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中国药物化学杂志 2016年第3期26卷 165-174,181页

作者：周洁朱枝祥季鸣曹冉陈晓光徐柏玲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含... 详细信息

目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含氮脂环羧酸反应,经缩合、脱除Boc保护基、还原胺化反应合成目标化合物。利用NAD^+化学定量法评价目标化合物对PARP-1的抑制活性。结果合成了30个未见文献报道的3-氨基苯甲酰胺类衍生物,目标化合物的结构经~1H-NMR、LC-MS谱确证,其中20个化合物对PARP-1具有一定的抑制活性(IC_(50)值为0.19~7.58μmol·L^(-1))。结论初步探讨了该类化合物的构效关系,利用分子对接方法探索了目标化合物与PARP-1的作用模式,以期为进一步结构改造提供参考。

关键词：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1) 抑制剂 3-氨基苯甲酰胺抗肿瘤药物

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硫代吗啉类似物1,5-硫氮杂辛烷盐酸盐的简便合成

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中国药物化学杂志 2016年第4期26卷 338-341页

作者：董玮张慧莹张东峰林紫云黄海洪中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050

以苄胺和3-溴丙醇为起始原料,碳酸钾为碱,在DMF中反应得到N,N-二(3-羟丙基)苄胺,再经过溴化、合环以及脱除保护基即可得到目标化合物1,5-硫氮杂辛烷盐酸盐。其结构经1H-NMR、13C-NMR、HRMS确证,总收率可达48%(以苄胺计)。该合成路线具... 详细信息

以苄胺和3-溴丙醇为起始原料,碳酸钾为碱,在DMF中反应得到N,N-二(3-羟丙基)苄胺,再经过溴化、合环以及脱除保护基即可得到目标化合物1,5-硫氮杂辛烷盐酸盐。其结构经1H-NMR、13C-NMR、HRMS确证,总收率可达48%(以苄胺计)。该合成路线具有原料易得、操作简单、条件温和、收率高等优点。

关键词：苄胺 3-溴丙醇合环 1,5-硫氮杂辛烷

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噻唑衍生物的合成及其Pin1抑制活性研究

噻唑衍生物的合成及其Pin1抑制活性研究

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第二届《药学学报》药学前沿论坛

作者：赵海龙金晶崔国楠曹冉陈晓光徐柏玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京 100050

Pin1(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1)是一种肽-脯酰胺键异构酶(PPIase)，是潜在的抗肿瘤药物靶标.Pin1 具有独特的底物结构特异性，仅特异性的催化其底物蛋白中磷酸化的丝/苏-脯氨酸酰胺键的顺反异构，从而...

Pin1(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1)是一种肽-脯酰胺键异构酶(PPIase)，是潜在的抗肿瘤药物靶标.Pin1 具有独特的底物结构特异性，仅特异性的催化其底物蛋白中磷酸化的丝/苏-脯氨酸酰胺键的顺反异构，从而调控底物蛋白的构象和功能[1].

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依折麦布关键中间体手性苄位羟基侧链的不对称合成研究

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中国药物化学杂志 2016年第4期26卷 313-317,329页

作者：赵静李莉张翔尹大力山东中医药大学药学院山东济南250355 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的依折麦布是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂,本文对其关键中间体手性苄位羟基侧链的不对称合成方法进行研究。方法以Sharpless不对称环氧化反应为核心,通过两次区域选择性开环策略,以(E)-3-(4-氟苯基)丙基-2-烯-1-醇为起始原料,经5... 详细信息

目的依折麦布是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂,本文对其关键中间体手性苄位羟基侧链的不对称合成方法进行研究。方法以Sharpless不对称环氧化反应为核心,通过两次区域选择性开环策略,以(E)-3-(4-氟苯基)丙基-2-烯-1-醇为起始原料,经5步反应制备得到该关键中间体。结果与结论新工艺路线与现有合成方法相比,操作简便、原料价廉易得、更适用于放大生产。中间体的绝对构型及光学纯度经HPLC及ECD确证和检验,验证了新工艺手性控制的高选择性。

