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生命科学 2020年第2期32卷 139-142页

作者：田国帅董文吉汪伟张业北京协和医学院/中国医学科学院基础医学研究所生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室

Twinkle基因编码蛋白TWINKLE可进入线粒体内参与复制体的组成,维持线粒体DNA数目的稳定。Perrault综合征作为一种罕见的常染色体隐性遗传病,可由Twinkle突变导致,目前该疾病暂无全面的诊断方法和有效的治疗手段。现简要概述了Twinkle突... 详细信息

Twinkle基因编码蛋白TWINKLE可进入线粒体内参与复制体的组成,维持线粒体DNA数目的稳定。Perrault综合征作为一种罕见的常染色体隐性遗传病,可由Twinkle突变导致,目前该疾病暂无全面的诊断方法和有效的治疗手段。现简要概述了Twinkle突变导致Perrault综合征的研究进展。

关键词： Twinkle Perrault综合征线粒体DNA

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小鼠出生后早期心脏成纤维细胞数量及性状变化研究

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中国比较医学杂志 2021年第5期31卷 28-35页

作者：刘维静聂宇廉虹王玉瑶山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室太原030001 中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院心血管疾病国家重点实验室北京100037

目的心脏成纤维细胞占心脏细胞数量的50%以上,在心脏生理病理过程中发挥重要作用。小鼠出生后7 d是心脏失去再生能力的时间转折点,本研究着眼于研究心脏成纤维细胞在小鼠出生后早期数量及性状的变化情况,为心肌再生机制研究提供基础性... 详细信息

目的心脏成纤维细胞占心脏细胞数量的50%以上,在心脏生理病理过程中发挥重要作用。小鼠出生后7 d是心脏失去再生能力的时间转折点,本研究着眼于研究心脏成纤维细胞在小鼠出生后早期数量及性状的变化情况,为心肌再生机制研究提供基础性实验数据。方法出生1 d和7 d的C57小鼠进行心尖切除手术(Apex resection,AR),体视镜拍照及HE染色观察心尖处切口,21 d后观察再生情况;分离出生后1 d和7 d的C57小鼠心脏组织,称取心脏湿重比较重量差异,病理切片进行HE染色观察两个时间点的心脏病理结构,免疫荧光染色观察1 d和7 d心脏组织中成纤维细胞数量变化;为了更加准确定量心脏成纤维细胞的数量变化,我们利用成纤维细胞表面标志物胸腺细胞分化抗原1(Thymocyte differentiation antigen 1,Thy1)通过流式分选技术对心脏组织细胞悬液进行心肌成纤维细胞的分选,比较1 d和7 d小鼠心脏组织中心肌成纤维细胞比例;为了验证心脏成纤维细胞性状是否发生变化,我们分离1 d和7 d小鼠心脏成纤维细胞,分析成纤维细胞的特异性标志物Thy1、成纤维细胞特异性蛋白(Fibroblast-specific protein 1,Fsp-1)、骨膜蛋白(Periostin)、血小板衍生生长因子受体α(plateletderived growth factor receptorα,Pdgfrα)、Ⅰ型胶原α1(Collagen alpha-1,Col1a1)、转录因子21(Transcription factor 21,Tcf21)在m RNA水平的表达变化情况。结果出生1 d的小鼠心尖切除手术后21 d可以完全再生(再生率为86.67%),而7 d小鼠手术后不能完全再生(再生率为0);小鼠出生后7 d心脏组织平均比1 d心脏湿重重13.13mg(3.11倍)(1 d:(6.22±0.19),7 d:(19.35±0.56),P<0.0001;n=6)。心脏成纤维细胞免疫荧光染色证明,7 d心脏成纤维细胞数量明显高于1 d心脏;流式细胞分选证明小鼠出生后7 d心脏组织中心肌成纤维细胞占总细胞比例比出生后1 d时高2.9%(1.38倍)(1 d:(7.7±0.74),7 d:(10.6±0.95),P=0.029;n=3);在成纤维细胞转录水平,成纤维细胞标志蛋白Thy1、Fsp-1、Periostin在小鼠出生后7 d表达高于出生后1 d的成纤维细胞(Thy1:1 d:(1.01±0.12),7 d:(2.71±0.27),P=0.0288;Fsp-1:1 d:(1.04±0.27),7 d:(5.28±0.10),P=0.0046;Periostin:1d:(0.91±0.01),7 d:(1.13±0.05),P=0.0119;n=3),而Pdgfrα、Col1a1、Tcf21三种成纤维细胞标志蛋白表达则低于出生后1 d的小鼠心脏中的成纤维细胞(Pdgfrα:1 d L:(1.09±0.04),7 d:(0.62±0.01),P=0.0068;Col1a1:1d:(1.00±0.09),7 d:(0.57±0.02),P=0.0433;Tcf21:1 d:(1.00±0.03),7 d:(0.54±0.02),P=0.0054;n=3),证明出生后1 d到7 d的过程中心脏成纤维细胞性状发生了变化。结论小鼠出生后早期(1 d和7 d)心脏成纤维细胞的比例和性状均发生了明显变化,为研究哺乳动物心肌再生能力的丢失的机制研究提供一定的线索。

