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Acta Pharmacologica Sinica 2003年第1期24卷 76-86页

作者：王洪允胡玉芳江骥胡蓓中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心北京 100730 中国

目的:建立液相色谱串联质谱法测定人血浆中奥马曲拉(BMS-186716)及其四种代谢物(BMS-196087,BMS-225308,BMS-198433和BMS-253653)。方法:以甲基丙烯酸酯对奥马曲拉、BMS-196087和BMS-253653结构中的游离巯基进行衍生化处理后,采用液相... 详细信息

目的:建立液相色谱串联质谱法测定人血浆中奥马曲拉(BMS-186716)及其四种代谢物(BMS-196087,BMS-225308,BMS-198433和BMS-253653)。方法:以甲基丙烯酸酯对奥马曲拉、BMS-196087和BMS-253653结构中的游离巯基进行衍生化处理后,采用液相进行测定。结果:奥马曲拉及其代谢物在下列范围内具有良好的线性关系:BMS-186716,0.2-250μg/L;BMS-196087,0.5-250μg/L;BMS-225308,1-250μg/L;BMS-198433,2-250μg/L;BMS-253653,10-2500μg/L。最低检测浓度分别为0.2μg/L、0.5μg/L、1.0μg/L、2.0μg/L和10μg/L;平均萃取回收率分别为60.5％、88.％、76.3％、71.2％、26.6％;日内精密度和日间精密度(RSD％)均在±15％之内,相对回收率在85％-115％之间;血浆样品可耐受3次冻融,室温下可稳定放置6小时,萃取后的样品室温下放置24小时没有任何异常变化,长期稳定性实验显示血浆样品在-30℃条件下可冻存3个月。结论:本方法准确、灵敏、快速、选择性好,能用于奥马曲拉及其代谢物的临床药代动力学研究。

关键词：奥马曲拉 BMS-186716 高效液相色谱质谱

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浅析MIDD在抗肿瘤药物临床研究中的应用

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中国肺癌杂志 2022年第7期25卷 487-492页

作者：余孟洋王洪允中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院临床药理研究中心北京100730

抗肿瘤药物是新药研发的热点方向,其临床研究具有研发周期长、研发成本和风险高的特点。模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)通过建模与模拟,能够对生理学、药理学以及疾病进程等信息进行整合和定量分析,降低药... 详细信息

抗肿瘤药物是新药研发的热点方向,其临床研究具有研发周期长、研发成本和风险高的特点。模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)通过建模与模拟,能够对生理学、药理学以及疾病进程等信息进行整合和定量分析,降低药物研发成本,提高临床研究效率。本文以奥希替尼和帕博利珠单抗为例,以问题为导向,阐述MIDD在抗肿瘤药物临床研究各个阶段的具体应用,旨在为MIDD指导抗肿瘤临药物床研究提供一定的借鉴和参考。

关键词：模型引导的药物开发暴露量-效应关系群体药代动力学奥希替尼帕博利珠单抗

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小干扰RNA(siRNA)药物药代动力学特征及生理药代动力学建模现状

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药学学报 2022年第10期57卷 3146-3156页

作者：李倩陈锐胡蓓中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院临床药理研究中心北京100730

小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)是以RNA干扰(RNAi)为基础的一类具有独特药代动力学特性和作用机制的药物,目前已有5种基于两种递送系统的siRNA药物上市获批,并且有越来越多的siRNA药物进入临床研究阶段。生理药代动力学(PBPK)... 详细信息

小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)是以RNA干扰(RNAi)为基础的一类具有独特药代动力学特性和作用机制的药物,目前已有5种基于两种递送系统的siRNA药物上市获批,并且有越来越多的siRNA药物进入临床研究阶段。生理药代动力学(PBPK)建模是一种辅助药物开发和决策的可靠的工具,并且越来越被监管机构接受,PBPK模型在小分子和大分子领域广泛应用的背景下,在指导siRNA类药物开发方面仍然处于起步阶段。本文结合siRNA类药物的药代动力学特征,概述了siRNA类药物PBPK模型开发的现状及模型构建中所需的关键参数,以期为今后PBPK模型在siRNA类药物研发中的应用,及优化设计临床前试验获得关键数据提供一定的借鉴。

关键词： RNA干扰小干扰RNA 药代动力学生理药代动力学模型关键参数

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利伐沙班在深静脉血栓形成患者中的药动学研究

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中国药学杂志 2018年第20期53卷 1768-1774页

