检索结果-内蒙古大学图书馆

中国抗生素杂志 2024年第4期49卷 448-456页

作者：郑怡凡朱小红陈明华卢宇魏元娟时文静司书毅李妍中国医学科学院、北京协和医学院、医药生物技术研究所、国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

目的以革兰阴性菌外膜蛋白折叠辅助因子关键蛋白BamA为靶蛋白,基于生物膜干涉(Biolayer interferometry,BLI)技术建立化合物与BamA蛋白β折叠结构域(BamA_(β-barrel))结合活性的评价方法,为建立靶向BamA蛋白的抗革兰阴性菌先导物奠定... 详细信息

目的以革兰阴性菌外膜蛋白折叠辅助因子关键蛋白BamA为靶蛋白,基于生物膜干涉(Biolayer interferometry,BLI)技术建立化合物与BamA蛋白β折叠结构域(BamA_(β-barrel))结合活性的评价方法,为建立靶向BamA蛋白的抗革兰阴性菌先导物奠定基础。方法应用BLI方法检测BamA_(β-barrel)与已知的阳性化合物darobactin的结合活性。原核表达并纯化带有His标签的大肠埃希菌BamA_(β-barrel)蛋白,使用表面活性剂LDAO对其进行复性和折叠;使用生物素标记折叠和未折叠蛋白,并结合到超级链霉亲和素(super streptavidin,SSA)生物传感器,然后检测蛋白与不同浓度的darobactin结合信号的变化,同时做无蛋白或darobactin稀释液对照;空白对照采用未结合生物素化的BamA_(β-barrel)蛋白的传感器,检测上述系列稀释样品。相应信号采用Steady state analysis方式拟合分析,计算平衡常数(KD)值。结果成功获得高纯度的折叠状态BamA_(β-barrel)蛋白,通过BLI技术检测到折叠状态的BamA_(β-barrel)与阳性化合物darobactin具有良好结合活性且呈现浓度依赖性,R^(2)为0.9998,KD值为(2.2E-06±8.0E-08)M。结论基于BLI技术成功建立了折叠状态的BamA_(β-barrel)-化合物结合活性的评价方法,为后续BamA蛋白靶向性抗革兰阴性菌抗生素的发现建立基础。

关键词：革兰阴性菌 Darobactin BamAβ-barrel 生物膜干涉技术

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BAM复合体及其靶向性抗革兰阴性菌药物研究进展

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中国抗生素杂志 2023年第6期48卷 617-624页

作者：朱小红郑怡凡张晶李妍司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

革兰阴性菌耐药问题是目前全球面对的最严重的公共卫生问题之一,耐药菌的不断出现与传播使得细菌感染的预防与治疗面临严峻挑战。外膜蛋白(outer membrane proteins,OMPs)是革兰阴性菌特有的外膜结构的重要蛋白,对于外膜的形成和稳定起... 详细信息

革兰阴性菌耐药问题是目前全球面对的最严重的公共卫生问题之一,耐药菌的不断出现与传播使得细菌感染的预防与治疗面临严峻挑战。外膜蛋白(outer membrane proteins,OMPs)是革兰阴性菌特有的外膜结构的重要蛋白,对于外膜的形成和稳定起到关键的作用,而OMPs在外膜上的正确折叠和组装是其功能正常发挥的基础。β-桶状蛋白折叠组装辅助因子(β-barrel assembly machine,BAM)即BAM复合体在外膜蛋白的折叠装配中起到至关重要的作用。本文对BAM复合体的结构与功能,以及靶向BAM复合体的抗革兰阴性菌先导药物研究进展等方面进行综合论述,以期为新型抗革兰阴性菌药物的发现提供参考。

关键词：革兰阴性菌耐药性 OMPs BAM复合体

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曲古抑菌素C通过上调Krüppel样转录因子2抑制TNFα诱导的内皮细胞炎症

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药学学报 2023年第8期58卷 2375-2383页

作者：雷丽娟陈明华李迎红姜新海王伟志赵丽萍王晨吟陈渝川张语嫣巫晔翔李顺旺韩江雪李依宁盛任张煜皓张晶余利岩司书毅许艳妮中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室北京100050

