检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2024年第5期59卷 1113-1125页

作者：张芷萌游雪甫庞晶中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染北京市重点实验室北京100050

细菌耐药一直是抗感染药物研究领域亟待攻克的难题。鲍曼不动杆菌作为引起院内感染的重要病原菌,严重威胁患者的生命健康。近年来,多重耐药、泛耐药,甚至全耐药鲍曼不动杆菌的检出率不断升高,因此开发新的治疗鲍曼不动杆菌感染的策略迫... 详细信息

细菌耐药一直是抗感染药物研究领域亟待攻克的难题。鲍曼不动杆菌作为引起院内感染的重要病原菌,严重威胁患者的生命健康。近年来,多重耐药、泛耐药,甚至全耐药鲍曼不动杆菌的检出率不断升高,因此开发新的治疗鲍曼不动杆菌感染的策略迫在眉睫。铁是鲍曼不动杆菌生存必需的基本元素,也是参与感染进程的重要物质。细菌为了应对宿主铁饥饿现象,发展了一系列铁摄取手段,如分泌铁载体螯合铁、摄取血红素、利用Feo系统转运亚铁等。开发相应的抗菌策略以抑制鲍曼不动杆菌的铁摄取,是应对鲍曼不动杆菌感染的有效手段。本文将从鲍曼不动杆菌铁摄取机制以及基于此机制发展的抗菌策略两个方面进行综述。

关键词：宿主铁饥饿铁摄取鲍曼不动杆菌细菌耐药抗菌策略

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干扰素基因刺激因子激动剂的研究进展

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 611-618页

作者：王娅吴硕李玉环中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

cGAS-STING通路作为固有免疫系统的重要组成部分,可以识别来自病原微生物和宿主细胞的胞质DNA,诱导Ⅰ型干扰素的分泌和炎症细胞因子的生成,激活机体免疫系统,抵抗病原微生物的入侵及增强机体抗肿瘤活性等。该文简要介绍了cGAS-STING通... 详细信息

cGAS-STING通路作为固有免疫系统的重要组成部分,可以识别来自病原微生物和宿主细胞的胞质DNA,诱导Ⅰ型干扰素的分泌和炎症细胞因子的生成,激活机体免疫系统,抵抗病原微生物的入侵及增强机体抗肿瘤活性等。该文简要介绍了cGAS-STING通路的生物学功能,主要聚焦于STING激动剂的研究进展,包括CDN类和Non-CDN类STING激动剂的药理作用及其研究阶段,总结与展望STING激动剂研发过程中的问题与挑战,以期为后续相关药物的研发和疾病治疗提供思路。

关键词： cGAS-STING通路免疫应答 STING激动剂 Ⅰ型干扰素抗肿瘤免疫抗感染免疫

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CRISPR/Cas系统在抗细菌感染领域的应用现状与进展

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药学学报 2023年第9期58卷 2560-2568页

作者：孙宗倜孙琅游雪甫中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

CRISPR/Cas基因编辑技术是21世纪分子生物学领域的一次重大突破,该技术的便捷性、通用性、靶向性将其应用的范围推向各个领域。在目前细菌耐药形势严峻、耐药菌检测手段局限、抗感染药物研发缓慢的全球大背景下,CRISPR/Cas基因编辑技术... 详细信息

CRISPR/Cas基因编辑技术是21世纪分子生物学领域的一次重大突破,该技术的便捷性、通用性、靶向性将其应用的范围推向各个领域。在目前细菌耐药形势严峻、耐药菌检测手段局限、抗感染药物研发缓慢的全球大背景下,CRISPR/Cas基因编辑技术为抗细菌感染领域的发展提供了一些新的思路。一方面,CRISPR/Cas基因编辑技术有助于对细菌功能研究的展开,起到工具箱的作用,如利用Cas蛋白和外源修复系统实现高效、精准的基因编辑,nCas蛋白和脱氨酶系统实现无模板、单碱基精准编辑,dCas蛋白和反转录酶实现免修复基因编辑,以及dCas蛋白和改造后的sgRNA实现基因表达水平调控、基因功能解析。另一方面,它特异性识别基因、靶向切割DNA的特点可用于病原体检测、消除耐药菌及耐药基因,有望成为临床诊断和治疗的新策略。

关键词： CRISPR/Cas系统基因编辑细菌耐药治疗

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基于CRISPR/Cas9技术构建鲍曼不动杆菌lpxC缺失株及其表型研究

