检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2020年第8期55卷 1768-1773页

作者：丁威赵文婷张东峰中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院抗耐药结核创新药物研究重点实验室北京100050

在结核分枝杆菌分枝菌酸的生物合成通路中,聚酮合成酶13(polyketide synthase 13,Pks13)起到最后一步的组装作用。通过抑制Pks13可以抑制分枝菌酸的合成,进而起到杀灭结核分枝杆菌的作用。目前已发现五类化学骨架不同的Pks13抑制剂,本... 详细信息

在结核分枝杆菌分枝菌酸的生物合成通路中,聚酮合成酶13(polyketide synthase 13,Pks13)起到最后一步的组装作用。通过抑制Pks13可以抑制分枝菌酸的合成,进而起到杀灭结核分枝杆菌的作用。目前已发现五类化学骨架不同的Pks13抑制剂,本文将简要介绍这几类Pks13抑制剂的发现过程、作用机制以及不同抑制剂的构效关系。

关键词：结核分枝杆菌分枝菌酸聚酮合成酶13抑制剂作用机制构效关系

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索拉非尼类似物的合成和体外抗肿瘤活性研究

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药学学报 2014年第5期49卷 639-643页

作者：王克李燕张莉婧杨瀚泽陈晓光冯志强中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药性北京市重点实验室北京100050

本研究以索拉非尼为先导化合物,对其结构进行改造,合成了一系列酰肼羧酸类化合物。用MTT法对目标化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选,结果显示部分化合物对测试肿瘤细胞的抑制活性优于阳性对照药索拉非尼,其中化合物7c对ACHN、HCT116、MDA-... 详细信息

本研究以索拉非尼为先导化合物,对其结构进行改造,合成了一系列酰肼羧酸类化合物。用MTT法对目标化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选,结果显示部分化合物对测试肿瘤细胞的抑制活性优于阳性对照药索拉非尼,其中化合物7c对ACHN、HCT116、MDA-MB-231的IC50值分别为9.01、4.97和6.61μmol·L-1。

关键词：索拉非尼抗肿瘤活性构效关系

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新型降血脂候选药物WS070117杂质合成研究

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中国新药杂志 2015年第10期24卷 1166-1170页

作者：张文轩李波武红娜王冬梅吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质的发现与适药化研究北京市重点实验室

目的:为推进新型降血脂候选药物WS070117的临床前研究,合成其杂质对照品以便对原料药进行质量控制。方法:碳酸钾对原料药直接水解可得到杂质A;水合肼对腺苷中核糖片段的乙酰基进行选择性水解,得到杂质B或者杂质C和D两组分固定比例的混合... 详细信息

目的:为推进新型降血脂候选药物WS070117的临床前研究,合成其杂质对照品以便对原料药进行质量控制。方法:碳酸钾对原料药直接水解可得到杂质A;水合肼对腺苷中核糖片段的乙酰基进行选择性水解,得到杂质B或者杂质C和D两组分固定比例的混合物;从6-氯腺苷出发,利用三苯基甲基作为保护基,合成杂质E;利用不同位置乙酰化产物1H NMR的酰化位移确定目标产物的结构。结果:合成了杂质A,B,C和D的混合物以及杂质E。结论:确定了腺苷核糖片段乙酰基水解的速率为O-2’>O-3’>O-5’,发现了O-2’和O-3’位之间乙酰基迁移现象,加酸可以减缓乙酰基迁移的速率,同时抑制O-3’向O-2’位的迁移。

关键词： WS070117 杂质合成水合肼乙酰基迁移

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阿塞那平中杂质的合成

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中国新药杂志 2014年第9期23卷 1012-1014+1048页

作者：张文轩王冬梅李波童元峰戚燕王春艳盛晓枫吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质的发现与适药化研究北京市重点实验室

目的:为加强对阿塞那平药物的质量控制,合成了阿塞那平的4个杂质,其中杂质C和杂质D的合成为首次报道。方法:以11-氯-2,3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂并[4,5-c]吡咯-1-酮(6)为起始原料,经还原反应合成杂质A,对A继续还原得到杂质B... 详细信息