Krüppel样转录因子2(Krüppel-like factor 2,KLF2)在内皮细胞炎症、血栓形成、血管生成以及巨噬细胞的炎症和极化等过程中发挥调节作用,上调KLF2的表达具有防治动脉粥样硬化的潜力。本研究利用KLF2表达上调剂筛选模型,从一株... 详细信息

Krüppel样转录因子2(Krüppel-like factor 2,KLF2)在内皮细胞炎症、血栓形成、血管生成以及巨噬细胞的炎症和极化等过程中发挥调节作用,上调KLF2的表达具有防治动脉粥样硬化的潜力。本研究利用KLF2表达上调剂筛选模型,从一株链霉菌CPCC 203909的大米发酵次级代谢产物中分离得到一个KLF2小分子上调剂曲古抑菌素C(trichostatin C,TSC)。TSC可以显著抑制肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNFα)诱导的单核细胞(THP-1)黏附到人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)上;Western blot实验结果表明,TSC具有抑制血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的作用,从而减轻内皮细胞炎症;过表达组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)质粒转染和分子对接实验结果表明,TSC通过抑制HDAC 4/5/7来上调KLF2的表达。综上,TSC通过抑制HDAC 4/5/7上调KLF2的表达从而减轻TNFα诱导的内皮细胞炎症,具有预防和治疗动脉粥样硬化的潜力。

关键词：曲古抑菌素C Krüppel样转录因子2 内皮细胞炎症动脉粥样硬化血管细胞黏附分子-1 组蛋白去乙酰化酶

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海洋来源链霉菌IMB18-531与枝孢菌IMB19-099共培养代谢产物研究

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药学学报 2023年第4期58卷 967-974页

作者：李莎莎李琴李翊铭商悦何红伟陈淑珍舒积成甘茂罗中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药微生物筛选实验室北京100050 江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室江西南昌330004

利用中压反相色谱、凝胶柱色谱和HPLC等多种色谱分离方法对两株海洋来源微生物——链霉菌IMB18-531与枝孢菌IMB19-099的共培养发酵物进行分离纯化,共分离得到9个化合物。根据波谱学数据分析并结合化学方法,分别鉴定为:铝草氨菌素E(1)、... 详细信息

利用中压反相色谱、凝胶柱色谱和HPLC等多种色谱分离方法对两株海洋来源微生物——链霉菌IMB18-531与枝孢菌IMB19-099的共培养发酵物进行分离纯化,共分离得到9个化合物。根据波谱学数据分析并结合化学方法,分别鉴定为:铝草氨菌素E(1)、去铁胺E(2)、铁草氨菌素E(3)、terragine E(4)、卡巴西霉素(5)、环(L-脯氨酰-L-酪氨酸)(6)、邻氨基苯甲酸(7)、(Z)-14-甲基十五烷-9-烯酸(8)和(Z)-十六烷-8-烯酸(9)。其中,化合物1为新化合物。活性筛选结果表明,化合物2显示出抗肝纤维化活性,能够抑制肝纤维化相关基因COL1A1、MMP2和TIMP2的表达。化合物5、8和9对甲氧西林耐药金葡菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌显出抗菌活性,MIC为16~64μg·mL^(-1)。化合物5对人胰腺癌细胞MIA Paca-2和结肠癌细胞HT-29显示出显著的细胞毒活性,IC_(50)分别为2.9和6.3μmol·L^(-1)。

关键词：海洋微生物共培养铁载体抗肝纤维化去铁胺E

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靶向结核耐药机制的抗结核药物增效剂的研究进展

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2024年第2期33卷 89-97页

作者：杨建慧王潇张金波刘忆霜佳木斯大学基础医学院黑龙江佳木斯154007 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

结核病(Tuberculosis,TB)是一个全球性的健康问题,由于耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)菌株的出现,抗结核药物出现防治困难。针对耐药机制开发抗结核药物的增效剂可以减少耐药性的出现和缩短治疗时间。本文从靶... 详细信息

结核病(Tuberculosis,TB)是一个全球性的健康问题,由于耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)菌株的出现,抗结核药物出现防治困难。针对耐药机制开发抗结核药物的增效剂可以减少耐药性的出现和缩短治疗时间。本文从靶向细胞壁、外排泵和β-内酰胺酶的增效剂与抗结核药物的联合应用进行综述,为后续开发活性更好、毒性更小的新型增效剂提供参考。

关键词：结核病耐药菌株抗结核药物增效剂

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低能离子注入诱变法选育新硫肽类抗生素166A高产菌株

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中国抗生素杂志 2024年第9期49卷 995-1003页