关键词：依折麦布胆固醇吸收抑制剂 Sharpless不对称环氧化反应区域选择性开环

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DL0805衍生物对肺动脉血管细胞的作用及机制研究

DL0805衍生物对肺动脉血管细胞的作用及机制研究

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2016第十一届心血管药理专业委员会全国心脑血管药理学术会议

作者：袁天翊张惠芳陈俞材焦晓臻谢平方莲花杜冠华药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所

目的:肺动脉高压(Pulmonary artery hypertension,PAH)是以肺动脉压力进行性升高,进而导致右心衰竭为特征的高致死率疾病.目前针对这一疾病已有多种治疗药物应用于临床,但它们主要是通过舒张肺动脉血管来发挥作用,对于肺动脉血管病变未...

目的:肺动脉高压(Pulmonary artery hypertension,PAH)是以肺动脉压力进行性升高,进而导致右心衰竭为特征的高致死率疾病.目前针对这一疾病已有多种治疗药物应用于临床,但它们主要是通过舒张肺动脉血管来发挥作用,对于肺动脉血管病变未表现出明显治疗作用.因此,目前PAH的治疗药物没有显著提高PAH患者生存率,不能满足临床需求.发现新的、对肺动脉血管病变具有治疗作用的化合物对于这一疾病的治疗具有重要意义.基于该背景,本实验旨在研究两个新结构Rho激酶(Rho-associated coiled-coil forming protein serine/threonine kinase,ROCK)抑制剂DL0805衍生物(DL0805-1、DL0805-2)在肺动脉血管细胞上的保护作用及其机制,评价其成为抗PAH药物的可能性.

关键词：

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基于黄嘌呤骨架的双靶点化合物的设计、合成及抗糖尿病活性研究

基于黄嘌呤骨架的双靶点化合物的设计、合成及抗糖尿病活性研究

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第二届《药学学报》药学前沿论坛

作者：李刚袁保昆林紫云环奕姜茜申竹芳黄海洪中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京 100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药理室北京 100050

胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1,GLP-1)[1]是由回肠和结肠段的L-细胞分泌的一种肠促胰岛素,它在进食后分泌,作用十分广泛,包括刺激胰岛β 细胞,可葡萄糖依赖性地促进胰岛素的释放,抑制胰岛α-细胞分泌胰高血糖素,抑制β 细...

胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1,GLP-1)[1]是由回肠和结肠段的L-细胞分泌的一种肠促胰岛素,它在进食后分泌,作用十分广泛,包括刺激胰岛β 细胞,可葡萄糖依赖性地促进胰岛素的释放,抑制胰岛α-细胞分泌胰高血糖素,抑制β 细胞凋亡、促进其增殖和再生,从而保护β 细胞功能[2,3]。

关键词：

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N-(2-金刚烷基)-N'-(2,3,4-三氟苯基)脲衍生物的合成及其抗结核活性研究

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中国药物化学杂志 2016年第4期26卷 280-287页

作者：王海文辉崔华清郭庆辉宋宏锐沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的以AU1235为先导化合物,设计合成含金刚烷基和三氟苯基的二肽类衍生物以及用其他基团替代金刚烷基的脲类衍生物,并对这两类化合物进行抗结核活性评价和哺乳动物细胞毒评价。方法以α-氨基酸为起始原料,经过缩合、脱保护基、再缩合等... 详细信息

目的以AU1235为先导化合物,设计合成含金刚烷基和三氟苯基的二肽类衍生物以及用其他基团替代金刚烷基的脲类衍生物,并对这两类化合物进行抗结核活性评价和哺乳动物细胞毒评价。方法以α-氨基酸为起始原料,经过缩合、脱保护基、再缩合等步骤合成二肽类化合物;以2,3,4-三氟苯胺为起始原料,经过异氰酸酯化、偶联反应等步骤合成脲类化合物。采用Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法及四氮唑盐(MTT)还原法测试化合物的抗结核活性(MIC值)和细胞毒性(IC50值)。结果与结论合成了24个未见文献报道的目标化合物,其结构经过1H-NMR、13C-NMR、HR-MS谱确证。生物活性评价表明,脲类化合物Ⅲi不仅具有很好的抗结核活性(MIC=0.060μg·m L-1),还具有较低的细胞毒性和脂水分配系数,值得进一步研究。

