ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)和清道夫受体B型I(scavenger receptor class B type I,SR-BI/CLA-1)是胆固醇逆转运过程中的重要蛋白。ABCA1和SR-BI/CLA-1的高表达能降低动脉粥样硬化的危险性。因此,本...
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ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)和清道夫受体B型I(scavenger receptor class B type I,SR-BI/CLA-1)是胆固醇逆转运过程中的重要蛋白。ABCA1和SR-BI/CLA-1的高表达能降低动脉粥样硬化的危险性。因此,本研究利用前期已建立的人ABCA1和CLA-1表达上调剂筛选模型,对20 000个化合物进行筛选,获得能上调ABCA1和CLA-1表达的化合物E0869[4-甲磺酰甲基苯甲酸-1-(3,4-二甲基苯基)-1-丙酮-2-酯],其上调活性分别为160%和175%,EC50值分别为3.79和1.42μmol·L-1;进一步研究发现,活性化合物E0869能上调肝细胞Hep G2以及巨噬细胞RAW264.7中ABCA1、SR-BI/CLA-1以及ABCG1的m RNA和蛋白水平,但不影响FAS、SREBP-1c、CD36的表达;E0869能使泡沫化巨噬细胞RAW264.7胞内脂滴量明显减少,并能增加其胆固醇的流出。因此,化合物E0869能够上调ABCA1和CLA-1活性,并且具有较好的体外抗动脉粥样硬化效果。
骨形态发生蛋白Ⅱ(Bone morphogenetic protein 2, BMP2)在骨发育与重建中具有重要作用,本研究利用前期已构建的BMP2表达上调剂高通量筛选模型对20000个化合物进行了筛选,得到阳性化合物E40071[2-(4-(5-甲基-3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-...
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骨形态发生蛋白Ⅱ(Bone morphogenetic protein 2, BMP2)在骨发育与重建中具有重要作用,本研究利用前期已构建的BMP2表达上调剂高通量筛选模型对20000个化合物进行了筛选,得到阳性化合物E40071[2-(4-(5-甲基-3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇],其EC50值为2.73μmol·L-1。体外活性研究表明,E40071能上调BMP2及其下游特异性转录因子Runx2、Osx的mRNA的表达,并通过促进Smad1/5/8蛋白磷酸化,上调Runx2蛋白的表达;对成骨细胞碱性磷酸酶活性具有一定的上调作用;茜素红染色结果表明,E40071能够促进成骨细胞钙化。进一步研究发现,E40071能够明显抑制RANKL诱导下小鼠巨噬细胞Raw264.7分化为破骨细胞,并降低破骨细胞分化标志MMP9和NFATc1蛋白的表达水平。研究结果表明,E40071可促进成骨细胞骨形成活性并抑制破骨细胞的分化。
探讨化合物IMB-1680的体外抗动脉粥样硬化活性。利用已构建的高表达人CD36细胞株Sf9[hCD36]和CHO[hCD36]测定量效曲线,荧光显微照相法和流式细胞实验检测细胞对变性低密度脂蛋白(modified low density lipoprotein,mLDL)的摄取,巨噬细...
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探讨化合物IMB-1680的体外抗动脉粥样硬化活性。利用已构建的高表达人CD36细胞株Sf9[hCD36]和CHO[hCD36]测定量效曲线,荧光显微照相法和流式细胞实验检测细胞对变性低密度脂蛋白(modified low density lipoprotein,mLDL)的摄取,巨噬细胞泡沫化实验检测细胞内脂质积聚。结果表明:IMB-1680在Sf9[hCD36]、CHO[hCD36]模型上IC50值分别为2.80及8.79μmol·L-1;IMB-1680能显著抑制细胞摄取DiI-AcLDL,同时能显著减少巨噬细胞RAW264.7摄取脂质。本研究为开发新型抗动脉粥样硬化药物奠定了基础。
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