作者：戴剑漉李艳青李欣蒋忠科赫卫清孙承航中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室和抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 广东医科大学南方海洋科学与工程广东省实验室湛江524023

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果... 详细信息

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果,并结合卡那霉素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选,获得高产菌株。方法利用低能N+离子注入技术对出发菌株TMD166-MU1的孢子进行辐照诱变,以卡那霉素耐受性为选择压力,不同诱变条件处理的菌悬液涂布在含有卡那霉素培养基平板上培养后获得单菌落,并以牛津杯固体发酵高通量筛选方法进行高产菌株初筛,之后对高产菌株进行摇瓶复筛,利用高效液相法检测突变株摇瓶发酵的化学效价。结果通过研究30和60 keV能量下不同注入剂量与小单孢菌正突变率的生物学效应关系,确定了在注入能量为30 keV、注入剂量4×10^(13)ions/cm^(2)、卡那霉素抗性筛选浓度为6 mg/L条件下,可获得最高达36.33%的正突变率。复筛效价是出发菌株1.5倍以上的有4株,其中突变株IK-3的166A产量是菌株TMD166-MU1的1.8倍。结论采用低能N+离子注入诱变方式,再结合抗生素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选的集成方法能简单、高效地获得166A高产突变菌株。

关键词：新硫肽类抗生素166A 低能离子注入诱变抗生素抗性筛选高通量筛选高产菌株

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吴茱萸次碱改善MAFLD小鼠脂肪肝和骨质疏松的作用

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药学学报 2025年第1期60卷 141-149页

作者：张煜皓李依宁姜新海王伟志李顺旺盛任雷丽娟张语嫣王晶锐魏欣玮许艳妮林燕唐琳司书毅中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委微生物药物生物技术重点实验室天然药物活性物质与功能国家重点实验室国家新药(微生物)筛选实验室北京100050 首都医科大学附属北京地坛医院北京100015 首都医科大学附属北京中医医院北京市中医药研究所北京100010 盛实百草药业有限公司天津300301

代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease,MAFLD)和骨质疏松症(osteoporosis,OP)是两种非常普遍的代谢性疾病。越来越多的实验证据支持MAFLD和OP之间有病理生理联系,MAFLD常伴随OP的发生。吴茱萸次碱(rutaecarpine,RUT)是中药吴茱萸的主要活性成分之一,课题组前期研究发现RUT具有降脂、抗炎和抗动脉粥样硬化作用,并且可以改善大鼠的OP。但是,RUT能否同时改善MAFLD小鼠的脂肪肝和OP症状,目前尚待研究。本研究利用高脂饲料饮食(high fat diet,HFD)4个月喂养的C57BL/6小鼠构建MAFLD模型。灌胃给予RUT低剂量(5 mg·kg^(-1))和高剂量(15 mg·kg^(-1))4周,实验结束时评价RUT在体内对肝脏脂肪变性和骨代谢的影响(本实验获得中国医学科学院医药生物技术研究所动物伦理委员会批准,批准号:IMB-20190124D303)。研究结果表明,RUT治疗显著减少了肝脏脂肪变性和脂质积累,同时显著减少骨丢失并促进了骨形成。综上,本研究表明RUT具有改善MAFLD小鼠的脂肪肝和OP的作用。

关键词：吴茱萸次碱非酒精性脂肪性肝病代谢相关脂肪性肝病骨质疏松症骨代谢

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前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的研究进展

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中国动脉硬化杂志 2022年第8期30卷 645-653页

作者：王伟志司书毅许艳妮中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室卫健委抗生素生物工程重点实验室北京市100050

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种主要在肝细胞中表达的分泌型丝氨酸蛋白酶。PCSK9能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合形成复合物,并通过溶酶体途径使LDLR降解,从而减少细胞表面LDLR的数量,最终导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水... 详细信息

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种主要在肝细胞中表达的分泌型丝氨酸蛋白酶。PCSK9能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合形成复合物,并通过溶酶体途径使LDLR降解,从而减少细胞表面LDLR的数量,最终导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平升高。近年来,PCSK9抑制剂成为一个治疗高胆固醇血症及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)药物研发的新热点。目前全球上市了三款PCSK9抑制剂,包括依洛尤单抗(Evolocumab)、阿利珠单抗(Alirocumab)及小干扰RNA药物Inclisiran(Leqvio)。本文对PCSK9的结构、功能、抑制剂的研究进展进行了综述。

