检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2016年第11期51卷 1674-1680页

作者：张梓倩盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGT)为II相代谢酶,可催化某些药物与葡萄糖醛酸的结合反应。脑组织UGT表达广泛,但表达量与活性低于肝脏;脑内UGT同样可被诱导或抑制,从而影响药物脑组织的分布和水平;并与细... 详细信息

尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGT)为II相代谢酶,可催化某些药物与葡萄糖醛酸的结合反应。脑组织UGT表达广泛,但表达量与活性低于肝脏;脑内UGT同样可被诱导或抑制,从而影响药物脑组织的分布和水平;并与细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)、转运蛋白密切配合,共同参与、影响某些药物的脑内代谢动力学过程;多种药物以葡萄糖醛酸化产物形式跨越血脑屏障,或以原形在脑内直接生成葡萄糖醛酸化产物,从而发挥各自药理作用。本文简述了UGT脑内亚型、分布、诱导、抑制,与CYP和转运蛋白的相互作用,举例说明某些药物脑内葡萄糖醛酸化过程,旨在为靶向中枢神经系统药物的设计、应用提供研究思路。

关键词：尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸化药物代谢中枢神经系统血脑屏障

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新结构Rho激酶抑制剂对离体胸主动脉血管环舒张作用及机制研究

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中国药理学通报 2016年第10期32卷 1404-1410页

作者：袁天翊王夙博张惠芳陈俞材焦晓臻谢平方莲花杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 山东大学国家糖工程技术研究中心山东济南250100 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的评价2个全新结构小分子Rho激酶抑制剂J35242和J35243对离体大鼠胸主动脉血管环的舒张作用,并探讨其作用机制。方法利用离体大鼠胸主动脉血管环模型,分别用高浓度KCl和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)预刺激,评价化合物的舒张血管活... 详细信息

目的评价2个全新结构小分子Rho激酶抑制剂J35242和J35243对离体大鼠胸主动脉血管环的舒张作用,并探讨其作用机制。方法利用离体大鼠胸主动脉血管环模型,分别用高浓度KCl和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)预刺激,评价化合物的舒张血管活性;通过各种工具药干预,观察化合物舒张血管作用的内皮相关机制、钾通道相关机制和钙离子相关机制。结果 J35242和J35243可以剂量依赖性舒张高浓度KCl和NE预收缩的血管环,并呈现一定的内皮依赖性;L-NAME和亚甲蓝可在一定程度上影响其舒张作用;化合物还明显抑制由细胞内钙释放和外钙内流引起的血管收缩,说明其可能通过阻断钙离子通道发挥舒张血管作用;另外两个化合物可能不是通过开放钾离子通道发挥舒张血管作用。结论 J35242和J35243在体外具有一定的舒张血管作用,并且J35242的作用要强于J35243,其机制可能依赖于血管内皮功能,另外可能与抑制平滑肌细胞钙离子通道,降低细胞内钙离子浓度相关。

关键词： Rho激酶抑制剂离体血管环血管舒张血管内皮细胞钾离子通道钙离子通道

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甲氨蝶呤的外消旋化

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中国医药工业杂志 2016年第1期47卷 11-13页

作者：李波张文轩邱珲吴松中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

甲氨蝶呤在制备过程和存储不当条件下均会产生其对映异构体D-MTX。为了加强对甲氨蝶呤原料药的质量控制,本研究以甲氨蝶呤为原料,将羧基成酯后与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)在无水乙醇中回流,然后脱去酯基得到消旋化的甲氨蝶呤,对... 详细信息

甲氨蝶呤在制备过程和存储不当条件下均会产生其对映异构体D-MTX。为了加强对甲氨蝶呤原料药的质量控制,本研究以甲氨蝶呤为原料,将羧基成酯后与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)在无水乙醇中回流,然后脱去酯基得到消旋化的甲氨蝶呤,对映异构体比例约为1∶1,其结构经1H NMR和MS确证,可以作为甲氨蝶呤质量控制的参照物。

关键词：甲氨蝶呤抗肿瘤消旋合成

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DL0805衍生物的生物活性筛选与细胞毒性评价

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中国新药杂志 2016年第19期25卷 2183-2188页

