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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第9期44卷 741-751页

作者：檀厚睿刘睿琦董鹏张建民何维陈慧中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科北京100005 中国医学科学院基础医学研究所T细胞与免疫治疗重点实验室重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京协和医学院基础学院免疫学系北京100005 常州西太湖细胞治疗前沿技术研究院细胞治疗信息中心常州213000

肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)来源于实体肿瘤微环境,被认为比外周血来源的淋巴细胞具有更特异的抗肿瘤活性,因此在实体肿瘤过继细胞疗法中具有显著优势。TILs于1986年被首次报道,随着分离、活化技术的发展和... 详细信息

肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)来源于实体肿瘤微环境,被认为比外周血来源的淋巴细胞具有更特异的抗肿瘤活性,因此在实体肿瘤过继细胞疗法中具有显著优势。TILs于1986年被首次报道,随着分离、活化技术的发展和完善,近年来,基于TILs的过继细胞疗法已经在晚期黑色素瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中显示出长期的临床疗效,首个基于TILs的疗法也已经获批上市。基因编辑技术使TILs具有了更强大的抗肿瘤活性,开始被广泛应用于除了晚期黑色素瘤之外的其他实体肿瘤,如头颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等。此外,TILs过继细胞疗法与其他肿瘤治疗方法的联合使用,在多种实体肿瘤中显示出了较好的治疗潜力。本文综述了近两年来TILs疗法在基础研究、临床试验和产业应用方面取得的显著进展,总结并分析了当前TILs疗法所面临的挑战和未来发展趋势,以期为该领域的进一步发展提供参考。

关键词：肿瘤浸润淋巴细胞实体肿瘤免疫治疗

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GBP4通过靶向STING促进抗病毒天然免疫应答

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国际病毒学杂志 2025年第1期32卷 23-27页

作者：金敏杰杨琼周卓北京协和医学院中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所重大疾病共性机制研究全国重点实验室 215123

目的探究鸟苷酸结合蛋白4(guanylate binding protein 4,GBP4)对于抗病毒天然免疫应答的调控及作用机制。方法构建GBP4及其酶活突变体质粒GBP4-M1(Δ60-67)、GBP4-M2(Δ82-84)和GBP4-M3(Δ112-116),通过蛋白免疫印迹和实时荧光定量PCR... 详细信息

目的探究鸟苷酸结合蛋白4(guanylate binding protein 4,GBP4)对于抗病毒天然免疫应答的调控及作用机制。方法构建GBP4及其酶活突变体质粒GBP4-M1(Δ60-67)、GBP4-M2(Δ82-84)和GBP4-M3(Δ112-116),通过蛋白免疫印迹和实时荧光定量PCR等实验,检测GBP4或其突变体的表达对Ⅰ型干扰素(type I interferon,IFN-I)反应的影响,并通过免疫荧光与免疫共沉淀实验验证GBP4与干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)的相互作用。结果GBP4通过与STING相互作用,显著增加TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)、干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)与STING的磷酸化,IFN-I的应答以及下游干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes,ISGs)表达也显著增多,且此作用依赖于GBP4的GTP酶活性结构域。结论GBP4通过促进环状GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)-STING信号通路活化正向调控宿主IFN-Ⅰ反应,发挥抗病毒作用。

关键词：鸟苷酸结合蛋白4 Ⅰ型干扰素干扰素基因刺激因子

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基于听力损失分级的老年人听阈参考值范围研究

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中华耳科学杂志 2024年第4期22卷 684-688页

作者：黄海波陈兴明樊悦单广良中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院流行病与卫生统计学系北京100005 中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院耳鼻咽喉科重大疾病共性机制研究全国重点实验室

预防老年人听力损失是经济、有效、可行的。将听力检测纳入体检项目和常规监测是其中一个行之有效的方法,同时需要制定精准的符合目标人群的听阈参考值范围(reference interval,RI)。目前,国内外针对老年人听阈RI的研究很少,大多是从临... 详细信息