作者：李莹都丽萍陈跃鑫庄铨坤王洪允梅丹中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血管外科北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院临床药理研究中心北京100730

目的建立测定人血浆中利伐沙班浓度的UPLC-MS/MS方法,测定深静脉血栓患者体内利伐沙班血药浓度并进行药物动力学研究。方法血浆经乙腈沉淀蛋白,采用Waters Acquity BEH C18色谱柱(2. 1 mm×50 mm,1. 7μm),流动相为乙腈和水,梯度洗... 详细信息

目的建立测定人血浆中利伐沙班浓度的UPLC-MS/MS方法,测定深静脉血栓患者体内利伐沙班血药浓度并进行药物动力学研究。方法血浆经乙腈沉淀蛋白,采用Waters Acquity BEH C18色谱柱(2. 1 mm×50 mm,1. 7μm),流动相为乙腈和水,梯度洗脱,流速为0. 4 m L·min-1;采用电喷雾离子化源,正离子模式,MRM进行监测,m/z 437. 3→145. 0(利伐沙班)和m/z 440. 1→145. 0(d4-利伐沙班)。6名深静脉血栓患者首次服用20 mg利伐沙班片,采集血浆样本进行检测。结果血浆中利伐沙班在0. 5～400 ng·m L-1内线性关系良好(r=0. 998 3),定量下限0. 5 ng·m L-1;批内、批间RSD均<15%;提取回收率稳定,无明显基质效应。深静脉血栓患者服用利伐沙班后约2 h达峰,平均峰浓度为317. 4 ng·m L-1,半衰期为6. 5 h。结论所建方法快速准确、专属性强、重复性好,适用于DVT患者血浆中利伐沙班血药浓度的检测和药动学研究。

关键词：利伐沙班液-质联用法血药浓度药物动力学深静脉血栓

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恩格列净治疗糖原贮积病Ⅰb型的短期效果

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中华儿科杂志 2023年第6期61卷 515-519页

作者：姜静婧郑昕马明圣崔馨戈简珊唐晓艳包旭东张思敏马菁苒宋红梅邱正庆中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院儿科北京100730 中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院临床药理研究中心北京100730

目的探讨恩格列净治疗糖原贮积病Ⅰb型(GSDⅠb)患儿的短期效果。方法前瞻性开放标签单臂研究。选取2020年12月至2022年12月于北京协和医院儿科就诊的4例基因诊断明确GSDⅠb患儿为研究对象,所有患儿均存在中性粒细胞减少并接受恩格列净治... 详细信息

目的探讨恩格列净治疗糖原贮积病Ⅰb型(GSDⅠb)患儿的短期效果。方法前瞻性开放标签单臂研究。选取2020年12月至2022年12月于北京协和医院儿科就诊的4例基因诊断明确GSDⅠb患儿为研究对象,所有患儿均存在中性粒细胞减少并接受恩格列净治疗,分别于治疗前及治疗后2周、治疗后1、2、3、6、9、12、15个月收集患儿身高、体重;腹痛腹泻、口腔溃疡、感染次数等临床症状;药物治疗情况;中性粒细胞计数变化,评估治疗疗效。应用液相色谱串联质谱法监测血浆中1,5-脱水葡萄糖醇(1,5AG)浓度的变化。并对低血糖、尿路感染等不良反应进行监测。结果4例GSDⅠb患儿开始恩格列净治疗时年龄分别为15、14、4、14岁,随访时间分别为15、15、12、6个月。维持用药剂量范围为0.24~0.39 mg/(kg·d)。所有患儿在用药1~4个月后口腔溃疡得到改善;例2、3、4腹泻及腹痛频率改善时间分别为1、2、3个月。身高、体重不同程度增加,中性粒细胞绝对计数分别由0.84×10^(9)、0.50×10^(9)、0.48×10^(9)、0.48×10^(9)/L升至1.48×10^(9)、3.04×10^(9)、1.10×10^(9)、0.73×10^(9)/L,3例患儿停用粒细胞集落刺激因子,1例患儿减量。2例患儿血浆1,5AG在恩格列净用药后均明显降低(例2由46.3 mg/L下降至9.6 mg/L,例3由56.1 mg/L下降至15.0 mg/L)。4例患儿均未发生低血糖、泌尿系感染、肝肾功能异常等不良反应。结论短期应用观察中恩格列净可改善GSDⅠb患儿口腔溃疡、腹痛腹泻、反复感染症状,增加中性粒细胞计数,降低血浆中1,5AG浓度,未见低血糖、泌尿系感染等不良反应。

