检索结果-内蒙古大学图书馆

中国医药生物技术 2018年第1期13卷 24-30页

作者：季宇彬孙莹张青扬王庆华胡海宇哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心 150076 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/活性物质发现与适药化研究北京重点实验室北京100050

目的以孔雀石绿(MG)为先导化合物,对其C环进行结构改造及修饰,系统评价合成的MG类似物的抗致病菌ESKAPE活性及细胞毒性。方法以芳香醛为原料,经过缩合、氧化反应得到13个MG类似物,其结构均经~1H-NMR、^(13)C-NMR和HRMS确证。采用肉汤微... 详细信息

目的以孔雀石绿(MG)为先导化合物,对其C环进行结构改造及修饰,系统评价合成的MG类似物的抗致病菌ESKAPE活性及细胞毒性。方法以芳香醛为原料,经过缩合、氧化反应得到13个MG类似物,其结构均经~1H-NMR、^(13)C-NMR和HRMS确证。采用肉汤微量稀释法测定目标化合物抗致病菌ESKAPE的最小抑菌浓度(MIC),用细胞增殖法(MTS)测试目标化合物的毒性。结果孔雀石绿及其C环改造类似物普遍对革兰阳性菌有抑制作用,而对革兰阴性菌无作用。其中3b对枯草芽孢杆菌的抗菌活性(MIC=0.39μmol/L)是MG(MIC=1.56μmol/L)的4倍;3f比MG的细胞毒性降低10倍以上。结论设计、合成了13种新型孔雀石绿衍生物,并对其进行生物活性评价,从中筛选出了抑菌活性高于孔雀石绿的化合物,为研制新型抗致病菌ESKAPE的药物提供了基础。

关键词： ESKAPE 孔雀石绿抗菌活性细胞毒性

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热激活延迟荧光分子探针在生物成像中的研究进展

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中国医药生物技术 2018年第6期13卷 532-538页

作者：季宇彬张娜王亚丽张青扬胡海宇哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究发展中心 150076 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/活性物质发现与适药化研究北京重点实验室 100050

近年来快速发展的生物荧光成像技术将荧光显像技术与分子探针结合,对特定分子靶点和通路在组织水平、细胞和亚细胞水平进行非侵袭性显影,实现在活体状态下可视、无损分析和监测不同阶段疾病发展,为疾病的诊断和治疗开启了一片崭新的天地.

关键词：生物成像分子探针延迟荧光亚细胞水平激活荧光成像技术疾病发展显像技术

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IMM-H004的脑内代谢研究

IMM-H004的脑内代谢研究

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第三届全国药物代谢动力学青年科学家论坛暨刘昌孝人才奖颁奖大会

作者：张梓倩盛莉李燕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物代谢室天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

目的:IMM-H004为新型香豆素类脑保护剂,其葡糖醛酸化代谢产物IMM-H004G脑组织暴露量高于原型药,为IMM-H004的体内活性形式之一。本研究探讨了脑内IMM-H004是否存在原位代谢以及缺血再灌注损伤对葡糖醛酸化代谢的影响。方法:建立氧糖剥... 详细信息

目的:IMM-H004为新型香豆素类脑保护剂,其葡糖醛酸化代谢产物IMM-H004G脑组织暴露量高于原型药,为IMM-H004的体内活性形式之一。本研究探讨了脑内IMM-H004是否存在原位代谢以及缺血再灌注损伤对葡糖醛酸化代谢的影响。方法:建立氧糖剥夺再灌注细胞模型和全脑缺血再灌注大鼠模型;测定IMM-H004G在细胞和大鼠各脑区的含量;脑组织匀浆UGTs活性及UGTs、Nrf2基因表达水平。结果:人源重组UGT1A1、1A3、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B15可参与IMM-H004G的生成。HEB细胞中可检测到以上UGTs mRNA表达,其中UGT1A7表达量明显高于其它亚型。IMM-H004在HEB细胞中可快速代谢为IMM-H004G后排出细胞外。而UGTs mRNA在SY5Y细胞中表达较低,IMM-H004无明显代谢。大鼠侧脑室注射IMM-H004后仅下丘脑可见IMM-H004G生成,但生成量明显低于静脉给药的脑内水平。氧糖剥夺再灌注损伤可引起HEB细胞Nrf2、UGTs基因表达降低,细胞IMM-H004G的生成量显著下降,但全脑缺血再灌注损伤后脑UGT、β-葡萄糖苷酸酶活性以及下丘脑中IMM-H004G的暴露量均无明显改变。结论:IMM-H004在脑组织中存在葡糖醛酸化代谢,但脑原位代谢可能不是脑内IMM-H004G的主要来源。缺血再灌注损伤可导致细胞内葡萄糖醛酸代谢活性下降,但动物脑内药物葡萄糖醛酸代谢水平无明显改变。上述研究为了解IMM-H004的脑内代谢和脑缺血再灌注损伤对葡萄糖醛酸代谢的影响提供了有价值的参考依据。