预防老年人听力损失是经济、有效、可行的。将听力检测纳入体检项目和常规监测是其中一个行之有效的方法,同时需要制定精准的符合目标人群的听阈参考值范围(reference interval,RI)。目前,国内外针对老年人听阈RI的研究很少,大多是从临床角度出发的听力分级标准。我们将从现存的代表性听力分级标准出发,综述国内外听力分级标准研究的现状和进展,总结听力分级标准中听阈范围特点,为老年人听阈RI的制定提供参考。

关键词：听力损失听力分级标准参考值范围老年人

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江苏省成年居民骨密度异常患病情况及其影响因素分析

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中国公共卫生 2024年第11期40卷 1289-1294页

作者：王伟壕何慧婧胡耀达陈兴明许锬涂吉李昂林彬彬刘启航陆治名席天舒黄海波许达陈智立王子超单广良中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院流行病与卫生统计学系北京100005 重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京100005 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院耳鼻咽喉头颈外科北京100730 苏州大学苏州医学院公共卫生学院流行病学教研室江苏省老年病预防与转化重点实验室苏州215123

目的了解江苏省成年居民骨密度异常患病情况及其影响因素,为制定骨质疏松症的预防控制措施提供参考依据。方法于2023年10—11月采取多阶段整群随机抽样方法在江苏省抽取6000名≥20岁成年居民进行问卷调查、体格检查、实验室检测和骨密... 详细信息

目的了解江苏省成年居民骨密度异常患病情况及其影响因素,为制定骨质疏松症的预防控制措施提供参考依据。方法于2023年10—11月采取多阶段整群随机抽样方法在江苏省抽取6000名≥20岁成年居民进行问卷调查、体格检查、实验室检测和骨密度测量,并应用多因素非条件logistic回归模型分析该地区成年居民骨密度异常患病的主要影响因素。结果江苏省最终纳入分析的5786名成年居民中,骨密度异常、骨量减少和骨质疏松症患病数分别为1280、1148和132例,患病率分别为22.12%、19.84%和2.28%;2265名男性成年居民中,骨密度异常、骨量减少和骨质疏松症患病数分别为624、560和64例,患病率分别为27.55%、24.72%和2.83%;3521名女性成年居民中,骨密度异常、骨量减少和骨质疏松症患病数分别为656、588和68例,患病率分别为18.63%、16.70%和1.93%;江苏省不同性别成年居民比较,男性居民骨密度异常、骨量减少和骨质疏松症的患病率均高于女性居民,差异均有统计学意义(χ^(2)=63.625、55.792和4.944,均P<0.05)。多因素非条件logistic回归分析结果显示,年龄≥60岁和既往发生脆性骨折是江苏省男性成年居民骨密度异常患病的危险因素,大专及以上文化程度是江苏省男性成年居民骨密度异常患病的保护因素;年龄≥60岁、高血压和已绝经是江苏省女性成年居民骨密度异常患病的危险因素,中学文化程度和中度体力劳动是江苏省女性成年居民骨密度异常患病的保护因素。结论江苏省成年居民骨密度异常患病率较低,男性居民骨密度异常患病率高于女性居民,年龄和文化程度是该地区男性和女性成年居民骨密度异常患病的共同影响因素。

关键词：骨密度异常患病情况影响因素成年居民

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创新与挑战:2022年细胞治疗领域重大突破

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中华微生物学和免疫学杂志 2023年第9期43卷 692-699页

作者：李盈辉董鹏张建民陈慧何维中国医学科学院基础医学研究所 T细胞与免疫治疗重点实验室重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京协和医学院基础学院免疫学系北京100005 常州西太湖细胞治疗前沿技术研究院常州213000 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院细胞生态海河实验室天津300020 北京佳德和细胞治疗技术有限公司北京101111

细胞治疗是指将自体或者同种异体来源的干细胞或者已经分化的成体细胞,经体外去分化或诱导分化、培养扩增、基因工程修饰等,再经静脉血液循环,或组织原位定植的方式回输到机体内,通过对组织器官进行修复或重建,或通过激活机体的免疫应... 详细信息

