检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2024年第6期59卷 1562-1568页

作者：陈洁仪盛莉中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

甲基转移酶是一种重要的代谢酶,其主要功能是催化氮、氧和硫原子的甲基化反应。它在内外源性化合物,包括药物的体内代谢过程中发挥重要的作用。甲基转移酶广泛分布于不同组织中,以肝脏和肾脏分布最为丰富。此外,该酶的结构及活性具有一... 详细信息

甲基转移酶是一种重要的代谢酶,其主要功能是催化氮、氧和硫原子的甲基化反应。它在内外源性化合物,包括药物的体内代谢过程中发挥重要的作用。甲基转移酶广泛分布于不同组织中,以肝脏和肾脏分布最为丰富。此外,该酶的结构及活性具有一定种属和个体差异。本文将介绍甲基转移酶的生物学特性及其在药物代谢中的作用。

关键词：甲基转移酶组织分布基因多态性药物相互作用药物代谢

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E2F1在前列腺癌中的调控作用

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药学学报 2021年第3期56卷 654-660页

作者：张明祎季鸣陈晓光中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

细胞周期相关转录因子1 (E2F transcription factor 1, E2F1)是细胞周期相关转录因子家族的重要一员。参与人体生命活动中重要调控过程,如细胞周期、增殖、凋亡和代谢等。E2F1活性与肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma, RB... 详细信息

细胞周期相关转录因子1 (E2F transcription factor 1, E2F1)是细胞周期相关转录因子家族的重要一员。参与人体生命活动中重要调控过程,如细胞周期、增殖、凋亡和代谢等。E2F1活性与肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma, RB)依赖的细胞周期G1/S期调控有关。近年来许多研究显示, E2F1在前列腺癌组织细胞中呈高表达,起到促癌基因的作用,其表达水平与前列腺癌的发生、发展及不良临床预后密切相关。雄激素受体(androgen receptor, AR)是前列腺癌生长和进展的主要驱动因素, AR通路的改变在前列腺癌病理进展过程中发挥关键作用。本文结合国内外最新研究报道,对E2F1主要通路在前列腺癌细胞中调控作用的研究进展作一综述。

关键词：前列腺癌细胞周期相关转录因子1 视网膜母细胞瘤蛋白雄激素受体

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重组人源葡萄糖醛酸转移酶表达系统的构建及应用

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药学学报 2021年第6期56卷 1727-1738页

作者：陈赟解可波陈日道陈大伟刘继梅韩耀天刘雨雨戴均贵中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室卫健委天然药物生物合成重点实验室天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

新药研发过程中候选药物的体外代谢研究十分重要,肝微粒体等传统模型存在诸多不足,而重组人源药物代谢酶系体外模型因其来源便捷、活性稳定且成本较低等优势被认为是重要、有效的手段而获得广泛使用。本研究从人源肝脏cDNA中克隆得到6... 详细信息

新药研发过程中候选药物的体外代谢研究十分重要,肝微粒体等传统模型存在诸多不足,而重组人源药物代谢酶系体外模型因其来源便捷、活性稳定且成本较低等优势被认为是重要、有效的手段而获得广泛使用。本研究从人源肝脏cDNA中克隆得到6条人源葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGTs)基因(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9和2B7),并分别在酿酒酵母和杆状病毒侵染的昆虫细胞中进行外源表达。UGT1A1、1A3、1A6和1A9在酵母中成功表达,对多种不同结构类型的底物表现出葡萄糖醛酸化活性,但活性较低。以昆虫粉纹夜蛾Trichopolusia ni胚胎细胞系BTI-TN5B1-4(High Five)为宿主时,6条UGT基因均能成功表达,且活性明显高于前者。昆虫细胞表达的重组人源UGTs均能催化其特异性底物进行葡萄糖醛酸化,并首次实现了葡萄糖醛酸化产物的毫克级规模制备,产率为13%~66%,产物结构均经MS、1H NMR和13C NMR等波谱技术确定。上述结果表明,本研究构建的重组人源UGT酿酒酵母与昆虫细胞表达系统可用于新药研发早期阶段的体外代谢评价,同时为药物葡萄糖醛酸化代谢产物的合成提供了新方法。

关键词：人源葡萄糖醛酸转移酶杆状病毒侵染的昆虫细胞表达系统外源表达酶法合成药物代谢

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鞘氨醇-1-磷酸调节肺泡毛细血管内皮屏障功能的研究进展

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药学学报 2020年第5期55卷 806-812页

作者：伏蓉陈晓光金晶中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

肺泡毛细血管内皮屏障主要由肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞构成。该屏障的破坏以及持续的炎症细胞浸润在慢性阻塞性肺疾患、急性肺损伤以及特发性肺纤维化等肺部疾病的发生发展中起到重要作用,因而理解肺泡毛细血管内皮屏障的调... 详细信息