目的:为加强对阿塞那平药物的质量控制,合成了阿塞那平的4个杂质,其中杂质C和杂质D的合成为首次报道。方法:以11-氯-2,3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂并[4,5-c]吡咯-1-酮(6)为起始原料,经还原反应合成杂质A,对A继续还原得到杂质B,利用氧气氧化杂质B可以得到杂质C;同样以6为起始物,经过二氧化锰氧化得到杂质D。结果与结论:目标化合物结构经1H-NMR,MS确证,HPLC检测纯度也都达到98%以上,合成的4种杂质可以作为阿塞那平药物质量控制的杂质对照品。该合成方法路线短,反应条件温和,原料易得,操作简单。

关键词：阿塞那平杂质合成氧化还原

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双环醇磷脂复合物制备、复合机制及其对口服吸收的影响

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药学学报 2014年第11期49卷 1600-1606页

作者：李琳董武军盛莉夏学军李燕刘玉玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本文探讨了具有苄醇结构的双环醇与磷脂的复合机制及对难溶性药物双环醇理化性质和口服吸收的影响。采用溶剂挥发法制备,以复合率为指标,通过正交试验设计优化工艺参数;采用差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(FTIR)... 详细信息

本文探讨了具有苄醇结构的双环醇与磷脂的复合机制及对难溶性药物双环醇理化性质和口服吸收的影响。采用溶剂挥发法制备,以复合率为指标,通过正交试验设计优化工艺参数;采用差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(FTIR)及磷核磁共振波谱(31P-NMR)等方法,研究复合物的药物晶型及物相状态,探讨复合机制;以原料药为参比,考察复合物在水和正辛醇的表观溶解度,以及大鼠灌胃后的血药浓度和肝组织分布。结果表明,优化条件下双环醇与磷脂酰胆碱以摩尔比1∶2完全复合,两者系通过磷脂酰胆碱的磷氧双键(P=O)与双环醇苄醇羟基两个极性端之间的电荷迁移作用形成分子间氢键而复合,药物以无定形状态分散。与原料药相比,复合物水和正辛醇的表观溶解度分别提高了5.75和7.72倍。大鼠口服给药血药浓度及肝组织分布以1 h增加最为明显,分别为原料药的43和13倍,显示了良好的促进药物吸收的作用。本研究亦为其他苄醇类化合物磷脂复合物的研究提供了理论指导与参考。

关键词：双环醇磷脂复合物理化性质血药浓度

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青蒿素10位碳取代优势构型的立体选择性合成及不同酸碱性基团对其抗疟活性的影响

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药学学报 2023年第12期58卷 3691-3700页

作者：张玉婷魏春燕张崇敬中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院病原学系北京100005

青蒿素是一种含过氧桥键结构的倍半萜内酯类天然产物,具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒和抗纤维化等药理活性。由于青蒿素原药的药代性质较差,目前在临床使用及在科研中报道的都是青蒿素的衍生物。尽管有很多青蒿素衍生物的报道,但是不同酸碱... 详细信息

青蒿素是一种含过氧桥键结构的倍半萜内酯类天然产物,具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒和抗纤维化等药理活性。由于青蒿素原药的药代性质较差,目前在临床使用及在科研中报道的都是青蒿素的衍生物。尽管有很多青蒿素衍生物的报道,但是不同酸碱性基团对青蒿素抗疟活性的影响并没有报道。此外,青蒿素10位以C-C键相连的衍生物经常报道,并且10位C-C键衍生物10β异构体的抗疟活性是其10α异构体的20倍。但是,目前并没有高效的不对称合成方法用于合成10位C-C键衍生物的优势构型(10β异构体)。针对这两个科学问题,首先优化反应条件确立了青蒿素10位碳取代衍生物的优势构型的不对称合成方法,显著提高了10β异构体的比例(98∶2 d.r.)。其次,利用优化的合成方法,在青蒿素10位通过C-C键引入了酸性、碱性和中性基团。抗疟活性测试表明,含有中性取代基的化合物DHA-O1、DHA-O2和含有碱性取代基的短链化合物DHA-N2具有与双氢青蒿素(DHA)相当的抗疟活性, IC_(50)值分别为11.39±4.66、14.04±3.14和9.17±4.57 nmol·L^(-1)。酸性取代基显著降低青蒿素的抗疟活性,其对应化合物DHA-A1和DHA-A2的活性相比双氢青蒿素降低了22倍多。本研究为获得抗疟活性更高的青蒿素衍生物和类似物提供了理论依据和技术基础。

关键词：青蒿素酸碱性立体选择性合成差向异构体抗疟药

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PARP-1抑制剂的研究进展

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中国科学：化学 2015年第9期45卷 892-910页

作者：赵海龙曹冉徐柏玲活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1)能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)转移至受体蛋白,参与单链受损DNA的修复,是一种全新机制的抗癌药物靶点.目前多个PARP-1抑制剂处于临床试验阶段,PARP-1抑制剂不仅可以作为化疗和放疗的增敏剂,而且可以单独使用,用于治疗乳腺癌易感基因(BRCA1/2)缺陷性肿瘤.本文综述了6种结构类型PARP-1抑制剂的构效关系,并总结了代表性小分子抑制剂与PARP-1的结合模式.

