等多种功能。由于生活方式的急剧改变和公共卫生水平的提高,非感染性疾病发病率显著上升,从根本上改变了世界大多数地区的疾病特点。目前,全球非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,N... 详细信息

肝脏是机体重要器官,具有代谢、解毒等多种功能。由于生活方式的急剧改变和公共卫生水平的提高,非感染性疾病发病率显著上升,从根本上改变了世界大多数地区的疾病特点。目前,全球非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的患病率大约为25%,约59.10%的NAFLD患者在5年内进展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),约41%的NASH患者进展为纤维化。NAFLD已成为全球最主要的肝脏疾病之一,并可能在未来几十年内成为终末期肝病的主要原因。NAFLD和相关肝硬化会给患者、医疗保健系统和社会带来巨大经济负担。由于目前尚无获得美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准治疗的药物,NAFLD的治疗主要仍依靠运动和饮食等生活方式的改变。氧化应激和炎症是肝脏疾病发生和发展过程中最重要的病理过程。核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2,Nrf2)是机体抗氧化应激系统的关键调节因子,具有抗炎、抗氧化等多种功能。多项研究表明Nrf2通路显著影响NAFLD的进展。本综述旨在总结Kelch样ECH-关联蛋白1-Nrf2-抗氧化反应元件(Keap1-Nrf2-ARE)信号通路在NAFLD发病机制中的调节作用,并揭示Nrf2作为NAFLD治疗靶点的潜力。

关键词：核因子E2相关因子2 非酒精性脂肪性肝病胰岛素抵抗氧化应激药物开发

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云南独蒜兰的化学成分研究

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中国中药杂志 2014年第5期39卷 851-856页

作者：王晓娟崔保松王超李帅中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

采用正、反相硅胶柱色谱，凝胶柱色谱，薄层制备及高效液相色谱等分离方法，对中药山慈菇来源之-——云南独蒜兰假鳞茎的乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位的化学成分进行了研究，分离得到14个化合物，其中二氢菲类5个，联苄类4个，三萜类2... 详细信息

采用正、反相硅胶柱色谱，凝胶柱色谱，薄层制备及高效液相色谱等分离方法，对中药山慈菇来源之-——云南独蒜兰假鳞茎的乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位的化学成分进行了研究，分离得到14个化合物，其中二氢菲类5个，联苄类4个，三萜类2个，苯丙酸类3个；根据化合物的理化性质与波谱数据分别鉴定为4，7-二羟基_2-甲氧基-9，10-二氢菲（1），4，7-二羟基-1-（p-羟苄基）-2-甲氧基-9，10-二氢菲（2），（2，3-trans）-2-（4-hydroxy-3-methoxypheny｜）-3-hydroxymethyl-10-methoxy-2，3，4，5-tetrahydro—phenanthro[2，1-b]furan-7-ol（3），pleionesinB（4），blestriareneA（5），山药素11I（6），3，3’-二羟基-2-（p-羟苄基）-5-甲氧基联苄（7），3’，5-二羟基乏-（p-羟苄基）-3-甲氧基联苄（8），3，3’-二羟基_2，6-二（p-羟苄基）-5-甲氧基联苄（9），tfiphlld（10），pholidotin（11），对羟基反式桂皮酸（12），反式阿魏酸（13），反式阿魏酸二十六烷基酯（14）。化合物5，10—14为首次从独蒜兰属分离得到。

关键词：山慈菇云南独蒜兰二氢菲类联苄类三萜类

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α-葡萄糖苷酶抑制剂维力波糖改善糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱及肾脏病变

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药学学报 2013年第8期48卷 1227-1232页

作者：刘泉刘率男孙素娟申竹芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

考察新型α-葡萄糖苷酶抑制剂——维力波糖对糖尿病大鼠的糖脂代谢紊乱及糖尿病肾病的改善作用。链脲霉素糖尿病大鼠饲以高糖饲料喂养后,餐后血糖、空腹血糖、糖化血清蛋白以及尿糖含量显著高于正常大鼠,并存在一定程度的肾脏病变。长... 详细信息

