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科技导报 2015年第12期33卷 15-18页

作者：刘子节于文俊解希雷刘刚中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 清华-北大生命科学联合中心清华大学医学院药学系北京100084

二乙胺是一种重要的有机化工原料,常应用于医药中间体的合成;同时,二乙胺基也常成为药物分子中重要的活性结构片段。将N-烷基的氢(H)原子替换为氘(D)原子,可显著改善药物分子的药代动力学性质。本文发展了使用乙醇-d6为原料,通过三步反... 详细信息

二乙胺是一种重要的有机化工原料,常应用于医药中间体的合成;同时,二乙胺基也常成为药物分子中重要的活性结构片段。将N-烷基的氢(H)原子替换为氘(D)原子,可显著改善药物分子的药代动力学性质。本文发展了使用乙醇-d6为原料,通过三步反应制得二乙胺-d10的合成方法,总收率大于40%,氘代丰率大于98%,期望能够应用于新型氘代药物的研发过程中。

关键词：二乙胺-d10 氘代制备

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盐霉素药理活性及构效关系研究进展

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中国药物化学杂志 2016年第3期26卷 244-252页

作者：李波张文轩武红娜吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

盐霉素一直作为一种抗菌药以及兽药被广泛使用,近年来研究发现盐霉素还具有消除肿瘤干细胞的能力,可选择性诱导肿瘤和肿瘤干细胞的细胞凋亡或者非程序性死亡,但其作用机制目前尚不完全清楚。另外,盐霉素的抗肿瘤活性还需要进一步提高,... 详细信息

盐霉素一直作为一种抗菌药以及兽药被广泛使用,近年来研究发现盐霉素还具有消除肿瘤干细胞的能力,可选择性诱导肿瘤和肿瘤干细胞的细胞凋亡或者非程序性死亡,但其作用机制目前尚不完全清楚。另外,盐霉素的抗肿瘤活性还需要进一步提高,而且因其具有一定的毒性,影响了其成药性。针对这些问题,目前国内外已经开展了对盐霉素的药物化学研究,并总结了一定的构效关系。本文对盐霉素的抗肿瘤作用机制、毒性以及构效关系方面的研究进行综述。

关键词：盐霉素抗肿瘤药物机制:结构修饰

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吲哚脲类化合物的设计合成及其体外抗肿瘤活性研究

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中国药物化学杂志 2013年第4期23卷 253-261页

作者：邵现奇唐克李鹏李燕林紫云尹大力陈晓光黄海洪中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050

目的以索拉非尼为先导物,设计并合成一系列吲哚脲类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以5-硝基吲哚-2-甲酸为起始原料,采用BOP法合成酰胺,再将硝基还原成胺基,最后与异氰酸酯缩合,共3步反应制备目标化合物;采用MTT法评价... 详细信息

目的以索拉非尼为先导物,设计并合成一系列吲哚脲类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以5-硝基吲哚-2-甲酸为起始原料,采用BOP法合成酰胺,再将硝基还原成胺基,最后与异氰酸酯缩合,共3步反应制备目标化合物;采用MTT法评价目标化合物对4种肿瘤细胞株(MX-1、A375、HepG2、Ketr3)的生长抑制作用。结果与结论合成了28个吲哚脲类新化合物,其结构经1H-NMR和HR-MS确证。体外活性结果表明,与索拉非尼相比多数化合物选择性地作用于MX-1细胞株,显示出较强的抑制肿瘤细胞增殖的活性。其中含甲基哌啶的化合物26、30和31抑制MX-1和A375细胞生长的作用显著强于索拉非尼。尤其是化合物31抑制A375细胞增殖的作用是索拉非尼的10倍,对HepG2的抑制活性与索拉非尼相当,IC50值均达到微摩尔级水平,值得进一步研究。

关键词：索拉非尼吲哚脲类化合物合成抗肿瘤活性

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KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展

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中国药物化学杂志 2021年第8期31卷 605-617页