肺泡毛细血管内皮屏障主要由肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞构成。该屏障的破坏以及持续的炎症细胞浸润在慢性阻塞性肺疾患、急性肺损伤以及特发性肺纤维化等肺部疾病的发生发展中起到重要作用,因而理解肺泡毛细血管内皮屏障的调控机制具有重要意义。鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine 1-phosphate, S1P)是一种由鞘氨醇激酶产生的具有生物活性的鞘脂类代谢产物。大量研究表明S1P不仅调控免疫细胞运输,而且在调节细胞凋亡,血管内皮细胞间连接以及肺泡上皮细胞间连接等方面也发挥重要作用。本文就S1P对肺泡毛细血管内皮屏障的调节作用研究进展做一综述。

关键词：鞘氨醇-1-磷酸肺部疾病肺泡毛细血管内皮屏障肺泡上皮细胞肺泡毛细血管内皮细胞

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新型抗脑瘤化合物CAT3的体外代谢研究

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药学学报 2019年第6期54卷 1108-1114页

作者：赵晟宇王汝冰白洁范小庆胡民万孙燕红扈金萍李燕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

CAT3是一种新型抗脑瘤化合物,在Daoy和U87MG裸鼠原位异种移植模型中具有强效抗瘤活性,但其代谢机制尚不清楚。本研究考察了CAT3在小鼠/犬/人全血和肝微粒体、人源化重组酶等温孵体系中的代谢特征,所有动物福利和动物实验遵循中国医学科... 详细信息

CAT3是一种新型抗脑瘤化合物,在Daoy和U87MG裸鼠原位异种移植模型中具有强效抗瘤活性,但其代谢机制尚不清楚。本研究考察了CAT3在小鼠/犬/人全血和肝微粒体、人源化重组酶等温孵体系中的代谢特征,所有动物福利和动物实验遵循中国医学科学院动物伦理委员会规定。研究结果表明CAT3在小鼠/犬/人全血中可水解为活性代谢物PF403,丁酰胆碱酯酶、羧酸酯酶和丝氨酸水解酶参与其生成,代谢速率存在种属差异小鼠>人>犬;应用CYPs同工酶的选择性抑制剂、人源化重组酶研究结果表明,CYP1A2、1A1、2C9和3A4是参与M1(氧化脱水),M2(双氧化脱水),M3(甲基化氧化脱水),M4(氧化),M5(脱甲基)生成的主要同工酶,CYP2B6、2C8、2C19和2D6等亚型也有少量参与;Ⅱ相酶UGT1A1、1A3、1A9可催化PF403生成葡萄糖醛酸化代谢物GLU-PF403。以上结果提示,CAT3代谢是多酶参与的生物转化过程,代谢酶介导的药物相互作用值得临床关注。

关键词： CAT3 体外代谢酯酶细胞色素P450 葡萄糖醛酸转移酶

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STAT3靶点抑制剂Bt354抗前列腺癌作用及其分子机制研究

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药学学报 2019年第10期54卷 1851-1857页

作者：王雨辰陈越季鸣薛妮娜陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

在某些肿瘤组织中,信号传导与活化转录因子3 (STAT3)信号通路处于异常激活状态。在这种情况下,抑制STAT3信号通路被认为是一种潜在的肿瘤治疗方法。在体外, STAT3靶点抑制剂Bt354可以抑制癌细胞的增殖;在体内, Bt354还抑制了DU145异种... 详细信息

在某些肿瘤组织中,信号传导与活化转录因子3 (STAT3)信号通路处于异常激活状态。在这种情况下,抑制STAT3信号通路被认为是一种潜在的肿瘤治疗方法。在体外, STAT3靶点抑制剂Bt354可以抑制癌细胞的增殖;在体内, Bt354还抑制了DU145异种移植小鼠的肿瘤生长,而不影响体重。在Bt354给药组中, 10、20和40 mg·kg-1组的瘤重抑制率分别为58.8%、62.7%和73.5%。另外, Bt354给药组均可见DU145移植瘤组织中Ki 67阳性细胞的数量显著降低。这些研究结果表明, Bt354可能是一种对STAT3激活的前列腺癌细胞有效的抗癌剂。此外, Bt354抑制了STAT3的核转位,从而诱导了DU145细胞的生长抑制和凋亡。动物实验中对动物的处理均遵循中国医学科学院药物研究所动物实验中心标准操作规程。

关键词： Bt354 前列腺癌信号传导与活化转录因子3 凋亡抑制剂

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STING激动剂细胞筛选模型的建立和应用

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药学学报 2019年第10期54卷 1875-1880页

作者：王明晋伏蓉姜慧敏金晶陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

肿瘤免疫疗法已成为当今抗癌药物研发的重要领域, STING激动剂的研究为肿瘤免疫治疗提供了新思路。哺乳动物胞质中的核酸可有效引起固有免疫反应,近年大量研究证实cGAS-cGAMP-STING信号通路在胞浆DNA识别和免疫防御激活过程中发挥关键... 详细信息