关键词：前蛋白转化酶枯草溶菌素9 动脉粥样硬化低密度脂蛋白受体高胆固醇血症

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脂滴包被蛋白2基因转录水平抑制剂筛选模型的建立和应用

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中国医药生物技术 2025年第2期20卷 123-132页

作者：丁晓添司书毅杜郁洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院药物合成生物学重点实验室/国家卫生健康委微生物药物生物技术重点实验室北京100050

目的建立靶向脂滴包被蛋白2(PLIN2)基因转录水平的高通量筛选模型,筛选获得PLIN2抑制剂,进而寻找具有潜在抗动脉粥样硬化活性的小分子先导化合物。方法构建含有人PLIN2基因启动子区的荧光素酶报告基因重组质粒pGL4-PLIN2p。将其转染HepG... 详细信息

目的建立靶向脂滴包被蛋白2(PLIN2)基因转录水平的高通量筛选模型,筛选获得PLIN2抑制剂,进而寻找具有潜在抗动脉粥样硬化活性的小分子先导化合物。方法构建含有人PLIN2基因启动子区的荧光素酶报告基因重组质粒pGL4-PLIN2p。将其转染HepG2细胞,通过G418抗性筛选获得稳定转染细胞株PLIN2p-Luc HepG2。对构建的稳转细胞筛选模型进行条件优化和评价,大规模筛选获得活性化合物,进一步利用qRT-PCR、Western blot和油红O实验检测活性化合物对泡沫化巨噬细胞中Plin2 mRNA、蛋白表达以及脂滴形成的影响。结果成功构建了含有人PLIN2启动子区的细胞模型PLIN2p-Luc HepG2,符合高通量筛选的要求。筛选8000余样次化合物,经初筛和复筛,共获得6个剂量-效应关系良好的活性化合物。其中,化合物MK8722可以剂量依赖地抑制泡沫化巨噬细胞中Plin2 mRNA和蛋白表达,并显著减少细胞内脂滴的形成。结论建立可用于抑制剂高通量筛选的PLIN2p-Luc HepG2细胞模型,筛选获得活性化合物MK8722,为基于脂滴的抗动脉粥样硬化药物发现提供了新的思路和研究手段。

关键词：动脉粥样硬化泡沫细胞脂滴脂滴包被蛋白2 转录水平抑制剂

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一种新型KPC-2抑制剂:PHT427

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2023年第12期32卷 989-997页

作者：李晓辉王倩刘琛楠韩江雪刘思含刘天俊王倩关艳肖春玲王潇刘忆霜中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050 中国海洋大学药学院海洋药物教育部重点实验室山东青岛266003 首都医科大学附属北京胸科医院结核病胸部肿瘤研究所药物学研究室北京101149

KPC-2型β-内酰胺酶对超广谱头孢菌素和碳青霉烯类抗生素具有耐药性,并已成为治疗革兰氏阴性菌感染的全球重大威胁,因此寻找新型抗菌剂和新的抗感染策略非常重要。我们前期经筛选发现PHT427是一种有效的NDM-1抑制剂,进一步研究发现其对K... 详细信息

KPC-2型β-内酰胺酶对超广谱头孢菌素和碳青霉烯类抗生素具有耐药性,并已成为治疗革兰氏阴性菌感染的全球重大威胁,因此寻找新型抗菌剂和新的抗感染策略非常重要。我们前期经筛选发现PHT427是一种有效的NDM-1抑制剂,进一步研究发现其对KPC-2也有明显的抑制活性。结果显示PHT427能够显著抑制KPC-2,IC50值为2.04μM,并且与美罗培南联用对大肠杆菌BL21(DE3)/p ET28a(+)-bla KPC-2具有明显的协同作用。荧光淬灭和SPR结果表明PHT427能够与KPC-2发生相互作用。分子对接与定点突变的结果进一步表明Arg220、Thr235和Thr237是促进这种相互作用的关键氨基酸残基。研究表明PHT427是一种具有潜力的KPC-2抑制剂并且能够协助碳青霉烯类抗生素抑制KPC-2产生菌。

关键词： KPC-2 PHT427 抗生素耐药抑制剂

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