作者：贾淑密高永鑫崔华清中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

RAS(rat sarcoma)是肿瘤中常见的突变基因之一,KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS家族中的3种亚型之一。长期以来,采用传统小分子抑制剂难以有效抑制RAS的相关功能,因此RAS蛋白也被称为"不可成药的靶标"。然而,... 详细信息

RAS(rat sarcoma)是肿瘤中常见的突变基因之一,KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS家族中的3种亚型之一。长期以来,采用传统小分子抑制剂难以有效抑制RAS的相关功能,因此RAS蛋白也被称为"不可成药的靶标"。然而,近年来发现KRAS基因中的常见突变G12C(12位的甘氨酸突变为半胱氨酸)有助于设计合成共价抑制剂从而为有效靶向"不可成药"的RAS带来了新希望。基于KRAS^(G12C)突变设计合成的共价抑制剂取得巨大的进展。目前至少有3种KRAS^(G12C)共价抑制剂处于临床开发阶段,其中Amgen公司研发的AMG510已进入Ⅲ期临床阶段,且治疗效果显著。此外,可逆的KRAS抑制剂和降解KRAS^(G12C)的PROTAC类化合物也取得了突破进展。除单药治疗外,KRAS^(G12C)也开启了与其他靶点的联合治疗。本文综述了近年来KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展。

关键词： KRAS G12C 突变半胱氨酸共价抑制剂

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盐酸特拉唑嗪杂质的合成

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中国药物化学杂志 2015年第6期25卷 446-449页

作者：武红娜李波张文轩吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的为了加强对α受体阻滞剂类抗高血压药盐酸特拉唑嗪原料药的质量控制,合成了盐酸特拉唑嗪的3个特定杂质。方法以盐酸特拉唑嗪为原料,经重氮化、水解反应制得1-(4-羟基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢呋喃基)碳酰基]-哌嗪(杂质B)... 详细信息

目的为了加强对α受体阻滞剂类抗高血压药盐酸特拉唑嗪原料药的质量控制,合成了盐酸特拉唑嗪的3个特定杂质。方法以盐酸特拉唑嗪为原料,经重氮化、水解反应制得1-(4-羟基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢呋喃基)碳酰基]-哌嗪(杂质B);以盐酸特拉唑嗪为起始原料,经水解制得1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)哌嗪二盐酸盐(杂质C);以2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉为起始原料,经N-取代反应制得1,4-二(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)哌嗪二盐酸盐(杂质E)。结果与结论合成的3种杂质的结构经1H-NMR、MS确证,纯度相当或优于美国药典杂质对照品,可以作为盐酸特拉唑嗪原料药质量控制的杂质对照品。

关键词：盐酸特拉唑嗪杂质合成

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3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的简便合成

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合成化学 2016年第7期24卷 643-646页

作者：唐武王鹏旭金波林紫云李刚马辰黄海洪中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050

以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料,与N-碘代丁二酰亚胺在三氟乙酸/二氯甲烷中于室温进行碘代反应制得3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪（3）;3与三甲基硅基乙炔在Pd（OAc）_2催化下经Sonogashira偶联反应制得3-三甲基硅基乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪（4）;... 详细信息

以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料,与N-碘代丁二酰亚胺在三氟乙酸/二氯甲烷中于室温进行碘代反应制得3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪（3）;3与三甲基硅基乙炔在Pd（OAc）_2催化下经Sonogashira偶联反应制得3-三甲基硅基乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪（4）;4在碳酸钾作用下脱除三甲基硅基合成了3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪,总收率61.2%,其结构经-1H NMR和HR-MS确证。

关键词： 3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪碘代反应 Sonogashira偶联药物合成

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溴丙胺太林杂质A的合成

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中国药物化学杂志 2014年第6期24卷 459-463页

作者：李波张文轩王冬梅吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质的发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的为加强对溴丙胺太林原料药的质量控制,合成溴丙胺太林杂质A以作为对照品使用。方法以呫吨酸(3)为起始原料,采用两条合成路线合成关键中间体9-羟基丙胺太林:1)首先氧化引入羟基,然后再经过甲酯化和酯交换反应得到9-羟基丙胺太林;2)... 详细信息

