检索结果-内蒙古大学图书馆

中国医药生物技术 2021年第1期16卷 32-40页

作者：陈虹彤卢芸李国庆游雪甫杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟,但自1984年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)成功上市以来,以4-喹酮为母核(结构见图1),6位碳(C-6)有氟原子(F)取... 详细信息

早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟,但自1984年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)成功上市以来,以4-喹酮为母核(结构见图1),6位碳(C-6)有氟原子(F)取代为特征的6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点,一直是新药开发的主流[1-2]。以我国为例,截至2017年,上市的17个全身用喹诺酮药物品种均为6-氟喹诺酮[3];而近30年来,美国FDA批准的喹诺酮新药品种中6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。

关键词：临床研究进展新药品种哌嗪基萘啶酸喹诺酮新药开发吡哌酸氟原子

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结核分枝杆菌CYP143A1基因(Rv1785c)敲除菌株的构建

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中国医药生物技术 2021年第5期16卷 400-406页

作者：陈虹彤卢芸李国庆李聪然游雪甫杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

目的为深入了解和探索结核分枝杆菌CYP143A1基因(Rv1785c)功能,构建针对该基因的敲除菌株。方法采用噬菌体介导的基因敲除技术,设计并采用聚合酶链反应(PCR)扩增待敲除基因Rv1785c左、右臂,与p0004s质粒连接,构建同源重组质粒p0004s-△R... 详细信息

目的为深入了解和探索结核分枝杆菌CYP143A1基因(Rv1785c)功能,构建针对该基因的敲除菌株。方法采用噬菌体介导的基因敲除技术,设计并采用聚合酶链反应(PCR)扩增待敲除基因Rv1785c左、右臂,与p0004s质粒连接,构建同源重组质粒p0004s-△Rv1785c。再将p0004s-△Rv1785c质粒与phAE159质粒连接,构建phAE159-△Rv1785c噬菌粒。将获得的噬菌粒导入耻垢分枝杆菌mc^(2)155,获得整合有同源交换位点的重组噬菌体,经体外扩增收集高滴度噬菌体,转染结核分枝杆菌H37Rv,筛选阳性克隆并通过PCR法及基因测序验证敲除株构建结果。结果成功构建了包含Rv1785c上下游同源臂的等位交换质粒,并将该质粒与含有分枝杆菌温敏型噬菌体元件的穿梭质粒phAE159连接获得重组噬菌粒,最终经转染进入H37Rv。PCR及基因测序结果表明H37Rv CYP143A1基因敲除菌株构建成功。结论首次成功构建了结核分枝杆菌H37Rv CYP143A1基因敲除菌株,为后续CYP143A1基因功能研究提供了关键材料,奠定了重要的物质基础。

关键词：结核分枝杆菌基因敲除细胞色素P450 CYP143A1

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Plazomicin的药理学研究及临床应用进展

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中国抗生素杂志 2020年第2期45卷 122-130页

作者：陈虹彤李国庆游雪甫杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

Plazomicin是美国Achaogen公司开发的新一代氨基糖苷类药物,商品名Zemdri■,近期在美国经FDA批准用于肠杆菌科细菌引起,且其他药物治疗无效的尿路感染及急性肾盂肾炎成人患者的治疗。研究显示,plazomicin抗菌谱广,对多数病原菌中携带的... 详细信息

Plazomicin是美国Achaogen公司开发的新一代氨基糖苷类药物,商品名Zemdri■,近期在美国经FDA批准用于肠杆菌科细菌引起,且其他药物治疗无效的尿路感染及急性肾盂肾炎成人患者的治疗。研究显示,plazomicin抗菌谱广,对多数病原菌中携带的氨基糖苷类修饰酶有良好稳定性,血浆蛋白结合率低,与人体主要肝药酶无相互作用。治疗剂量下,plazomicin对受治感染病例的临床疗效不劣于美罗培南、黏菌素。常见不良反应为轻、中度恶心、呕吐、头晕、腹泻,停药后可恢复。

关键词： Plazomicin 药效学药动学临床疗效不良反应

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以细菌细胞壁为靶点的抗菌药物研究进展

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中国抗生素杂志 2020年第7期45卷 631-638页

作者：于洁游雪甫李聪然中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

随着细菌耐药率的升高和产NDM-1、KPC等超级细菌的不断检出,研发新型抗菌药物成为人类健康的迫切需要。细胞壁是人体及动物细胞没有而细菌与植物细胞所特有的结构,以细胞壁为靶点的抗菌药物具有高选择性、低毒性的优势,一直是抗菌药物... 详细信息