关键词：糖原贮积病Ⅰ型钠-葡萄糖转运体2 中性粒细胞减少炎性肠疾病

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自发性低颅压12例临床、影像特点及长期随访观察

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中华医学杂志 2016年第33期96卷 2625-2628页

作者：陈健华刘秀琴黄蓉周雁刘智师晓华陈霞中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经科 100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸内科 100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科 100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院临床药理研究中心 100730

目的探讨自发性低颅压（SIH）的发病机制、临床特点、影像学表现和预后转归。方法分析北京协和医院近20年间12例SIH患者的临床和影像学表现，进行长期随访，了解其预后转归。结果12例患者均为成年起病，表现为体位性头痛，经保守对症治... 详细信息

目的探讨自发性低颅压（SIH）的发病机制、临床特点、影像学表现和预后转归。方法分析北京协和医院近20年间12例SIH患者的临床和影像学表现，进行长期随访，了解其预后转归。结果12例患者均为成年起病，表现为体位性头痛，经保守对症治疗后症状好转。SIH头颅MRI显示脑叶出血、硬膜下血肿、小脑扁桃体下位、蛛网膜下腔出血、脑室变小、垂体充血、脑静脉窦扩张、弥漫性硬脑膜强化。结论SIH以体位性头痛为特点，其MRI改变与脑脊液容量减少后发生的代偿改变有关，远期预后较好。

关键词：自发性低颅压体位性头痛低颅压头痛

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LC-MS/MS法定量测定人血浆和尿液中西格列汀浓度及其应用

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药学学报 2015年第6期50卷 714-718页

作者：赵芊王博雅江骥胡蓓中国医学科学院&北京协和医学院北京协和医院临床药理研究中心&转化医学中心北京100730

建立快速、灵敏的LC-MS/MS法定量测定人血浆和尿液中西格列汀浓度,并用于首次在中国人群中评价单次和多次给药后西格列汀片药代动力学特征的研究。血浆样品经液液萃取、尿液样品经直接稀释后,以甲醇-水（85∶15）作为流动相,采用ESI离子... 详细信息

建立快速、灵敏的LC-MS/MS法定量测定人血浆和尿液中西格列汀浓度,并用于首次在中国人群中评价单次和多次给药后西格列汀片药代动力学特征的研究。血浆样品经液液萃取、尿液样品经直接稀释后,以甲醇-水（85∶15）作为流动相,采用ESI离子源MRM质谱扫描模式对血浆和尿液中的西格列汀浓度进行定量检测。研究结果表明,西格列汀血浆和尿液浓度测定方法的线性范围分别为0.5~1 000 ng·m L-1和0.2~100μg·m L-1、日内/日间准确度分别为98.98%~103.69%和97.63%~102.29%。日内/日间精密度〈5.51%和〈4.26%。西格列汀母液在-30℃条件下可稳定放置55天;经过预处理的血浆和尿液样品在自动进样器中（15℃）可稳定放置24 h;血浆和尿液样品中的西格列汀在室温放置24 h、反复冻融3次（-30℃至室温）以及-30℃条件下冻存40天的情况下,能够保持良好的稳定性。西格列汀的血浆提取回收率为71.1%,无明显基质效应。本方法专属性强、灵敏度高、快速,满足生物分析的法规要求,可用于西格列汀的药代动力学研究。

关键词：西格列汀 LC-MS/MS 定量

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有关促进国内罕见病药物临床试验的几点建议

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国际药学研究杂志 2019年第9期46卷 679-684页

作者：白桦张抒扬中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心

无论罕见病还是常见病,缩短药物研发上市的时间是各方的共同需求,这对于大多数尚无有效治疗方法的罕见病而言尤为重要。美国罕见病药物相关激励政策出台时间最早,因此罕见病药物临床试验数量最多,中国的临床试验数量正在逐渐增加。罕见... 详细信息

无论罕见病还是常见病,缩短药物研发上市的时间是各方的共同需求,这对于大多数尚无有效治疗方法的罕见病而言尤为重要。美国罕见病药物相关激励政策出台时间最早,因此罕见病药物临床试验数量最多,中国的临床试验数量正在逐渐增加。罕见病的药物临床试验以罕见肿瘤为主,目前多为Ⅱ期试验。临床试验作为孤儿药研发中的重要环节,除需要政策支持,在试验设计和实施中还存在很多问题,如对自然病程和发病机制缺乏了解、无法实施随机对照试验、有待更为新颖的试验设计和敏感的终点指标、入组困难、存在伦理冲突等。这些问题的解决有待政府部门、制药企业、医疗机构、患者组织等多方努力才能共同实现。