作者：袁天翊王夙博陈俞材张惠芳焦晓臻谢平方莲花杜冠华中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室山东大学国家糖工程技术研究中心中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

目的:DL0805是本实验室发现的具有Rho激酶抑制作用的吲唑类化合物,本研究拟对DL0805结构改造后得到的105个小分子化合物进行体外活性筛选,发现潜在候选药物。方法:利用ELISA方法评价105个化合物的Rho激酶活性抑制作用;采用离体大鼠胸主... 详细信息

目的:DL0805是本实验室发现的具有Rho激酶抑制作用的吲唑类化合物,本研究拟对DL0805结构改造后得到的105个小分子化合物进行体外活性筛选,发现潜在候选药物。方法:利用ELISA方法评价105个化合物的Rho激酶活性抑制作用;采用离体大鼠胸主动脉血管环张力检测系统评价化合物舒张血管作用;利用MTT法,检测化合物对血管平滑肌细胞(VSMC)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞毒性,并评价化合物对VSMC增殖的抑制作用。结果:经过初筛和复筛,发现5个化合物对Rho激酶活性具有较强的抑制作用;22个化合物对离体血管具有良好的舒张作用;1个化合物对VSMC毒性作用较强;5个化合物对血清诱导的VSMC增殖有一定的抑制作用;3个化合物对HUVEC毒性较强。结论:对DL0805衍生物的生物活性和细胞毒性的系统评价和综合分析,105个化合物中发现5个化合物具有良好的Rho激酶抑制作用、舒张血管活性及较低的细胞毒性,具有继续研究和开发的潜力,其中4个化合物为全新结构,值得进一步研究。

关键词： DL0805衍生物 Rho激酶离体血管环血管平滑肌细胞人脐静脉内皮细胞

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盐霉素药理活性及构效关系研究进展

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中国药物化学杂志 2016年第3期26卷 244-252页

作者：李波张文轩武红娜吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

盐霉素一直作为一种抗菌药以及兽药被广泛使用,近年来研究发现盐霉素还具有消除肿瘤干细胞的能力,可选择性诱导肿瘤和肿瘤干细胞的细胞凋亡或者非程序性死亡,但其作用机制目前尚不完全清楚。另外,盐霉素的抗肿瘤活性还需要进一步提高,... 详细信息

盐霉素一直作为一种抗菌药以及兽药被广泛使用,近年来研究发现盐霉素还具有消除肿瘤干细胞的能力,可选择性诱导肿瘤和肿瘤干细胞的细胞凋亡或者非程序性死亡,但其作用机制目前尚不完全清楚。另外,盐霉素的抗肿瘤活性还需要进一步提高,而且因其具有一定的毒性,影响了其成药性。针对这些问题,目前国内外已经开展了对盐霉素的药物化学研究,并总结了一定的构效关系。本文对盐霉素的抗肿瘤作用机制、毒性以及构效关系方面的研究进行综述。

关键词：盐霉素抗肿瘤药物机制:结构修饰

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3-氨基苯甲酰胺衍生物PARP-1抑制剂的设计合成及活性评价

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中国药物化学杂志 2016年第3期26卷 165-174,181页

作者：周洁朱枝祥季鸣曹冉陈晓光徐柏玲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含... 详细信息

目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含氮脂环羧酸反应,经缩合、脱除Boc保护基、还原胺化反应合成目标化合物。利用NAD^+化学定量法评价目标化合物对PARP-1的抑制活性。结果合成了30个未见文献报道的3-氨基苯甲酰胺类衍生物,目标化合物的结构经~1H-NMR、LC-MS谱确证,其中20个化合物对PARP-1具有一定的抑制活性(IC_(50)值为0.19~7.58μmol·L^(-1))。结论初步探讨了该类化合物的构效关系,利用分子对接方法探索了目标化合物与PARP-1的作用模式,以期为进一步结构改造提供参考。

关键词：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1) 抑制剂 3-氨基苯甲酰胺抗肿瘤药物

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3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的简便合成