肿瘤免疫疗法已成为当今抗癌药物研发的重要领域, STING激动剂的研究为肿瘤免疫治疗提供了新思路。哺乳动物胞质中的核酸可有效引起固有免疫反应,近年大量研究证实cGAS-cGAMP-STING信号通路在胞浆DNA识别和免疫防御激活过程中发挥关键作用。cGAS-cGAMP-STING信号通路的异常与肿瘤的发生发展密切相关,是药物研发的热门靶点。本研究利用稳定表达cGAS-STING通路的THP-1-Dual细胞和稳定敲除STING的THP-1 KO-STING细胞,建立了荧光素酶检测的STING激动剂筛选模型。进一步应用阳性药物验证了本模型的准确性和灵敏度,为高通量筛选STING激动剂提供了简便、高效、准确的筛选平台。

关键词： STING激动剂 THP-1 Dual细胞筛选模型肿瘤免疫治疗

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琥珀酰辅酶A转移酶SCOT在肿瘤代谢中的研究进展

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药学学报 2019年第10期54卷 1831-1836页

作者：张智慧王庆华季鸣陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

近年来,酮体代谢在肿瘤生长、侵袭、转移过程中的作用备受关注。琥珀酰辅酶A转移酶(SCOT)是酮体代谢的关键酶。其作用是将琥珀酰辅酶A的辅酶A基团转移至乙酰乙酸从而催化乙酰乙酰辅酶A的形成,是酮体代谢的第一个限速步骤,随后乙酰乙酰辅... 详细信息

近年来,酮体代谢在肿瘤生长、侵袭、转移过程中的作用备受关注。琥珀酰辅酶A转移酶(SCOT)是酮体代谢的关键酶。其作用是将琥珀酰辅酶A的辅酶A基团转移至乙酰乙酸从而催化乙酰乙酰辅酶A的形成,是酮体代谢的第一个限速步骤,随后乙酰乙酰辅酶A进一步断裂成两分子的乙酰辅酶A进入三羧酸循环。研究表明SCOT在多种肿瘤中显著高表达,与肿瘤进展及患者预后密切相关,这使SCOT可作为临床诊断及预后评估的潜在标志物;另外,抑制SCOT活性可使肿瘤细胞酮体代谢受阻,即减少ATP产生,进而抑制肿瘤生长、增殖、侵袭与转移。探讨SCOT在代谢途径中的重要作用以及与肿瘤发生发展的关系,为发掘肿瘤代谢靶向分子药物提供新的思路。

关键词：酮体酮解琥珀酰辅酶A转移酶肿瘤

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蛋白翻译后修饰与肿瘤免疫治疗

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药学学报 2019年第10期54卷 1711-1717页

作者：金晶季鸣陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

蛋白翻译后修饰是一种蛋白功能调节的重要方式,对生理和病理条件下蛋白质的结构和功能都至关重要,且修饰种类繁多。肿瘤的免疫治疗是指通过激活体内的免疫细胞或使失能的免疫细胞正常化从而治疗肿瘤的有效方法。近年来研究发现,许多类... 详细信息

蛋白翻译后修饰是一种蛋白功能调节的重要方式,对生理和病理条件下蛋白质的结构和功能都至关重要,且修饰种类繁多。肿瘤的免疫治疗是指通过激活体内的免疫细胞或使失能的免疫细胞正常化从而治疗肿瘤的有效方法。近年来研究发现,许多类型的蛋白翻译后修饰都参与了肿瘤微环境中免疫细胞的增殖、活化以及代谢重编程等过程,并可能影响肿瘤免疫治疗的疗效。因此,本文就几类不同蛋白翻译后修饰对肿瘤微环境中免疫细胞的作用进行综述,旨在为肿瘤免疫治疗提供新的思路。

关键词：蛋白翻译后修饰肿瘤肿瘤微环境肿瘤免疫治疗

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基于酶学-细胞水平的IDO1抑制剂筛选模型建立与优化

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药学学报 2019年第10期54卷 1868-1874页

作者：来芳芳薛妮娜季鸣杜婷婷李凌盛莉陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

本研究以肿瘤免疫治疗相关蛋白吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)为靶点,提出并设计构建了基于酶学-细胞水平的IDO1抑制剂筛选模型并进行了体内验证。首先采用基因工程手段表达纯化重组人IDO1蛋白并建立简单... 详细信息

本研究以肿瘤免疫治疗相关蛋白吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)为靶点,提出并设计构建了基于酶学-细胞水平的IDO1抑制剂筛选模型并进行了体内验证。首先采用基因工程手段表达纯化重组人IDO1蛋白并建立简单高效的IDO酶学筛选体系;其次通过干扰素γ(interferon-γ, IFNγ)刺激A172细胞或者构建高表达人IDO1蛋白的质粒瞬时转染HEK293细胞构建特异性的IDO1细胞水平筛选体系;最后在C57小鼠通过LC/MS/MS方法检测小鼠血浆中犬尿氨酸和色氨酸的含量和比值,从体内进一步验证筛选得到的化合物对IDO酶的抑制作用。本研究中建立和优化的酶学、细胞水平的筛选模型再结合体内的验证方法能高效、通量、特异性筛选到真正体内有效的IDO1抑制剂,为新药的快速研发奠定了良好的基础。动物实验均严格遵循中国医学科学院药物研究所动物实验中心标准操作规程,尽量减少实验对动物造成的伤害。

关键词：高通量系统筛选模型吲哚胺2,3-双加氧酶1 抑制剂肿瘤免疫

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