关键词： IMM-H004 葡萄糖醛酸代谢脑缺血再灌注

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IMM-H004的脑内代谢研究

IMM-H004的脑内代谢研究

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第三届全国药物代谢动力学青年科学家论坛

作者：张梓倩盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的：IMM-H004为新型香豆素类脑保护剂，其葡糖醛酸化代谢产物IMM-H004G脑组织暴露量高于原型药，为IMM-H004的体内活性形式之一。本研究探讨了脑内IMM-H004是否存在原位代谢以及缺血再灌注损伤对葡糖醛酸化代谢的影响。

关键词： IMM-H004 葡萄糖醛酸代谢脑缺血再灌注

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3-氨基苯甲酰胺衍生物PARP-1抑制剂的设计合成及活性评价

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中国药物化学杂志 2016年第3期26卷 165-174,181页

作者：周洁朱枝祥季鸣曹冉陈晓光徐柏玲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含... 详细信息

目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含氮脂环羧酸反应,经缩合、脱除Boc保护基、还原胺化反应合成目标化合物。利用NAD^+化学定量法评价目标化合物对PARP-1的抑制活性。结果合成了30个未见文献报道的3-氨基苯甲酰胺类衍生物,目标化合物的结构经~1H-NMR、LC-MS谱确证,其中20个化合物对PARP-1具有一定的抑制活性(IC_(50)值为0.19~7.58μmol·L^(-1))。结论初步探讨了该类化合物的构效关系,利用分子对接方法探索了目标化合物与PARP-1的作用模式,以期为进一步结构改造提供参考。

关键词：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1) 抑制剂 3-氨基苯甲酰胺抗肿瘤药物

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3-(2-氧代-2-取代)乙酰氨基苯甲酰胺类PARP-1抑制剂的设计、合成及活性评价

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药学学报 2015年第6期50卷 738-745页

作者：殷玉文季鸣曹冉陈晓光徐柏玲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase-1,PARP-1]能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD＋）转移至受体蛋白,参与单链受损DNA的修复,是一种潜在的抗癌药物靶点。本文... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase-1,PARP-1]能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD＋）转移至受体蛋白,参与单链受损DNA的修复,是一种潜在的抗癌药物靶点。本文设计并合成了3-（2-氧代-2-取代）乙酰氨基苯甲酰胺类化合物16个,评价了所有目标化合物对PARP-1酶的抑制活性。其中6个化合物对PARP-1显示出了一定的抑制活性（0.23~5.78μmol·L-1）。初步探讨了该类化合物的构效关系,利用分子对接方法探索了目标化合物与PARP-1的作用模式,为进一步结构改造提供了依据。

关键词： PARP-1 抑制剂 3-氨基苯甲酰胺

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Aurora激酶抑制剂ZLJ213抗人结肠癌的作用

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药学学报 2015年第7期50卷 854-860页

作者：周琬琪张莉婧杨瀚泽冯志强李燕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药性北京市重点实验室北京100050

ZLJ213是一个定向合成的Aurora激酶及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)双靶点抑制剂。因此,预计它可以同时抑制肿瘤的增殖及新生血管的生成。本研究通过观察化合物ZLJ213在体外及体内的抗肿瘤... 详细信息