目的为加强对溴丙胺太林原料药的质量控制,合成溴丙胺太林杂质A以作为对照品使用。方法以呫吨酸(3)为起始原料,采用两条合成路线合成关键中间体9-羟基丙胺太林:1)首先氧化引入羟基,然后再经过甲酯化和酯交换反应得到9-羟基丙胺太林;2)首先进行酯化反应,再经过氧化反应引入羟基得到9-羟基丙胺太林。最后经过季铵盐化反应得到终产物。结果与结论相比第一条合成路线,第二条路线更简短,收率更高。目标化合物结构经1H-NM R、13C-NM R和M S确证,HPLC检测纯度达到98%以上,合成的杂质可以作为溴丙胺太林原料药质量控制的杂质对照品。

关键词：溴丙胺太林杂质A 合成氧化酯化

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3-氨基苯甲酰胺衍生物PARP-1抑制剂的设计合成及活性评价

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中国药物化学杂志 2016年第3期26卷 165-174,181页

作者：周洁朱枝祥季鸣曹冉陈晓光徐柏玲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含... 详细信息

目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含氮脂环羧酸反应,经缩合、脱除Boc保护基、还原胺化反应合成目标化合物。利用NAD^+化学定量法评价目标化合物对PARP-1的抑制活性。结果合成了30个未见文献报道的3-氨基苯甲酰胺类衍生物,目标化合物的结构经~1H-NMR、LC-MS谱确证,其中20个化合物对PARP-1具有一定的抑制活性(IC_(50)值为0.19~7.58μmol·L^(-1))。结论初步探讨了该类化合物的构效关系,利用分子对接方法探索了目标化合物与PARP-1的作用模式,以期为进一步结构改造提供参考。

关键词：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1) 抑制剂 3-氨基苯甲酰胺抗肿瘤药物

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改进的Leuckart-Wallach反应合成4,4-二甲基环己胺

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化学研究 2017年第1期28卷 39-43页

作者：杨旭张翔尹大力中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 “活性物质发现与适药化研究”北京市重点实验室北京100050

在综述现有烷基取代环己胺合成方法的基础上,以4,4-二甲基环己胺为例介绍一种优化改进的Leuckart-Wallach反应.优化后的反应以甲醇/氨水9∶1为溶剂体系,10%钯/碳为催化剂,利用甲酸铵为氢源和氮源,一锅法还原胺化4,4-二甲基环己酮得到4,4... 详细信息

在综述现有烷基取代环己胺合成方法的基础上,以4,4-二甲基环己胺为例介绍一种优化改进的Leuckart-Wallach反应.优化后的反应以甲醇/氨水9∶1为溶剂体系,10%钯/碳为催化剂,利用甲酸铵为氢源和氮源,一锅法还原胺化4,4-二甲基环己酮得到4,4-二甲基环己胺,该方法产品收率和纯度高,条件温和,操作简便,适用于工业化生产.

关键词： 4,4-二甲基环己胺甲醇/氨水甲酸铵还原胺化

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HPLC法测定非诺贝特软胶囊中维生素E的含量

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中国药品标准 2014年第5期15卷 341-343页

作者：戚燕王春艳吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质的发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的：建立非诺贝特软胶囊中维生素E含量测定方法。方法：采用HPLC法，色谱柱为Thermo BDS Hypersil C184.6mm×150 mm，5μm），流动相为甲醇-水（98∶2），流量1.0mL· min^-1，检测波长为284nm，柱温40℃。结果：维生素E在0.... 详细信息

目的：建立非诺贝特软胶囊中维生素E含量测定方法。方法：采用HPLC法，色谱柱为Thermo BDS Hypersil C184.6mm×150 mm，5μm），流动相为甲醇-水（98∶2），流量1.0mL· min^-1，检测波长为284nm，柱温40℃。结果：维生素E在0.5～102μg· mL^-1浓度范围内线性关系良好，平均回收率为99.3％（RSD＝0.36％）。结论：所建方法专属性好，准确，重复性好，可为非诺贝特软胶囊中有效检测抗氧剂维生素E的含量提供参考。

关键词：非诺贝特软胶囊维生素E 高效液相色谱法

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