关键词： PARP-1抑制剂构效关系结合模式

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酰胺类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成及活性评价

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药学学报 2017年第6期52卷 952-958页

作者：张蕾严定安田金英叶菲肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 f中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用。本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10μmol·L^(-1)浓度... 详细信息

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用。本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10μmol·L^(-1)浓度下显示出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性。分子对接研究初步阐明了此类化合物的作用模式,为后续结构优化提供了依据。

关键词：黄嘌呤氧化酶高尿酸血症痛风酰胺衍生物

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咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01抗小鼠G422神经胶质瘤药效学作用及其机制

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药学学报 2022年第4期57卷 1063-1072页

作者：郑凯露唐梅邓海东刘思齐刘晓宇李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PE... 详细信息

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PEC01的体内药效学。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院北京协和医学院药物研究所动物伦理委员会的规定。Western blot检测PEC01作用2、96 h的G422细胞及30.0 mg·kg^(-1)PEC01给药后的小鼠G422肿瘤组织中EGFR、Src及下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平。结果显示,PEC01以时间和剂量依赖性方式明显抑制体外G422细胞增殖, 96 h作用时的IC;为(9.02±0.36)μmol·L^(-1);PEC01(10.0和20.0μmol·L^(-1))作用96 h后,可明显诱导G422细胞发生早期和晚期凋亡;PEC01 [(0.625~5.0)μmol·L^(-1)]在12~48 h剂量依赖地显著抑制G422细胞划痕愈合能力;与DMSO组相比,不同浓度PEC01 (5.0、10.0和20.0μmol·L^(-1))作用8 h后Transwell穿膜的G422细胞数量明显减少。体内药效学实验中, PEC01 (30.0和60.0 mg·kg^(-1))作用14天后的瘤重抑制率分别为72.29%和59.44%。Western blot结果显示,与DMSO组相比, PEC01在2和96 h作用时, G422细胞中p-EGFR、p-Src蛋白表达明显降低;PEC01作用96 h后G422细胞中MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白以及c-myc和HIF-1α表达下调;侵袭转移相关蛋白Snail、N-cadherin和MMP-9表达明显降低;cyclin E1、cyclin B1/CDK1蛋白水平明显下调。研究结果表明,咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01具有较好的体内外抗小鼠G422胶质瘤活性,其抗肿瘤作用可能是通过抑制EGFR、Src激酶活性和表达水平,调控下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路,进而通过抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移等作用实现的。

关键词：神经胶质瘤咖啡酸苯乙酯表皮生长因子受体 Src MAPK/ERK信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路

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Merrifield树脂在改构肽合成中的新应用

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中国医药工业杂志 2014年第6期45卷 519-524页

作者：杨潇骁林浩王德心北京协和医学院中国医学科学院药物研究所北京市活性物质发现与适药化研究重点实验室北京100050

本文介绍的正交杂化合成策略(HOP)采用以Merrifield树脂为载体,将Fmoc化学与Boc化学结合应用组装多肽,经酸解脱除侧链保护基得到键合在树脂上的裸肽树脂中间体,并进一步经温和、简便的胺解反应,衍生出多肽C末端N-取代酰胺或侧链内酰胺... 详细信息

本文介绍的正交杂化合成策略(HOP)采用以Merrifield树脂为载体,将Fmoc化学与Boc化学结合应用组装多肽,经酸解脱除侧链保护基得到键合在树脂上的裸肽树脂中间体,并进一步经温和、简便的胺解反应,衍生出多肽C末端N-取代酰胺或侧链内酰胺环肽化合物。HOP策略得到的终产物粗制品中不含有常规工艺的酸解试剂等杂质,所以采用该方式合成肽酰胺在收率及粗产物纯度等方面均比较理想。

关键词： Merrifield树脂 HOP策略固相肽合成肽结构改造

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