细胞治疗是指将自体或者同种异体来源的干细胞或者已经分化的成体细胞,经体外去分化或诱导分化、培养扩增、基因工程修饰等,再经静脉血液循环,或组织原位定植的方式回输到机体内,通过对组织器官进行修复或重建,或通过激活机体的免疫应答的作用机制,从而达到治疗疾病目的的一种创新方法。细胞治疗引领了医学生物领域一个重要的范式转变,标志着药物干预史上一个新时代的到来。与传统的小分子化学药物和生物制品相比,活细胞是一个复杂的有机整体,在体内能参与机体的精细调控网络,对一些复杂、难治性疾病具有更好的治疗效果,已经在临床上显示出很好的优势和应用前景。目前,多种基于干细胞和免疫细胞的创新性治疗策略的基础研究和临床研究正在积极的优化与探索,也取得了很多令人瞩目的成果。本文从基础研究和临床应用两方面,综述了2022年细胞治疗领域发表的重要文章,总结了干细胞疗法和免疫细胞疗法治疗人类疾病的最新进展和重大突破,以及面临的挑战,希望能为该领域的快速发展提供助力。

关键词：细胞治疗干细胞免疫细胞基础研究临床应用

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2023年γδT细胞肿瘤治疗领域重大进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第3期31卷 211-218页

作者：赵跃祺张建民陈慧何维中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础医学院免疫学系T细胞与免疫治疗重点实验室重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京100005 常州西太湖细胞治疗前沿技术研究院常州213000

γδT细胞是一类表达γδTCR异源二聚体的特殊固有免疫T细胞。过去,缺乏对其全面系统的基础研究,在其发育、分化、增殖、活化、效应和耗竭等所有环节仍有很多问题尚不清楚。然而,因为成熟的γδT细胞优势定植于皮肤、消化道、呼吸道、... 详细信息

γδT细胞是一类表达γδTCR异源二聚体的特殊固有免疫T细胞。过去,缺乏对其全面系统的基础研究,在其发育、分化、增殖、活化、效应和耗竭等所有环节仍有很多问题尚不清楚。然而,因为成熟的γδT细胞优势定植于皮肤、消化道、呼吸道、生殖道等肿瘤高发的黏膜组织,能以MHC非限制性的方式直接识别和杀伤多种肿瘤细胞,在肿瘤免疫治疗领域具有不可替代的优势,近年来其应用异军突起,发展迅速,也因此反过来促进了基础研究的深入,取得了一些亮眼的进展。本文对2023年γδT细胞在肿瘤免疫治疗领域的重大进展进行述评,主要集中在γδT细胞肿瘤抗原识别机制、肿瘤微环境中γδT细胞的功能调控、γδT细胞抗肿瘤细胞毒活性的机制、新型基于γδT细胞的肿瘤免疫治疗协同增效策略四个方面,以期推动γδT细胞在肿瘤免疫治疗领域的进一步发展,为临床γδT细胞应用协同增效的策略提供新的思路。

关键词： γδT细胞免疫治疗肿瘤

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文拉法辛提升抑郁模型小鼠的神经元轴突结构稳定性

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基础医学与临床 2024年第6期44卷 809-815页

作者：隋家平韦晖中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院、重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京100005

目的探究文拉法辛能否升高锚蛋白G(AnkG)表达从而改善小鼠的抑郁症状。方法将Synapsin-Cre1小鼠与Ankyrin3-floxed小鼠互交产生Ank3条件性敲低鼠,将条件性Ank3敲低鼠与同窝野生型小鼠分别分成文拉法辛组和0.9%氯化钠溶液(NS)组,文拉法... 详细信息