ZLJ213是一个定向合成的Aurora激酶及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)双靶点抑制剂。因此,预计它可以同时抑制肿瘤的增殖及新生血管的生成。本研究通过观察化合物ZLJ213在体外及体内的抗肿瘤作用,初步探讨其作用机制。研究结果显示,ZLJ213在体外对结肠癌细胞HCT116及SW48有较好的生长抑制作用,72 h的IC50分别为0.21μmol·L-1和0.28μmol·L-1;明显抑制肿瘤细胞集落的形成,使细胞周期阻滞在G2/M期,进而促进结肠癌细胞的凋亡。ZLJ213在100 mg·kg-1剂量下,可明显抑制人结肠癌HCT116裸鼠异体移植瘤的生长,抑制率达73.24%(按肿瘤体积计算)。ELISA方法检测到ZLJ213对p-Aurora A的IC50为0.258μmol·L-1。Western blot结果表明,0.08μmol·L-1 ZLJ213可明显抑制p-Aurora A、p-Histone H3及p-VEGFR的表达,同时下调周期相关蛋白Cyclin B水平,升高凋亡相关蛋白cleaved Caspase 3和cleaved PARP的水平,推断ZLJ213有可能是通过抑制Aurora及VEGFR的激酶活性而发挥其抗肿瘤作用。

关键词： 2-(间环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶结肠癌抗肿瘤 Aurora激酶血管内皮生长因子受体

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抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

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第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议

作者：焦晓臻刘晓宇姚阳阳李晓宇杨红光张蕾磊谢平中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题。厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究... 详细信息

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题。厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究表明其具有抗炎、抗纤维化作用。同时在结构解析过程中发现,通过NOE相关信号尚不足以确定吡喃环上的2位及3位的绝对构型。为了进一步开展药效和毒性研究,并确证厦门霉素的立体构型,首次对厦门霉素进行了全合成研究。经ECD等光谱学研究结合合成路线提供的信息,确证了其构型为2R,3S。本研究选择以sharpless环氧化为核心的立体选择性合成路线,制备得到目标产物,经核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱和比旋光值等对照,与天然产物完全一致。最终确证了厦门霉素A的绝对构型,并首次完成其全合成研究。

关键词：厦门霉素A 抗纤维化全合成 sharpless不对称环氧化

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抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

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第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议

作者：焦晓刘晓宇姚阳阳李晓宇杨红光张蕾磊谢平中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京 100050

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题.厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究... 详细信息

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题.厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究表明其具有抗炎、抗纤维化作用[1,2].同时在结构解析过程中发现,通过NOE 相关信号尚不足以确定吡喃环上的2 位及3 位的绝对构型.为了进一步开展药效和毒性研究,并确证厦门霉素的立体构型,首次对厦门霉素进行了全合成研究.经ECD 等光谱学研究结合合成路线提供的信息,确证了其构型为2R,3S.本研究选择以sharpless环氧化为核心的立体选择性合成路线,制备得到目标产物,经核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱和比旋光值等对照,与天然产物完全一致.最终确证了厦门霉素A 的绝对构型,并首次完成其全合成研究.

关键词：厦门霉素A 抗纤维化全合成 sharpless不对称环氧化

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N-1 位含取代苄基的喹唑啉-2, 4 (1H, 3H)-二酮类 PARP-1 抑制剂的设计、合成及活性评价

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药学学报 2014年第4期49卷 497-503页

作者：姚海平朱枝祥季鸣陈晓光徐柏玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]是一种蛋白修饰酶,通过使底物蛋白发生聚ADP核糖化,参与损伤DNA的修复过程,是研制新型抗肿瘤药物的潜在靶点。本文设计合成了一系列新结构的N-1位苄基取代的喹唑啉-2,4(1... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]是一种蛋白修饰酶,通过使底物蛋白发生聚ADP核糖化,参与损伤DNA的修复过程,是研制新型抗肿瘤药物的潜在靶点。本文设计合成了一系列新结构的N-1位苄基取代的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类衍生物,评价了化合物7a^7e、8a^8f、9a^9c和10a^10c对PARP-1酶的抑制活性,发现了9个化合物对PARP-1酶抑制活性IC50值在4.6~39.2μmol·L-1水平。为了阐述构效关系,并为进一步结构改造提供依据,采用分子对接方法探索了上述化合物与PARP-1的结合方式。

关键词： PARP-1 抑制剂喹唑啉二酮

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