关键词：小鼠心脏成纤维细胞流式细胞分析术成纤维细胞性状

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基于人工智能的心血管疾病预测模型研究现状

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蚌埠医科大学学报 2025年第1期50卷 6-13页

作者：彭石娟王小满高琴陈厚早蚌埠医科大学卫生管理学院安徽蚌埠233030 蚌埠医科大学基础医学院生理学教研室安徽蚌埠233030 蚌埠医科大学心脑血管疾病基础与临床重点实验室安徽蚌埠233030 中国医学科学院基础医学研究所暨北京协和医学院生物化学与分子生物学系重大疾病共性机制研究国家重点实验室北京100005

心血管疾病(CVD)是全球的主要死因,早期预测对CVD.预防、诊断和治疗至关重要。二十世纪末,研究者根据不同权重将多种危险因素组成风险评分来预测CVD风险,以便确定最有可能从预防性干预措施中获益的人群,为一些国家带来重大利益。然而,... 详细信息

心血管疾病(CVD)是全球的主要死因,早期预测对CVD.预防、诊断和治疗至关重要。二十世纪末,研究者根据不同权重将多种危险因素组成风险评分来预测CVD风险,以便确定最有可能从预防性干预措施中获益的人群,为一些国家带来重大利益。然而,传统的风险模型通常无法捕捉危险因素之间的非线性关系。人工智能(AI)技术,特别是监督式机器学习和深度学习,为CVD预测提供了新视角和工具。近几年,基于电子病历、多模态影像等临床数据和衰老大数据可以准确地预测CVD的发病和死亡风险,因此,本文将从传统评分、基于AI的临床数据和衰老大数据的CVD预测模型研究现状分别进行阐述,为促进AI结合CVD提供思路。

关键词：心血管疾病人工智能预测模型衰老生物学年龄

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PARP14在3种抑郁症模型小鼠海马区的表达升高及其与神经炎性反应的关系

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基础医学与临床 2021年第5期41卷 641-647页

作者：李辰修建波许琪中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探究ADP核糖聚合酶14(PARP14)与抑郁症是否相关及其是否影响小胶质细胞的炎性反应。方法构建抑郁症小鼠模型,通过实时定量PCR和Western blot对比了慢性束缚(CRS)模型、慢性不可预知压力(CUMS)模型和脂多糖(LPS)模型,3种抑郁症模型... 详细信息