随着细菌耐药率的升高和产NDM-1、KPC等超级细菌的不断检出,研发新型抗菌药物成为人类健康的迫切需要。细胞壁是人体及动物细胞没有而细菌与植物细胞所特有的结构,以细胞壁为靶点的抗菌药物具有高选择性、低毒性的优势,一直是抗菌药物靶点研究的热点。本文就细菌细胞壁合成过程、细胞壁抑制剂的筛选和作用于细菌细胞壁合成的抗菌药物研究进展做一简要综述。

关键词：细菌细胞壁抗生素肽聚糖

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全新骨架环化小檗碱衍生物抗MRSA活性研究

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药学学报 2019年第9期54卷 1627-1635页

作者：范田运杨元帅胡辛欣汪燕翔游雪甫宋丹青中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京市抗感染重点实验室

本研究基于课题组前期工作,以自主构建的环化小檗碱为母核,继续延伸设计合成了15个不同结构类型的全新环化小檗碱衍生物,并通过革兰氏阳性菌的测定,丰富了此类化合物的构效关系:①C环为必需片段;②7,8-和8,13-双取代衍生物活性弱于相应... 详细信息

本研究基于课题组前期工作,以自主构建的环化小檗碱为母核,继续延伸设计合成了15个不同结构类型的全新环化小檗碱衍生物,并通过革兰氏阳性菌的测定,丰富了此类化合物的构效关系:①C环为必需片段;②7,8-和8,13-双取代衍生物活性弱于相应单取代衍生物或者相当。化合物9a对临床棘手的耐甲氧西林金黄葡球菌/中介耐万古霉素金黄葡球菌菌株活性明显优于左氧氟沙星, MIC值达1~2μg·mL-1。体外代谢实验表明9a对血浆和肝微粒体的稳定性良好。分子对接显示其可能通过靶向细菌Topo IV的ParE亚基发挥抗MRSA活性,与临床现有抗菌药作用位点均不同。本研究结果为此类化合物发展成一类新型抗MRSA化合物提供了重要的科学数据。

关键词：环化小檗碱抗菌活性 MRSA 构效关系分子对接

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药源性眼损伤快速评价的斑马鱼模型

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中国医药生物技术 2021年第2期16卷 97-104页

作者：张苗青胡昌勤张靖溥中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室/抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国食品药品检定研究院抗生素室北京102629

目的苯扎溴铵和羟苯乙酯是广泛应用于眼用制剂的防腐剂,其在眼表的积累是引起眼用制剂药物毒性的重要因素。目前还没有一种简单、快速的方法来检测防腐剂的体内毒性。本研究以苯扎溴铵和羟苯乙酯为探针药物建立一种快速筛选和评价化合... 详细信息

目的苯扎溴铵和羟苯乙酯是广泛应用于眼用制剂的防腐剂,其在眼表的积累是引起眼用制剂药物毒性的重要因素。目前还没有一种简单、快速的方法来检测防腐剂的体内毒性。本研究以苯扎溴铵和羟苯乙酯为探针药物建立一种快速筛选和评价化合物眼毒性的斑马鱼模型和方法。方法体式显微镜下活体观察斑马鱼幼鱼给药后眼部形态的变化;采用斑马鱼行为学检测实验,检测在明暗交替条件下斑马鱼幼鱼视觉对光刺激的反应能力;利用RT-PCR和原位杂交实验检测斑马鱼幼鱼眼发育相关基因转录水平的变化。结果苯扎溴铵和羟苯乙酯能够诱导斑马鱼幼鱼眼损伤,其虹膜带宽与瞳孔直径之比呈剂量依赖性下降,角膜有斑块样病变以及巩膜有凸起样病变。行为学实验表明苯扎溴铵和羟苯乙酯导致斑马鱼幼鱼的光反应能力降低。RT-PCR结果显示苯扎溴铵和羟苯乙酯均可导致斑马鱼眼发育相关基因crb1、six3、lumican、pax6a、pip5k3和pitx2 mRNA水平显著下调。原位杂交结果证实了苯扎溴铵和羟苯乙酯均能抑制six3和pitx2在斑马鱼眼部的表达。羟苯乙酯的毒性弱于苯扎溴铵。结论苯扎溴铵和羟苯乙酯诱导的斑马鱼药源性眼损伤与人类眼损伤相似。本研究建立了一种快速评价化学药品眼损伤的体内筛选模型和评价方法。

关键词：苯扎溴铵羟苯乙酯眼损伤基因表达斑马鱼

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乙型肝炎病毒衣壳蛋白装配调节剂研究进展

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中国药理学通报 2019年第11期35卷 1481-1487页

作者：杨璐吴硕李玉环中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室

乙型肝炎病毒(HBV)属于嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属。HBV感染可引发急性和慢性肝炎,已成为全球性的健康问题。HBV衣壳装配调节剂可以对pgRNA衣壳化以及HBV DNA的合成等HBV复制的多个阶段发挥重要作用,因而成为乙肝药物研发的新热点。... 详细信息