关键词：罕见病孤儿药临床试验伦理

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氨柔比星及氨柔比星醇在小细胞肺癌患者的药代动力学

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中国临床药理学杂志 2014年第5期30卷 417-420页

作者：赵芊王博雅江骥胡蓓中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院临床药理研究中心

目的评价中国小细胞肺癌患者中单次给药和多次给药后氨柔比星及其活性代谢产物氨柔比星醇的药代动力学特征。方法用多中心、开放、单次和多次给药的试验设计。12例广泛期小细胞肺癌患者,每日静脉推注盐酸氨柔比星40 mg·m-2,连续3 d... 详细信息

目的评价中国小细胞肺癌患者中单次给药和多次给药后氨柔比星及其活性代谢产物氨柔比星醇的药代动力学特征。方法用多中心、开放、单次和多次给药的试验设计。12例广泛期小细胞肺癌患者,每日静脉推注盐酸氨柔比星40 mg·m-2,连续3 d,并在第1 d静脉输注顺铂60 mg·m-2。用LC-MS/MS法测定原型药物和活性代谢产物在血浆、全血和血细胞中的浓度,用WinNonlin非房室模型计算药代动力学参数。结果单次和多次给药后,氨柔比星的主要药代动力学参数,乙二胺四乙酸三钾(EDTAK3)抗凝血浆:cmax分别为(3460±1273),(4080±1895)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2050±408),(2190±411)h·ng·mL-1;肝素抗凝血浆:cmax分别为(3660±1382),(4360±2065)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2100±363),(2220±404)h·ng·mL-1;全血:cmax分别为(3240±1133),(3920±1582)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2150±465),(2560±853)h·ng·mL-1;血细胞:cmax分别为(2100±544),(2500±796)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2030±465),(2340±653)h·ng·mL-1。氨柔比星醇的主要药代动力学参数,EDTAK3抗凝血浆:cmax分别为(18.2±3.3),(30.1±3.8)ng·mL-1,AUC0-t分别为(258±43),(992±182)h·ng·mL-1;肝素抗凝血浆:cmax分别为(17.9±3.8),(30.9±5.7)ng·mL-1,AUC0-t分别为(259±51),(978±190)ng·h·mL-1;全血:cmax分别为(50.3±12.8),(81.9±19.3)ng·mL-1,AUC0-t为分别(723±198),(2610±656)h·ng·mL-1;血细胞:cmax分别为(83.6±19.9),(153.0±25.2)ng·mL-1,AUC0-t分别为(1290±319),(4400±831)h·ng·mL-1。结论氨柔比星醇在多次给药后发生蓄积,蓄积程度与文献报道的日本人相同,单次和多次给药后的血浆AUC0-24与日本人近似,血细胞cmax与日本人相似,但血浆cmax呈低于日本人的趋势。

关键词：氨柔比星氨柔比星醇药代动力学小细胞肺癌

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核酸干扰药物在抗肿瘤领域的机遇和挑战

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中国肺癌杂志 2022年第7期25卷 482-486页

作者：陈锐徐燕中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心北京100730 中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科北京100730

随着核酸干扰机制的发现及一系列技术难题的逐步攻克,非肿瘤领域的多款核酸干扰药物在国外获批上市,其以特异性高、疗效持续时间长、研发成功率高等优势,成为令全球瞩目的新兴领域。在肿瘤领域尚未有此类新药上市,人们对这一领域的突破... 详细信息

随着核酸干扰机制的发现及一系列技术难题的逐步攻克,非肿瘤领域的多款核酸干扰药物在国外获批上市,其以特异性高、疗效持续时间长、研发成功率高等优势,成为令全球瞩目的新兴领域。在肿瘤领域尚未有此类新药上市,人们对这一领域的突破寄予厚望。本文阐述核酸干扰药物的特点、潜在抗肿瘤机制、递送系统的难点及在抗肿瘤领域的进展,分析其在非肿瘤领域的成功难以在肿瘤领域被简单复制的潜在原因,为研发及临床转化提供参考。

关键词：核酸干扰肿瘤递送系统

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