目的探究ADP核糖聚合酶14(PARP14)与抑郁症是否相关及其是否影响小胶质细胞的炎性反应。方法构建抑郁症小鼠模型,通过实时定量PCR和Western blot对比了慢性束缚(CRS)模型、慢性不可预知压力(CUMS)模型和脂多糖(LPS)模型,3种抑郁症模型小鼠抑郁症相关脑区中相比于对照组PARP14的蛋白及mRNA表达水平变化。而后在永生化小胶质细胞系BV2中检测其敲低及过表达Parp14后对炎性反应的影响。结果在3种抑郁症模型小鼠海马区均观察到了PARP 4表达水平相较于对照组的升高(P<0.05),且在CRS模型组中观察到PARP14表达水平与组织中炎性反应因子的表达水平相关(P<0.05)。LPS刺激小鼠永生化小胶质细胞系BV2后PARP14表达水平也随之升高(P<0.05);同时过表达PARP14后的BV2细胞响应LPS刺激表达更多促炎性细胞因子(P<0.01),而敲低Parp14或使用PARP14抑制剂处理后表现与其相反(P<0.05)。结论抑郁模型小鼠海马区PARP14表达水平升高,这可能加剧小胶质细胞响应LPS的炎性反应,从而促使神经炎性反应水平升高。

关键词：重度抑郁症 ADP核糖聚合酶14(PARP14) 神经炎性反应小胶质细胞

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hnRNPA3通过影响mRNA出核调控hESCs多能性

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基础医学与临床 2021年第6期41卷 811-817页

作者：杨嘉宾陈仲扬周凡琦余佳马艳妮中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探究RNA结合蛋白异质核核糖核蛋白A3(hnRNPA3)在人胚胎干细胞(hESCs)多能性维持中的生物学功能,揭示其在RNA运输过程中的新机制。方法在hESC中通过核孔复合物免疫共沉淀及细胞核质分离检测hnRNPA3与核孔互作情况及定位;抑制hnRNPA3... 详细信息

目的探究RNA结合蛋白异质核核糖核蛋白A3(hnRNPA3)在人胚胎干细胞(hESCs)多能性维持中的生物学功能,揭示其在RNA运输过程中的新机制。方法在hESC中通过核孔复合物免疫共沉淀及细胞核质分离检测hnRNPA3与核孔互作情况及定位;抑制hnRNPA3内源表达后进行克隆形成及碱性磷酸酶染色实验,qPCR检测多能性/分化标志基因的表达变化,利用RNA荧光原位杂交技术检测对polyA^(+)RNA及OCT4 mRNA核质分布的影响;预测hnRNPA3与已知出核相关蛋白结合情况。结果hnRNPA3定位在细胞核且与核孔互作,抑制hnRNPA3的内源表达后显著抑制了hESCs的克隆形成能力(P<0.05)并导致细胞分化标志基因表达水平升高(P<0.001),同时显著抑制了polyA^(+)RNA及OCT4 mRNA的出核(P<0.001)。蛋白质互作网络预测出hnRNPA3与约1/3的已知出核相关蛋白结合。结论hnRNPA3通过影响mRNA出核调控hESCs多能性。

关键词：人胚胎干细胞异质核核糖核蛋白A3 多能性与自我更新 mRNA运输

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全转录组测序分析精子发生中RNA结合蛋白质的动态表达

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基础医学与临床 2021年第6期41卷 825-830页

作者：李凯邙新雨邹定峰李梦真缪时英王琳芳宋伟中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的系统解析RNA结合蛋白质(RBPs)在小鼠精子发生中的动态表达全貌、阶段特异性及协同表达模式,并预测其潜在调控作用。方法整合6种类型生精细胞的全转录组测序数据,分析精子发生全程差异表达的RBPs;利用时间序列分析软件(STEM)分析差... 详细信息

目的系统解析RNA结合蛋白质(RBPs)在小鼠精子发生中的动态表达全貌、阶段特异性及协同表达模式,并预测其潜在调控作用。方法整合6种类型生精细胞的全转录组测序数据,分析精子发生全程差异表达的RBPs;利用时间序列分析软件(STEM)分析差异表达RBPs动态表达模式;利用加权基因共表达网络分析(WGCNA)鉴定精子发生中协同表达的RBPs;通过ClusterProfiler工具分别对差异表达以及协同表达的RBPs进行GO功能富集分析。结果精子发生中共鉴定519个阶段特异表达的RBPs,并具有7种动态表达模式,其中减数分裂时期的RBPs占比最高;GO分析显示RBPs主要参与mRNA选择性剪接、加工或翻译过程;WGCNA分析获得246个共表达RBPs,其中减数分裂时期共表达RBPs占比最高。结论RBPs在精子发生中呈现阶段特异性,并且以协同表达模式发挥调控作用。其在精子发生早期阶段参与RNA加工或剪接等过程,而在后期阶段参与核糖体组装或RNA翻译等过程。