关键词：抗结核活性细胞毒金刚烷 N-(2-金刚烷基)-N’-(2,3,4-三氟苯基)脲(AU1235)

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一种新型免疫调节剂SYL927的合成方法研究

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中国药物化学杂志 2016年第4期26卷 307-312页

作者：肖琼林成刚汪小涧尹大力中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050 南京诺瑞特医药科技有限公司江苏南京210000

目的报道一种新型免疫调节剂SYL927的合成方法。方法以联苯为起始原料,经酰化、缩合、还原、傅克酰化、成酯、环合、还原、碱水解、成盐共9步反应制得SYL927;其结构经1H-NMR、13C-NMR和MS谱确证。结果与结论改进了目标物的合成方法,使... 详细信息

目的报道一种新型免疫调节剂SYL927的合成方法。方法以联苯为起始原料,经酰化、缩合、还原、傅克酰化、成酯、环合、还原、碱水解、成盐共9步反应制得SYL927;其结构经1H-NMR、13C-NMR和MS谱确证。结果与结论改进了目标物的合成方法,使之更适合工业生产要求,总收率为14.4%。同时分析了环合反应副产物生成的原因,并对副产物进行了结构鉴定。

关键词： SYL927 S1P1受体免疫调节合成

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新型5-HT/NE再摄取双重抑制剂的设计、合成及其初步的药理学评价

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药学学报 2015年第9期50卷 1148-1155页

作者：文辉史源董静文郭彦伸张建军杨光中中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050 活性物质的发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本文基于已有的先导结构,结合前期已建立的药效团模型,利用骨架迁越的策略设计并合成两类全新结构类型的异吲哚啉类化合物,通过1H NMR、HR-MS对化合物结构进行了确证,完成了初步的药理活性评价。结果显示,这些化合物均有不同程度的5-HT... 详细信息

本文基于已有的先导结构,结合前期已建立的药效团模型,利用骨架迁越的策略设计并合成两类全新结构类型的异吲哚啉类化合物,通过1H NMR、HR-MS对化合物结构进行了确证,完成了初步的药理活性评价。结果显示,这些化合物均有不同程度的5-HT再摄取抑制活性和NE再摄取抑制活性,其中化合物I-3显示出较强的5-HT再摄取抑制活性和NE再摄取抑制活性,并且在整体动物抗抑郁药效学实验中表现出明确的抗抑郁效果,以及较低的毒副作用,值得进一步研究。

关键词： 5-羟基色胺去甲肾上腺素骨架迁越双重再摄取抑制剂

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苯并噁嗪酮类化合物的设计、合成与抗结核活性评价

苯并噁嗪酮类化合物的设计、合成与抗结核活性评价

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第二届《药学学报》药学前沿论坛

作者：李鹏张东峰李刚王鹏旭陆宇黄海洪中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京 100050 北京市结核病胸部肿瘤研究所北京 101149

近年来耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)的发病率呈上升趋势，严重威胁着全球结核病的防控，研制具有新型作用机制的抗结核药物迫在眉睫[1].DprE1 是结核分枝杆菌细胞壁外膜合成过程中的关键酶，抑制DprE1 的活性可阻碍细胞壁...

近年来耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)的发病率呈上升趋势，严重威胁着全球结核病的防控，研制具有新型作用机制的抗结核药物迫在眉睫[1].DprE1 是结核分枝杆菌细胞壁外膜合成过程中的关键酶，抑制DprE1 的活性可阻碍细胞壁的合成最终达到杀灭结核杆菌的目的 .

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