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中国药物化学杂志 2021年第8期31卷 618-631页

作者：王哲焦晓臻谢平中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

喜树碱(camptothecin,CPT)为喹啉类生物碱,是一种具有较强细胞毒性的天然抗肿瘤药物,对多种恶性肿瘤有较好的疗效。其作用机制在于能抑制DNA拓扑异构酶I(TOPO I),从而抑制DNA复制、转录等过程,最终导致DNA的断裂。喜树碱类药物为喜树碱... 详细信息

喜树碱(camptothecin,CPT)为喹啉类生物碱,是一种具有较强细胞毒性的天然抗肿瘤药物,对多种恶性肿瘤有较好的疗效。其作用机制在于能抑制DNA拓扑异构酶I(TOPO I),从而抑制DNA复制、转录等过程,最终导致DNA的断裂。喜树碱类药物为喜树碱衍生物,三环羟内酯为合成喜树碱类药物的通用关键中间体,因此该中间体合成备受关注。本文作者对合成喜树碱类药物的关键中间体三环羟内酯的合成进展作一综述。

关键词：喜树碱 DNA拓扑异构酶I 三环羟内酯通用关键中间体

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7-硝基吲哚酰基芳磺酰胺类FBPase抑制剂的设计合成、活性评价及结合模式分析

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中国药物化学杂志 2020年第12期30卷 713-724页

作者：别建波王晓宇刘率男周洁刘泉申竹芳徐柏玲中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所药理学系北京100050

目的设计合成新结构果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂,评价其对FBPase的抑制活性,探索构效关系及结合模式。方法利用生物电子等排体策略,设计新结构的7-硝基-吲哚酰基芳磺酰胺类化合物。以取代的7-硝基-吲哚-2-羧酸类化合物为关键中间体... 详细信息

目的设计合成新结构果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂,评价其对FBPase的抑制活性,探索构效关系及结合模式。方法利用生物电子等排体策略,设计新结构的7-硝基-吲哚酰基芳磺酰胺类化合物。以取代的7-硝基-吲哚-2-羧酸类化合物为关键中间体,与取代的磺酰胺发生缩合反应得到目标化合物。采用磷酸葡萄糖异构酶(PGIase)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PDH)偶联实验,评价化合物对FBPase的抑制作用。采用结构生物学方法,培养解析目标化合物与FBPase复合物的晶体结构。结果设计合成了18个未见文献报道的7-硝基-吲哚酰基芳磺酰胺类衍生物(21~38),目标化合物结构经1H-NMR、LC-MS谱确证,部分化合物结构经13C-NMR进一步确证。发现10个化合物对FBPase具有抑制活性(IC50值为0.15~5.80μmol·L-1),4-芳基-吲哚酰基芳磺酰胺类化合物(32~34)抑制活性显著(IC50值为0.15~0.21μmol·L-1)。解析了化合物34与FBPase复合物的晶体结构,揭示了该类化合物的结合模式。结论4-芳基吲哚酰基芳磺酰胺类化合物是新结构类型的FBPase抑制剂,该类化合物独特的结合模式为获得高活性和类药性FBPase抑制剂提供了结构基础。

关键词： FBPase 抑制剂吲哚酰基芳磺酰胺抗糖尿病药物

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醋酸乌利司他关键中间体的合成工艺

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合成化学 2021年第3期29卷 169-175页

作者：候美娇董敏杨旭张翔董金华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室辽宁沈阳110016

3,20-二(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯为合成选择性孕酮受体调节剂醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate)的关键中间体。以环-3-(1,2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮(UPA-O)为原料,经亲核取代、亲核... 详细信息

3,20-二(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯为合成选择性孕酮受体调节剂醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate)的关键中间体。以环-3-(1,2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮(UPA-O)为原料,经亲核取代、亲核加成、Mislow-Evans重排、醚键断裂、烯醇式互变、缩酮保护等反应,制备该关键中间体。对合成路线中反应条件进行工艺优化,总收率74.8%。