关键词： RNA结合蛋白质转录组共表达精子发生

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Met-tRNAi^(Met)载体蛋白在急性髓系白血病(AML)中的表达及功能

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基础医学与临床 2021年第4期41卷 501-507页

作者：苏鹏忠何家驩于姗王小爽余佳中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探讨Met-tRNAi^(Met)载体蛋白eIF2A、eIF2D和MCTS1在正常造血干细胞(HSCs)和急性髓系白血病(AML)细胞中的表达,并研究上述蛋白对AML细胞增殖的影响。方法利用公共测序数据集分析Met-tRNAi^(Met)载体蛋白在小鼠HSCs分化不同阶段中的... 详细信息

目的探讨Met-tRNAi^(Met)载体蛋白eIF2A、eIF2D和MCTS1在正常造血干细胞(HSCs)和急性髓系白血病(AML)细胞中的表达,并研究上述蛋白对AML细胞增殖的影响。方法利用公共测序数据集分析Met-tRNAi^(Met)载体蛋白在小鼠HSCs分化不同阶段中的表达;利用单细胞转录组测序数据集分析Met-tRNAi^(Met)载体蛋白在人HSCs分化不同阶段中的表达;利用公共测序数据集分析Met-tRNAi^(Met)载体蛋白在健康人和AML患者骨髓细胞中的表达。在人急性髓细胞样白血病细胞系MOLM13中利用慢病毒传导分别抑制eIF2A或eIF2D的内源表达,检测细胞的增殖和周期变化。利用salubrinal(10μmol/L)处理和血清饥饿的方式处理白血病细胞系使其进入应激状态,检测eIF2A和eIF2D的表达改变。结果eIF2A和eIF2D在造血干祖细胞中的表达显著高于成熟血液细胞,并且eIF2A和eIF2D在AML患者中表达高于健康人。与之相反,MCTS1在正常造血分化过程和AML细胞中均未见表达差异。抑制内源eIF2A或eIF2D的表达后,MOLM13细胞的增殖能力受到显著抑制(P<0.001),且细胞周期阻滞在G_(2)/M期(P<0.001)。当MOLM13受到salubrinal或血清饥饿处理后,eIF2A和eIF2D的表达显著增加。结论eIF2A和eIF2D通过促进细胞周期的正常进行调控白血病细胞的增殖。

关键词： eIF2A eIF2D 造血干细胞急性髓系白血病

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精神分裂症“二次打击”小鼠模型的建立与评价

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基础医学与临床 2021年第6期41卷 779-785页

作者：尤鹏升韦晖许琪中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探究精神分裂症的风险因素孕期感染和产后炎性反应对疾病表型是否具有累加效应。方法给GD 9.5孕鼠腹腔注射聚肌胞苷酸建立母体免疫激活模型,其子代于青春期或成年早期再次注射polyⅠ:C,建立“二次打击”小鼠模型:1)通过ELISA和RT-q... 详细信息

目的探究精神分裂症的风险因素孕期感染和产后炎性反应对疾病表型是否具有累加效应。方法给GD 9.5孕鼠腹腔注射聚肌胞苷酸建立母体免疫激活模型,其子代于青春期或成年早期再次注射polyⅠ:C,建立“二次打击”小鼠模型:1)通过ELISA和RT-qPCR检测模型小鼠外周血和大脑中的炎性因子表达;2)通过前脉冲抑制和MK-801诱导的自发活动等行为学实验,检测小鼠的精神分裂症表型。结果1)MIA小鼠成年后表现出明显的行为学改变,如感觉运动门控障碍、MK-801的高敏感性等,且雌性小鼠受累程度较雄性小鼠更重;2)“二次打击”之后,MIA小鼠的感觉运动门控障碍减轻,精神分裂症相关表型部分缓解。结论青春期或成年早期的炎性反应与孕期感染间不存在协同的病理效应。