目的探究文拉法辛能否升高锚蛋白G(AnkG)表达从而改善小鼠的抑郁症状。方法将Synapsin-Cre1小鼠与Ankyrin3-floxed小鼠互交产生Ank3条件性敲低鼠,将条件性Ank3敲低鼠与同窝野生型小鼠分别分成文拉法辛组和0.9%氯化钠溶液(NS)组,文拉法辛组小鼠每日灌胃1 g/L的文拉法辛溶液,200μL/d,其他组给予等体积的NS,持续4周。利用糖水偏好、Y迷宫等实验对小鼠进行抑郁相关行为学检测。通过Western blot对比了4组小鼠皮质区AnkG及突触后致密区蛋白95(PSD95)表达水平,又进行了多重免疫组化对比了4组小鼠海马区AnkG及微管关联蛋白2(MAP2)水平。结果与野生-NS组比较,敲低-NS小鼠对糖水的偏好显著下降(P<0.001),同时存在自发轮替率的下降(P<0.05),证明成功模拟了抑郁症患者的快感缺失及认知障碍症状。与敲低-NS组相比,文拉法辛可显著升高Ank3敲低小鼠对糖水的偏爱(P<0.001),提高其自发轮替率(P<0.05),改善认知能力。敲低-文拉法辛组小鼠皮质的AnkG及PSD95含量显著高于敲低-NS组小鼠对应脑区的表达水平(P<0.01)。敲低-文拉法辛组小鼠海马的AnkG及MAP2含量显著高于敲低-NS组小鼠对应脑区的表达水平(P<0.05)。结论文拉法辛能够改善Ank3敲低引起的抑郁相关症状,文拉法辛治疗抑郁症的机制可能与升高前额叶皮质及海马AnkG水平有关。

关键词：重型抑郁症文拉法辛锚蛋白

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小分子化合物组合改善多能干细胞向脑类器官定向分化的效率

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基础医学与临床 2024年第6期44卷 786-792页

作者：朱宛宛周金娟修建波中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院、重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京100005

目的优化多能干细胞(PSCs)定向分化为脑类器官的条件,提高人脑类器官的分化效率。方法利用人胚胎干细胞(hESCs)系H9向人脑类器官诱导分化体系,在早期脑类器官分化到神经祖细胞的发育阶段添加小分子化合物组合,通过形态学观察不同分化阶... 详细信息

目的优化多能干细胞(PSCs)定向分化为脑类器官的条件,提高人脑类器官的分化效率。方法利用人胚胎干细胞(hESCs)系H9向人脑类器官诱导分化体系,在早期脑类器官分化到神经祖细胞的发育阶段添加小分子化合物组合,通过形态学观察不同分化阶段脑类器官中的神经祖细胞形成的效率、细胞凋亡的情况以及分化成神经元的效率,通过RT-qPCR检测标志性基因的表达量,综合评估添加的小分子化合物组合对脑类器官形成的影响。结果在脑类器官神经祖细胞发育的关键阶段(1 d~14 d),培养基中依次添加多索啡(dorsomorphine)、A83-01、GSK-3β抑制剂CHIR99021和SMAD抑制剂SB-431542,可使神经祖细胞阶段的相关标志性基因的表达量显著提高,促进特异性神经管样结构形成,脑类器官中心区域的细胞凋亡减少。结论通过使用上述4种小分子化合物组合,可明显提高早期脑类器官的形成效率,减少脑类器官中的细胞凋亡、促进神经元形成,减少培养过程中的组织结构异质性。

关键词：多能干细胞小分子化合物神经分化脑类器官

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肥胖模型小鼠肝脏的病理变化及代谢组分析

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基础医学与临床 2024年第5期44卷 699-704页

作者：丁宝锋王小爽王芳余佳中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京100005

目的检测肥胖模型小鼠的肝脏病理变化,并探究肥胖对肝脏代谢的影响。方法通过24周的持续高脂饮食(HFD)喂养,建立肥胖模型小鼠,对照组为正常饮食(CD)喂养。24周后,解剖观察肝脏病变,利用苏木精-伊红(HE)染色和天狼猩红染色观察肝脏组织... 详细信息