关键词：选择性孕酮受体调节剂醋酸乌利司他关键中间体合成工艺优化

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尿酸盐转运体1抑制剂的设计、合成及活性研究

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药学学报 2019年第6期54卷 1069-1074页

作者：王永成杨亚军候现新杨颖肖志艳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

尿酸盐转运体1(urate transporter 1,URAT1)是抗高尿酸血症的有效靶点。基于目前处于临床Ⅱ期的URAT1抑制剂URC-102的结构,设计合成了14个URC-102类似物,其中4个化合物(9b、9c、10e、10g)显示较强的URAT1抑制活性,化合物9b对URAT1的半... 详细信息

尿酸盐转运体1(urate transporter 1,URAT1)是抗高尿酸血症的有效靶点。基于目前处于临床Ⅱ期的URAT1抑制剂URC-102的结构,设计合成了14个URC-102类似物,其中4个化合物(9b、9c、10e、10g)显示较强的URAT1抑制活性,化合物9b对URAT1的半数抑制浓度IC50达到0.061μmol·L^-1,显著强于雷西纳德和苯溴马隆。初步的构效关系研究为后续结构优化提供了依据。

关键词： URAT1抑制剂高尿酸血症痛风 URC-102类似物

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抗革兰氏阴性菌药物的研究进展

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药学学报 2019年第9期54卷 1554-1563页

作者：鲁海嘉张东峰黄海洪中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

抗生素在临床上的长期使用导致细菌发生变异和耐药,另外,抗生素在医疗及农业领域的过度使用或不当使用加剧细菌耐药性的发生。2017年世界卫生组织首次公布了最需要新抗生素的12种细菌和细菌家族清单,其中9种为革兰氏阴性菌。革兰氏阴性... 详细信息

抗生素在临床上的长期使用导致细菌发生变异和耐药,另外,抗生素在医疗及农业领域的过度使用或不当使用加剧细菌耐药性的发生。2017年世界卫生组织首次公布了最需要新抗生素的12种细菌和细菌家族清单,其中9种为革兰氏阴性菌。革兰氏阴性菌具有多层结构的细胞壁,这种特殊的结构导致许多抗生素不能通过革兰氏阴性菌的外膜到达靶点,因此,抗革兰氏阴性菌的药物研发难度巨大,过去50年来,还没有针对革兰氏阴性菌的新机制抗生素获得批准。本文简要综述了目前不同作用机制下抗革兰氏阴性菌药物的研究进展。

关键词：革兰氏阴性菌耐药作用机制抗菌药物

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细菌脂蛋白生物合成调控研究进展

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中国抗生素杂志 2019年第2期44卷 160-167页

作者：贾雨晴夏杰张文轩闻刚冯波连旭薛文杰吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

细菌脂蛋白是一组具有多种功能的膜蛋白。由于其广泛的功能,这些蛋白质对细菌的正常生长、分化和发育是必须的。脂蛋白的经典生物合成路径需要细胞质膜的3种酶:前脂蛋白二酰甘油基转移酶(Lgt),脂蛋白信号肽酶Ⅱ(LspA)和脂蛋白N-酰基转移... 详细信息

细菌脂蛋白是一组具有多种功能的膜蛋白。由于其广泛的功能,这些蛋白质对细菌的正常生长、分化和发育是必须的。脂蛋白的经典生物合成路径需要细胞质膜的3种酶:前脂蛋白二酰甘油基转移酶(Lgt),脂蛋白信号肽酶Ⅱ(LspA)和脂蛋白N-酰基转移酶(Lnt)相继发挥催化作用,产生成熟的三酰化脂蛋白。这3种酶的缺失会导致革兰阴性菌的死亡及革兰阳性菌活力和致病能力的下降,并且这3种酶是原核生物所特有的,在人体中无同源类似物。因此这些酶是下一代广谱抗生素研发的潜在靶标。近几年来,这些酶的晶体结构已被相继解析出来,从而可以开展基于结构的药物设计。本文主要综述细菌脂蛋白生物合成路径以所涉及到的3种酶的晶体结构和生物学功能。