关键词：精神分裂症母体免疫激活二次打击 polyⅠ:C

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维持人胚胎干细胞多能性顺式作用元件的筛选

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基础医学与临床 2021年第5期41卷 636-640页

作者：孙梦瑶刘思琪周凡琦马艳妮余佳中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的在人胚胎干细胞(hESCs)中建立一种可行的CRISPR文库筛选方法,筛选参与维持hESCs多能性的顺式作用元件。方法将诱导型Cas9蛋白表达元件插入hESC基因组中,构建诱导型Cas9稳定表达株(iCas9-hESC)。通过分析已发表的hESCs中的染色质互... 详细信息

目的在人胚胎干细胞(hESCs)中建立一种可行的CRISPR文库筛选方法,筛选参与维持hESCs多能性的顺式作用元件。方法将诱导型Cas9蛋白表达元件插入hESC基因组中,构建诱导型Cas9稳定表达株(iCas9-hESC)。通过分析已发表的hESCs中的染色质互作信息,确定可能参与多能性基因调控的顺式作用元件,并以此来构建双gRNA CRISPR敲除文库。使用CIRSPR文库在低感染复数情况下感染iCas9-hESC,诱导Cas9蛋白表达,对细胞进行基因编辑。以OCT4的表达水平作为衡量多能性的标准,对基因编辑后的细胞进行OCT4的流式抗体染色与分析,确定顺式元件敲除后是否影响到hESC的多能性。结果成功构建iCas9-hESC,且该细胞仍保持多能性状态。构建顺式元件的CRISPR敲除文库,成功感染目的细胞。对文库感染后的细胞进行OCT4表达水平的流式分析,发现基因编辑后的细胞确实存在多能性下降的部分群体。结论建立了在hESC中通过CRISPR文库筛选参与维持多能性顺式作用元件的可行性方案。

关键词：人胚胎干细胞多能性顺式元件 CRISPR文库

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利用CRISPR/PITCH系统构建表达CSDE1-EGFP的B16细胞株

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基础医学与临床 2021年第3期41卷 318-324页

作者：刘孟雨周雅博黄波吕家迪中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院免疫学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的用新型CRISPR/PITCH系统构建表达CSDE1-EGFP的小鼠黑色素瘤B16细胞株,分选出低表达CSDE1与高表达CSDE1的B16细胞株,并进行功能探讨。方法用微同源介导的末端连接(MMEJ)方法将增强型绿色荧光蛋白(EGFP)编码序列插入到CSDE1基因最后... 详细信息

目的用新型CRISPR/PITCH系统构建表达CSDE1-EGFP的小鼠黑色素瘤B16细胞株,分选出低表达CSDE1与高表达CSDE1的B16细胞株,并进行功能探讨。方法用微同源介导的末端连接(MMEJ)方法将增强型绿色荧光蛋白(EGFP)编码序列插入到CSDE1基因最后一个外显子上;用流式细胞测量术、PCR、免疫荧光及活细胞成像来检测CSDE1-EGFP是否插入成功,检验EGFP的荧光强弱与CSDE1的表达高低是否一致;用Transwell小室法、小鼠荷瘤模型实验观察低表达CSDE1与高表达CSDE1的B16细胞株之间的功能差异。结果分选出低表达CSDE1与高表达CSDE1的B16细胞株,检测出EGFP表达强弱与CSDE1表达高低一致。观察到CSDE1蛋白表达量不同的B16细胞株在功能上有所差异。结论为研究CSDE1在其他肿瘤细胞内的动态定位以及因表达量不同而产生的功能差异,新型CRISPR/PITCH系统提供了快速有效的直观方法。

关键词： CRISPR/PITCH系统 CSDE1 微同源末端连接(MMEJ) 增强型绿色荧光蛋白(EGFP)

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