考察新型α-葡萄糖苷酶抑制剂——维力波糖对糖尿病大鼠的糖脂代谢紊乱及糖尿病肾病的改善作用。链脲霉素糖尿病大鼠饲以高糖饲料喂养后,餐后血糖、空腹血糖、糖化血清蛋白以及尿糖含量显著高于正常大鼠,并存在一定程度的肾脏病变。长期给予维力波糖后能够显著降低糖尿病大鼠的空腹血糖、餐后血糖、糖化血清蛋白、血清甘油三酯、总胆固醇及尿糖水平,改善多食多饮等症状。维力波糖还能够显著降低血清N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶活性和尿素氮水平,降低该模型的肾脏指数。结果表明,维力波糖通过有效控制餐后高血糖改善了糖尿病大鼠的糖脂代谢紊乱,同时也一定程度改善了糖尿病大鼠的肾脏病变,有益于缓解糖尿病微血管并发症的发生和发展。

关键词： α-葡萄糖苷酶抑制剂维力波糖链脲霉素糖尿病大鼠糖尿病肾病

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腺苷衍生化合物WS070117M1对小鼠慢性阻塞性肺疾病的影响及其抗炎机制

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药学学报 2015年第8期50卷 986-992页

作者：曹淑花玄玲玲王冬梅谢建林姜仁涛白金叶吴松侯琦中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

为了研究虫草类化合物WS070117M1[N6-(3-羟基苯基)腺苷]对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的影响及与腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)激活相关的作用机制,以烟熏加脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导COPD小鼠实验模型,观察WS070117M1抗COPD作用;ELISA法检测支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8及TGF-β1水平;采用细胞分类计数仪进行BALF中炎性细胞计数;苏木素-伊红(HE)染色观察肺组织病理变化;免疫组织化学法检测肺组织p AMPKα[phospho-AMPKα(T172)]表达,ELISA法检测WS070117M1对香烟烟雾凝集物(CSC)刺激佛波酯诱导的THP-I细胞IL-8生成的影响。结果显示,WS070117M1干预抑制COPD小鼠BALF中细胞因子IL-8、IL-6、IL-1β及TGF-β1水平,减少肺部气管及血管周围炎症细胞浸润,缓解支气管上皮增生等肺部病理改变,增加肺部p AMPKα表达。WS070117M1体外可抑制CSC刺激的IL-8生成,对烟熏加LPS诱导的COPD小鼠气道炎症有抑制作用,其机制可能与其对肺部AMPK激活有关。

关键词： N^6-(3-羟基苯基)腺苷慢性阻塞性肺疾病气道炎症腺苷酸活化蛋白激酶

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矽肺药物治疗的研究进展

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药学学报 2023年第5期58卷 1196-1203页

作者：柳彤彤韩燕星蒋建东詹芸中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

尘肺是我国发病人数最多、最常见的职业病,严重危害人民身体健康。根据吸入空气污染物的不同,尘肺分为:煤肺、矽肺、石棉肺等,其中矽肺最为常见且最严重。矽肺是由于长期暴露于职业环境中游离二氧化硅(silicon dioxide,SiO2)含量较高的... 详细信息

尘肺是我国发病人数最多、最常见的职业病,严重危害人民身体健康。根据吸入空气污染物的不同,尘肺分为:煤肺、矽肺、石棉肺等,其中矽肺最为常见且最严重。矽肺是由于长期暴露于职业环境中游离二氧化硅(silicon dioxide,SiO2)含量较高的粉尘引起的以肺组织弥漫性纤维化为主要特点的全身性疾病,预后较差,治愈困难。在矽肺发病早期采用及时正确的药物干预对疾病的治疗具有决定性的作用,但遗憾的是目前缺乏能有效延缓或逆转矽肺纤维化的药物。本综述按照疾病发病机制分类,总结探讨了可能应用于临床治疗矽肺的药物及部分未成药化合物,为矽肺临床治疗提供参考。