目的检测肥胖模型小鼠的肝脏病理变化,并探究肥胖对肝脏代谢的影响。方法通过24周的持续高脂饮食(HFD)喂养,建立肥胖模型小鼠,对照组为正常饮食(CD)喂养。24周后,解剖观察肝脏病变,利用苏木精-伊红(HE)染色和天狼猩红染色观察肝脏组织病理特点。取适量肝脏组织于80%甲醇中萃取后,利用超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS)进行代谢组检测;并对所获得的代谢组数据进行主成分分析(PCA)、差异代谢物分析以及KEGG通路富集分析,探究肥胖小鼠肝脏的代谢改变。结果高脂饮食24周后,HFD组小鼠的体质量和肝脏质量均显著高于正常饮食的CD组;HFD组小鼠肝脏脂肪变性程度严重,出现轻微纤维化;两组小鼠肝脏代谢物具有明显差异,且HFD组小鼠肝脏的代谢改变主要集中在苯丙氨酸代谢、柠檬酸循环(TCA循环)、鞘脂类代谢、精氨酸生物合成、初级胆汁酸的生物合成等代谢通路。结论成功构建肥胖模型小鼠,阐明了肥胖小鼠肝脏的病理特征;对肥胖小鼠肝脏进行代谢组学分析,揭示了肥胖小鼠肝脏的主要代谢通路改变。

关键词：肥胖肝脏代谢组饮食诱导

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Sestrin1参与调控小鼠肝脏细胞糖异生

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基础医学与临床 2024年第2期44卷 141-146页

作者：郭艳芳耿超解相宏陈恩惠郭泽宇张明龙刘晓军中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京100005

目的研究应激诱导蛋白1(SESN1)在小鼠肝脏糖异生途径中的作用及调节机制。方法RT-qPCR检测SESN1在C57BL/6J小鼠禁食条件下肝脏组织以及用佛司可林(Fsk)与地塞米松(Dex)处理的原代肝细胞中的mRNA表达水平。通过质粒转染HepG2细胞,RT-qPC... 详细信息

目的研究应激诱导蛋白1(SESN1)在小鼠肝脏糖异生途径中的作用及调节机制。方法RT-qPCR检测SESN1在C57BL/6J小鼠禁食条件下肝脏组织以及用佛司可林(Fsk)与地塞米松(Dex)处理的原代肝细胞中的mRNA表达水平。通过质粒转染HepG2细胞,RT-qPCR检测SESN1过表达对糖异生相关基因PGC-1α,PEPCK,G6Pase的mRNA表达水平的影响。利用双荧光素酶报告系统研究SESN1在HepG2细胞中对PGC-1α的启动子活性的影响。在HepG2细胞中,通过过表达SESN1同时抑制SIRT1表达检测SESN1对PGC-1α去乙酰化状态的影响;通过敲低SIRT1表达检测其是否介导了SESN1诱导糖异生相关基因mRNA水平的变化。结果SESN1在饥饿的C57BL/6J小鼠肝脏组织和佛司可林(Fsk)和地塞米松(Dex)处理的原代肝细胞中的mRNA表达水平显著升高(P<0.001)。在HepG2细胞中过表达SESN1促进了PGC-1α,PEPCK,G6Pase的mRNA表达水平(P<0.001)并促进PGC-1α的启动子活性(P<0.001)。SESN1的过表达降低了原代肝细胞中PGC-1α的乙酰化水平,利用Sirt家族抑制剂NAM和shRNA腺病毒分别干扰SIRT1表达,均拮抗了SESN1对PGC-1α的去乙酰化作,同时SIRT1诱导的PGC-1α,PEPCK和G6Pase的表达也明显受损(P<0.0001)。结论SESN1参与调控小鼠肝脏细胞糖异生,可能依赖于SIRT1。

关键词：肝脏糖异生应激诱导蛋白1(SENS1) 沉默信息调节蛋白1(SIRT1) 过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)

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