关键词：脂蛋白生物合成抗生素

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手性传感器研究进展

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有机化学 2018年第11期38卷 2927-2936页

作者：熊斐李莉中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

手性化合物在不对称合成、生物学和医药学等领域发挥着重要作用,建立快速、灵敏、高选择性的手性分析方法意义重大.手性传感器因其在确定对映体的绝对构型及对映体过量值中具有简单、快速、灵敏和实时等优点,备受研究者的青睐.聚焦于荧... 详细信息

手性化合物在不对称合成、生物学和医药学等领域发挥着重要作用,建立快速、灵敏、高选择性的手性分析方法意义重大.手性传感器因其在确定对映体的绝对构型及对映体过量值中具有简单、快速、灵敏和实时等优点,备受研究者的青睐.聚焦于荧光传感器、圆二色谱传感器、紫外-可见传感器、核磁传感器和质谱传感器,主要介绍了各种传感器的特点及原理,综述了近年来它们在手性识别中的应用,并展望了手性传感器的发展前景.

关键词：手性传感器手性化合物手性识别对映体过量百分数绝对构型

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新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

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有机化学 2018年第4期38卷 871-882页

作者：姚阳阳刘晓宇杨飞龙杨颖袁天翊方莲花杜冠华焦晓臻谢平中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生... 详细信息

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生物活性结果显示,1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-硝基苯基)四氢嘧啶-2(1H)酮(8a)和4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2氧四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(8b)具有较好的ROCK I抑制活性,IC_(50)值分别为6.01和9.46μmol·L^(-1);离体实验显示化合物8a和8b具有较好的舒张脑基底膜动脉的活性,EC_(50)值分别为15.92和20.61μmol·L^(-1).

关键词： Rho相关激酶心脑血管疾病四氢嘧啶-2-酮类衍生物抑制剂

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吲哚胺2,3-双加氧酶IDO1抑制剂的研究进展

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药学学报 2018年第11期53卷 1784-1796页

作者：张心苑崔国楠徐柏玲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)是L-色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的关键酶,是潜在的肿瘤免疫治疗药物靶点。目前已有至少10个IDO1小分子抑制剂进入临床研究。本文将根据化合物的结构类型,对代表性IDO1小分子... 详细信息

吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)是L-色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的关键酶,是潜在的肿瘤免疫治疗药物靶点。目前已有至少10个IDO1小分子抑制剂进入临床研究。本文将根据化合物的结构类型,对代表性IDO1小分子抑制剂的结合模式和构效关系进行综述,希望能够对IDO1小分子抑制剂的研究提供启示。

关键词：吲哚胺2,3-双加氧酶1 IDO1抑制剂构效关系结合模式肿瘤免疫治疗

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酮内酯抗生素结构修饰的研究进展

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药学学报 2018年第6期53卷 852-864页

作者：张晓曦杨爽赵哲辉中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

大环内酯类抗生素因其安全性较好,抗菌活性高,多年来用于治疗呼吸系统感染等疾病。但由于近年来抗生素的广泛使用,细菌耐药现象也越来越严重。酮内酯作为第三代大环内酯类抗生素对耐药菌显示出突出的活性,同时还能保持大环内酯的宽抗菌... 详细信息

大环内酯类抗生素因其安全性较好,抗菌活性高,多年来用于治疗呼吸系统感染等疾病。但由于近年来抗生素的广泛使用,细菌耐药现象也越来越严重。酮内酯作为第三代大环内酯类抗生素对耐药菌显示出突出的活性,同时还能保持大环内酯的宽抗菌谱。但酮内酯的代表药物——泰利霉素因存在肝毒性,其适应症受到限制,寻找新的酮内酯抗生素刻不容缓,因此酮内酯的研究逐步成为大环内酯类抗生素的主要研究部分,本文对近年来酮内酯的结构修饰研究进行了综述,希望能对研发酮内酯新药有所帮助。

关键词：大环内酯酮内酯泰利霉素结构修饰

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