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药学学报 2024年第5期59卷 1286-1294页

作者：孙宗倜张友文李海滨王秀坤于洁解晋茹庞蓬勃胡辛欣聂彤颖卢曦庞晶侯磊杨信怡李聪然孙琅游雪甫中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院病原微生物菌(毒)种保藏中心药用微生物相关菌(毒)种保藏分中心北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所实验动物中心北京100050

脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)是革兰阴性菌细胞膜外膜重要组成成分,与多数革兰阴性菌不同,鲍曼不动杆菌在LPS缺失后仍可存活并获得对多黏菌素的耐药性。有关LPS缺失鲍曼不动杆菌的研究多是针对多黏菌素诱导产生的LPS缺失株,背景复... 详细信息

脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)是革兰阴性菌细胞膜外膜重要组成成分,与多数革兰阴性菌不同,鲍曼不动杆菌在LPS缺失后仍可存活并获得对多黏菌素的耐药性。有关LPS缺失鲍曼不动杆菌的研究多是针对多黏菌素诱导产生的LPS缺失株,背景复杂且不稳定。为深入研究LPS缺失介导的多黏菌素耐药鲍曼不动杆菌,本研究通过双质粒CRISPR/Cas9系统敲除鲍曼不动杆菌ATCC 19606的lpxC基因,构建稳定且背景清晰的LPS缺失株,并对缺失株的形态、生长速率、抗生素的敏感性、毒力、膜通透性和膜电势进行分析。动物实验经中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所实验动物管理与动物福利委员会批准(批准号:IMB-20240119D9)。结果显示,鲍曼不动杆菌ATCC 19606的lpxC基因被成功敲除,lpxC缺失后菌株失去外膜LPS,形态由杆状变为球状,细菌生长速率变慢,膜通透性升高,膜电势降低,对β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类、糖肽类抗生素的敏感性增强,并且体内毒力大幅下降。lpxC缺失引起鲍曼不动杆菌的膜稳态、适应性发生明显改变,了解LPS缺失介导的多黏菌素耐药鲍曼不动杆菌的特征变化有利于探究鲍曼不动杆菌耐药机制、寻找治疗新策略。

关键词：鲍曼不动杆菌基因编辑 CRISPR/Cas9系统 lpxC基因多黏菌素耐药脂多糖

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抗菌新药zoliflodacin研究进展

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中国抗生素杂志 2023年第2期48卷 121-132页

作者：陈虹彤李国庆游雪甫杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

Zoliflodacin是螺嘧啶三酮类抗菌药,结构新颖,是一种新型细菌Ⅱ型拓扑异构酶抑制剂,其作用位点不同于氟喹诺酮类药物,目前正开发用于单纯性淋病的治疗。Zoliflodacin对包括多重耐药菌株在内的淋病奈瑟球菌具有良好的体外抗菌活性,单用zo... 详细信息

Zoliflodacin是螺嘧啶三酮类抗菌药,结构新颖,是一种新型细菌Ⅱ型拓扑异构酶抑制剂,其作用位点不同于氟喹诺酮类药物,目前正开发用于单纯性淋病的治疗。Zoliflodacin对包括多重耐药菌株在内的淋病奈瑟球菌具有良好的体外抗菌活性,单用zoliflodacin或与其他抗菌药物联用对淋病奈瑟球菌具有快速杀菌作用,对多种革兰阳性菌、革兰阴性苛养菌、非典型病原体也具有良好抗菌活性。实验室条件下,zoliflodacin诱导淋病奈瑟球菌及金黄色葡萄球菌发生自发耐药突变的频率较低(10-8~10-9)。已有研究中,未观察到zoliflodacin与氟喹诺酮类、大环内酯类、β-内酰胺类、糖肽类、恶唑烷酮类和四环素类抗菌药存在交叉耐药性。Ⅰ期临床试验显示zoliflodacin具有良好的口服生物利用度及较高的安全性;Ⅱ期临床试验表明zoliflodacin可有效治疗泌尿生殖道和直肠淋病奈瑟球菌感染,主要药物相关不良反应为胃肠道反应。目前,正在开展一项zoliflodacin的全球Ⅲ期临床试验研究。该药有望成为一种治疗耐药淋病奈瑟球菌感染的新型口服抗菌药,应用前景良好。