关键词：矽肺纤维化炎症抗氧化细胞因子药物治疗

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天麻素及派立辛改善东莨菪碱致学习记忆障碍的构效关系

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药学学报 2016年第5期51卷 743-748页

作者：刘智慧马浩王伟平徐少锋王玲石建功王晓良中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

天麻素是天麻的主要有效成分之一,派立辛(parishin)和parishin C也是从传统中药天麻中提取到的水溶性单体化合物,它们与天麻素在结构上关系紧密。Parishin类化合物为天麻素与柠檬酸在不同羧基位点酯合后的化合物。为了比较它们改善学习... 详细信息

天麻素是天麻的主要有效成分之一,派立辛(parishin)和parishin C也是从传统中药天麻中提取到的水溶性单体化合物,它们与天麻素在结构上关系紧密。Parishin类化合物为天麻素与柠檬酸在不同羧基位点酯合后的化合物。为了比较它们改善学习记忆的能力,本课题组采用东莨菪碱造成的学习记忆障碍模型和在体长时程增强(long-term potentiation,LTP)记录,研究了天麻素、parishin和parishin C的作用并分析其构效关系。Morris水迷宫实验中,15和50 mg·kg^(-1) parishin C,以及150 mg·kg^(-1) parishin可显著改善东莨菪碱损伤的空间学习记忆能力,缩短寻找平台的潜伏期(P<0.05),而天麻素在150 mg·kg^(-1)时的作用不显著。大鼠在体LTP研究结果显示,parishin C(5、10和20 mg·kg^(-1))及parishin(10、30和100 mg·kg^(-1))均可剂量依赖地改善东莨菪碱抑制的LTP(P<0.05);天麻素(100 mg·kg^(-1))仅有改善趋势(P>0.05)。因而,在东莨菪碱模型中parishin C的作用强于parishin,天麻素的作用最弱。

关键词：天麻素派立辛 parishin C 水迷宫长时程增强

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蝙蝠蛾被毛孢菌丝体激活自噬、改善高脂饮食诱导的小鼠代谢综合征

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药学学报 2014年第5期49卷 615-621页

作者：付小明解静胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

探讨蝙蝠蛾被毛孢菌丝体(Mycelium of Hirsutella hepiali Chen et Shen,MHCS)对代谢综合征的影响及作用机制.首先采用游离脂肪酸与MHCS处理肝细胞,检测自噬相关的LC3、p62水平与脂滴堆积.其次高脂喂养小鼠建立代谢综合征模型,将50周龄... 详细信息

探讨蝙蝠蛾被毛孢菌丝体(Mycelium of Hirsutella hepiali Chen et Shen,MHCS)对代谢综合征的影响及作用机制.首先采用游离脂肪酸与MHCS处理肝细胞,检测自噬相关的LC3、p62水平与脂滴堆积.其次高脂喂养小鼠建立代谢综合征模型,将50周龄小鼠随机分为:对照组、模型组、给药组.干预至80周龄后每组随机抽取15只小鼠,测量口服葡萄糖耐量、空腹血糖、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF-1)水平,计算胰岛素抵抗指数(IRI);检测肝脏组织中LC3、p62与炎症相关p-NF-κB p65、NF-κB p65、IL-6与CXCL-8水平;观察肝脏内空泡面积、脂滴堆积与纤维化病理改变;其余小鼠继续饲养至110周龄,统计死亡率.结果表明,MHCS显著上调游离脂肪酸处理的肝细胞自噬水平,给药组小鼠口服葡萄糖耐量、胰岛素抵抗显著改善,自噬水平显著增加,炎症显著缓解,肝脏病理改善且生存率显著增高.提示MHCS可能通过激活肝脏自噬,改善小鼠代谢综合征.

关键词：蝙蝠蛾被毛孢菌丝体代谢综合征自噬胰岛素抵抗脂肪肝

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