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合成化学 2016年第7期24卷 643-646页

作者：唐武王鹏旭金波林紫云李刚马辰黄海洪中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050

以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料,与N-碘代丁二酰亚胺在三氟乙酸/二氯甲烷中于室温进行碘代反应制得3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪（3）;3与三甲基硅基乙炔在Pd（OAc）_2催化下经Sonogashira偶联反应制得3-三甲基硅基乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪（4）;... 详细信息

以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料,与N-碘代丁二酰亚胺在三氟乙酸/二氯甲烷中于室温进行碘代反应制得3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪（3）;3与三甲基硅基乙炔在Pd（OAc）_2催化下经Sonogashira偶联反应制得3-三甲基硅基乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪（4）;4在碳酸钾作用下脱除三甲基硅基合成了3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪,总收率61.2%,其结构经-1H NMR和HR-MS确证。

关键词： 3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪碘代反应 Sonogashira偶联药物合成

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硫代吗啉类似物1,5-硫氮杂辛烷盐酸盐的简便合成

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中国药物化学杂志 2016年第4期26卷 338-341页

作者：董玮张慧莹张东峰林紫云黄海洪中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050

以苄胺和3-溴丙醇为起始原料,碳酸钾为碱,在DMF中反应得到N,N-二(3-羟丙基)苄胺,再经过溴化、合环以及脱除保护基即可得到目标化合物1,5-硫氮杂辛烷盐酸盐。其结构经1H-NMR、13C-NMR、HRMS确证,总收率可达48%(以苄胺计)。该合成路线具... 详细信息

以苄胺和3-溴丙醇为起始原料,碳酸钾为碱,在DMF中反应得到N,N-二(3-羟丙基)苄胺,再经过溴化、合环以及脱除保护基即可得到目标化合物1,5-硫氮杂辛烷盐酸盐。其结构经1H-NMR、13C-NMR、HRMS确证,总收率可达48%(以苄胺计)。该合成路线具有原料易得、操作简单、条件温和、收率高等优点。

关键词：苄胺 3-溴丙醇合环 1,5-硫氮杂辛烷

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噻唑衍生物的合成及其Pin1抑制活性研究

噻唑衍生物的合成及其Pin1抑制活性研究

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第二届《药学学报》药学前沿论坛

作者：赵海龙金晶崔国楠曹冉陈晓光徐柏玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京 100050

Pin1(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1)是一种肽-脯酰胺键异构酶(PPIase)，是潜在的抗肿瘤药物靶标.Pin1 具有独特的底物结构特异性，仅特异性的催化其底物蛋白中磷酸化的丝/苏-脯氨酸酰胺键的顺反异构，从而... 详细信息

Pin1(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1)是一种肽-脯酰胺键异构酶(PPIase)，是潜在的抗肿瘤药物靶标.Pin1 具有独特的底物结构特异性，仅特异性的催化其底物蛋白中磷酸化的丝/苏-脯氨酸酰胺键的顺反异构，从而调控底物蛋白的构象和功能[1].

关键词： Pin1抑制剂噻唑酶学活性

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基于黄嘌呤骨架的双靶点化合物的设计、合成及抗糖尿病活性研究

基于黄嘌呤骨架的双靶点化合物的设计、合成及抗糖尿病活性研究

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第二届《药学学报》药学前沿论坛

作者：李刚袁保昆林紫云环奕姜茜申竹芳黄海洪中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京 100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药理室北京 100050

胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1,GLP-1)[1]是由回肠和结肠段的L-细胞分泌的一种肠促胰岛素,它在进食后分泌,作用十分广泛,包括刺激胰岛β 细胞,可葡萄糖依赖性地促进胰岛素的释放,抑制胰岛α-细胞分泌胰高血糖素,抑制β 细... 详细信息

胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1,GLP-1)[1]是由回肠和结肠段的L-细胞分泌的一种肠促胰岛素,它在进食后分泌,作用十分广泛,包括刺激胰岛β 细胞,可葡萄糖依赖性地促进胰岛素的释放,抑制胰岛α-细胞分泌胰高血糖素,抑制β 细胞凋亡、促进其增殖和再生,从而保护β 细胞功能[2,3]。

关键词：黄嘌呤衍生物双重调节剂抗糖尿病活性成药性评价

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