关键词： Zoliflodacin 药效学药动学临床应用不良反应

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低能离子注入诱变法选育新硫肽类抗生素166A高产菌株

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中国抗生素杂志 2024年第9期49卷 995-1003页

作者：戴剑漉李艳青李欣蒋忠科赫卫清孙承航中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室和抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 广东医科大学南方海洋科学与工程广东省实验室湛江524023

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果... 详细信息

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果,并结合卡那霉素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选,获得高产菌株。方法利用低能N+离子注入技术对出发菌株TMD166-MU1的孢子进行辐照诱变,以卡那霉素耐受性为选择压力,不同诱变条件处理的菌悬液涂布在含有卡那霉素培养基平板上培养后获得单菌落,并以牛津杯固体发酵高通量筛选方法进行高产菌株初筛,之后对高产菌株进行摇瓶复筛,利用高效液相法检测突变株摇瓶发酵的化学效价。结果通过研究30和60 keV能量下不同注入剂量与小单孢菌正突变率的生物学效应关系,确定了在注入能量为30 keV、注入剂量4×10^(13)ions/cm^(2)、卡那霉素抗性筛选浓度为6 mg/L条件下,可获得最高达36.33%的正突变率。复筛效价是出发菌株1.5倍以上的有4株,其中突变株IK-3的166A产量是菌株TMD166-MU1的1.8倍。结论采用低能N+离子注入诱变方式,再结合抗生素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选的集成方法能简单、高效地获得166A高产突变菌株。

关键词：新硫肽类抗生素166A 低能离子注入诱变抗生素抗性筛选高通量筛选高产菌株

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新型白念珠菌生物被膜抑制剂IMB-H12的活性和作用机制研究

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药学学报 2024年第4期59卷 948-956页

作者：李丹朱小红卞聪魏元娟时文静李妍袁丽杰华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室河北唐山063210 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

白念珠菌是真菌感染疾病中的主要病原菌,生物被膜的形成是白念珠菌毒力特征,同时也是重要的耐药机制,开发具有生物被膜抑制活性的抗真菌药物具有重要的意义。本研究对前期获得的新型的具有生物被膜抑制活性的化合物1-(cyclopentylamino)... 详细信息

白念珠菌是真菌感染疾病中的主要病原菌,生物被膜的形成是白念珠菌毒力特征,同时也是重要的耐药机制,开发具有生物被膜抑制活性的抗真菌药物具有重要的意义。本研究对前期获得的新型的具有生物被膜抑制活性的化合物1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol(简称IMB-H12)进行了深入的研究。IMB-H12对生物被膜的形成具有良好的抑制活性,并且对成熟的生物被膜具有一定的清除作用;初步作用机制研究发现IMB-H12能够抑制酵母-菌丝相的转换、抑制菌丝体的形成,降低白念珠菌的黏附活性和疏水性;IMB-H12能够诱导生物被膜菌细胞壁成分含量的改变,下调多个与黏附和菌丝形成相关的基因的表达。因此,对该化合物的进一步研究,有望发现新型的具有抗真菌活性的先导化合物。

关键词：白念珠菌生物被膜 1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol 黏附菌丝

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头孢唑林及其杂质诱导的斑马鱼胃肠道毒性反应比较分析

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中国抗生素杂志 2024年第3期49卷 317-324页

作者：张苗青张靖溥胡昌勤中国医学科学院医药生物技术研究所北京协和医学院国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国食品药品检定研究院北京102629

目的本研究利用药源性斑马鱼胃肠道毒性反应模型,比较分析头孢唑林及其杂质F和杂质A诱导的胃肠道毒性反应及其机制。方法荧光显微镜下活体观测头孢唑林、杂质F和杂质A对斑马鱼幼鱼胃肠道排空过程的影响,评价其毒性反应,比较分析3种化合... 详细信息