乙型肝炎病毒(HBV)属于嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属。HBV感染可引发急性和慢性肝炎,已成为全球性的健康问题。HBV衣壳装配调节剂可以对pgRNA衣壳化以及HBV DNA的合成等HBV复制的多个阶段发挥重要作用,因而成为乙肝药物研发的新热点。该文针对HBV衣壳蛋白装配调节剂研究进展进行综述。

关键词：乙型肝炎病毒衣壳组装抗乙肝药物衣壳装配调节剂衣壳错配空衣壳

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靶向TGF-β及受体的小分子抑制剂研究进展

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药学学报 2019年第9期54卷 1538-1546页

作者：桑晓宏王昊游雪甫杨信怡中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 宁夏医科大学药学院宁夏银川750004

转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)是一组生物学活性广泛的细胞因子,与受体结合后通过Smad与非Smad信号通路介导一系列的生物学反应,包括促细胞上皮-间质转化、促组织纤维化、促血管生成、促肿瘤的免疫逃逸、抑... 详细信息

转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)是一组生物学活性广泛的细胞因子,与受体结合后通过Smad与非Smad信号通路介导一系列的生物学反应,包括促细胞上皮-间质转化、促组织纤维化、促血管生成、促肿瘤的免疫逃逸、抑癌和促癌双重作用等。由于过度活化的TGF-β及其受体所介导的信号通路在多种疾病如恶性肿瘤及组织纤维化的发生、发展中具有重要的病理生理学作用,一些小分子抑制剂已被开发用于阻断该信号通路,从而为控制这些疾病提供一种新颖的治疗方案。其中, TGF-β配体抑制剂吡非尼酮已成功上市用于特发性肺纤维化治疗,治疗肿瘤、骨髓增生异常综合征的TGF-βI型受体激酶(ALK5)抑制剂LY2157299、EW-7197、LY3200882处于临床Ⅰ期至Ⅲ期试验阶段,多个其他TGF-β受体相关抑制剂如SB-431542、LY2109761、TP-0427736、IN-1130等处于临床前研究阶段。本文对以TGF-β及其受体为靶标的小分子抑制剂的最新研究进展进行了综述。

关键词： TGF-β TGF-β受体 Smad信号通路小分子抑制剂

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多黏菌素抗菌机理及耐药机制研究进展

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中国抗生素杂志 2019年第7期44卷 770-777页

作者：乔涵游雪甫李聪然中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室

多黏菌素是临床治疗多重耐药的革兰阴性菌感染的最后一道防线。但随着多黏菌素在临床、畜牧业及农业上使用的逐年增加以及一些抗生素滥用情况的发生,导致其对革兰阴性菌的治疗效果相对下降,出现了多种多黏菌素耐药的革兰阴性菌。本文就... 详细信息

多黏菌素是临床治疗多重耐药的革兰阴性菌感染的最后一道防线。但随着多黏菌素在临床、畜牧业及农业上使用的逐年增加以及一些抗生素滥用情况的发生,导致其对革兰阴性菌的治疗效果相对下降,出现了多种多黏菌素耐药的革兰阴性菌。本文就多黏菌素的抗菌机理、副作用机制、对不同耐药菌的耐药机制进行综述。

关键词：革兰阴性菌多黏菌素耐药 mcr-1 耐药机制副作用机制

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奥玛环素研究进展

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中国医药生物技术 2020年第1期15卷 48-56页

作者：董璐瑶李国庆游雪甫杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 四川大学华西药学院成都610000

奥玛环素(omadacycline),别名PTK 0796,是美国Paratek制药公司开发的新型半合成四环素,由Honeyman等[1-3]通过两步法从米诺环素衍生化获得,为首个成功进入临床应用的氨甲基四环素品种。其化学结构如图1所示,分子式为C29H40N4O7,相对分... 详细信息

奥玛环素(omadacycline),别名PTK 0796,是美国Paratek制药公司开发的新型半合成四环素,由Honeyman等[1-3]通过两步法从米诺环素衍生化获得,为首个成功进入临床应用的氨甲基四环素品种。其化学结构如图1所示,分子式为C29H40N4O7,相对分子量为556.65。有别于替加环素(tigecycline)、eravacycline等甘氨酰四环素,其主要结构特点是在米诺环素结构基础上进行C9位氨甲基修饰,该修饰可帮助奥玛环素克服细菌耐药性、扩大抗菌谱、改善药代动力学特性[3]。

关键词：替加环素半合成四环素米诺环素制药公司氨甲基细菌耐药性甘氨酰主要结构特点

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