目的本研究利用药源性斑马鱼胃肠道毒性反应模型,比较分析头孢唑林及其杂质F和杂质A诱导的胃肠道毒性反应及其机制。方法荧光显微镜下活体观测头孢唑林、杂质F和杂质A对斑马鱼幼鱼胃肠道排空过程的影响,评价其毒性反应,比较分析3种化合物结构与毒性关系;利用RNA-seq技术分析3种化合物胃肠道毒性反应机制的差异;利用分子对接模拟分析3种化合物与胆汁盐外排蛋白(BSEP)蛋白结合亲和力。结果杂质F胃肠排空能力明显大于头孢唑林,杂质A的胃肠排空能力明显小于头孢唑林,MMTD结构是头孢唑林导致胃肠道毒性反应的主要毒性功能基团;RNA-seq分析发现杂质F处理组分别与头孢唑林和杂质A处理组相比较具有45个共同呈显著差异的基因,主要显著富集在矿物质吸收通路和胆汁分泌通路中,其中abcb11b基因的表达与胃肠道毒性反应呈明显相关;分子对接结果显示杂质F与斑马鱼BSEP的亲和力高于头孢唑林,头孢唑林的结合亲和力高于杂质A。结论临床中头孢唑林钠的胃肠毒性反应可能与产品中杂质F有关,通过药物和杂质与BSEP蛋白结合的亲和力可以评估头孢唑林杂质引起的胃肠道毒性反应的差异,可为头孢唑林钠的生产工艺评估和质量控制提供理论依据。

关键词：头孢唑林杂质斑马鱼胃肠道毒性

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盐酸石蒜碱硫酯体内抗柯萨奇病毒A16的药效研究

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中国药物警戒 2023年第1期20卷 79-84页

作者：王辉强颜海燕李兴琼杨杰李玉环中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 山东达因海洋生物制药股份有限公司山东荣成264300

目的研究盐酸石蒜碱硫酯在体内抗柯萨奇病毒A16(CVA16)的药效。方法通过腹腔注射病毒液方式感染10~11 d的ICR小鼠建立CVA16感染的小鼠模型。实验分为盐酸石蒜碱硫酯1.0、0.5、0.25 mg·kg^(-1)组;50 mg·kg^(-1)RBV对照组;病毒... 详细信息

目的研究盐酸石蒜碱硫酯在体内抗柯萨奇病毒A16(CVA16)的药效。方法通过腹腔注射病毒液方式感染10~11 d的ICR小鼠建立CVA16感染的小鼠模型。实验分为盐酸石蒜碱硫酯1.0、0.5、0.25 mg·kg^(-1)组;50 mg·kg^(-1)RBV对照组;病毒对照组;正常对照组。检测盐酸石蒜碱硫酯对病毒感染后小鼠发病情况、小鼠存活率和平均存活日;蛋白免疫印迹法(Western-blot)检测肌肉组织中病毒蛋白的表达水平;采用细胞病变效应法(CPE)测定肌肉组织中的病毒滴度;采用苏木素伊红(HE)染色检测肌肉组织的病理变化。结果与病毒对照组相比,盐酸石蒜碱硫酯1.0和0.5 mg·kg^(-1)剂量组能够显著降低小鼠肌肉组织的病毒滴度和病毒蛋白表达,降低CVA16感染造成的小鼠肌肉组织的炎症损伤,延缓小鼠的发病过程,显著延长小鼠的平均存活时间,增加小鼠的存活率,具有明确的保护作用。结论盐酸石蒜碱硫酯1.0和0.5 mg·kg^(-1)剂量组对CVA16感染小鼠具有显著明确的保护作用,提示盐酸石蒜碱硫酯可能成为潜在的治疗手足口病的药物。

关键词：盐酸石蒜碱硫酯柯萨奇病毒A16 手足口病体内抗病毒药效小鼠

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抗菌药物药效学非临床研究技术指南

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中国抗生素杂志 2023年第1期48卷 1-7页

作者：李聪然杨信怡王秀坤胡辛欣李国庆游雪甫中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国药理学会化疗药理专业委员会遵义563003

抗菌药物药效学非临床研究属于抗菌药物临床前研究的重要内容,是指研究药物在体外或体内抑制病原菌生长和复制(抑菌)或使病原菌死亡(杀菌)的作用,主要包括抗菌药物对细菌的最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、杀菌曲线、抗生素后效应和半数有... 详细信息

抗菌药物药效学非临床研究属于抗菌药物临床前研究的重要内容,是指研究药物在体外或体内抑制病原菌生长和复制(抑菌)或使病原菌死亡(杀菌)的作用,主要包括抗菌药物对细菌的最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、杀菌曲线、抗生素后效应和半数有效剂量等测定。本技术指南对抗菌药物药效学非临床研究的常用术语、研究内容及方法进行论述,旨在为创新抗菌药物,包括化学药物、生物药物和中药的临床前药效学研究提供参考。

关键词：抗菌药物药效学技术指南抑菌活性杀菌活性

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