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多发性骨髓瘤疗效评估与微小残留病监测中国指南(2024年版)

中华血液学杂志 2024年第12期45卷 1065-1070页

作者：中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会中国抗癌协会(CACA)血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组邱录贵马军安刚李剑邓书会不详中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 血液与健康全国重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津300020 哈尔滨血液病肿瘤研究所哈尔滨150010 中国医学科学院血液病医院北京协和医院

在多发性骨髓瘤(MM)治疗过程中,应用统一的标准对疗效进行评价对于指导治疗、判断预后及解读不同研究结果非常重要。因为疾病本身的特性,MM的疗效判断较其他肿瘤更为复杂,主要基于血、尿单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的测定,结合骨髓中浆细... 详细信息

在多发性骨髓瘤(MM)治疗过程中,应用统一的标准对疗效进行评价对于指导治疗、判断预后及解读不同研究结果非常重要。因为疾病本身的特性,MM的疗效判断较其他肿瘤更为复杂,主要基于血、尿单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的测定,结合骨髓中浆细胞数量及全身影像学。近年来,随着新药的不断涌现,MM疗效显著提高,微小残留病检测能够显示更深层次的缓解,其临床意义目前已取得广泛共识。在此基础上,中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会和中国抗癌协会(CACA)血液肿瘤专业委员会组织相关专家制定了本指南,旨在为MM的疗效评估提供全面参考。

关键词：多发性骨髓瘤疗效评估微小残留病指南

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急性B淋巴细胞白血病BCL-2抑制剂耐药细胞系的构建及耐药机制研究

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中国实验血液学杂志 2024年第5期32卷 1305-1312页

作者：吴沂璇段永娟蔡玉丽魏璇张英驰章婧嫽竺晓凡中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 北京协和医学院血液病医院(北京协和医学院血液学研究所)实验血液学国家重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津300020 天津医学健康研究院天津301600

目的:利用急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)细胞系RS4;11构建对BCL-2抑制剂耐药的耐药细胞系,并探讨其可能的耐药机制。方法:采用BCL-2抑制剂navitoclax和venetoclax小剂量低浓度递增的方法间歇诱导RS4;11细胞系,构建RS4;11/Nav和RS4;11/Ven... 详细信息

目的:利用急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)细胞系RS4;11构建对BCL-2抑制剂耐药的耐药细胞系,并探讨其可能的耐药机制。方法:采用BCL-2抑制剂navitoclax和venetoclax小剂量低浓度递增的方法间歇诱导RS4;11细胞系,构建RS4;11/Nav和RS4;11/Ven耐药细胞系,通过MTT法检测不同药物浓度下细胞的存活率,流式细胞术检测细胞凋亡,转录组测序技术(RNA-seq)检测RS4;11耐药细胞系和亲本细胞系中的差异表达基因(DEGs),RRT-PCR检测耐药细胞系与亲本细胞系中差异表达基因的mRNA表达水平,Western blot检测耐药细胞系和亲本细胞系中BCL-2家族抗凋亡蛋白的表达水平。结果:成功构建了对BCL-2抑制剂耐药的耐药细胞系RS4;11/Nav和RS4;11/Ven,RS4;11/Nav对navitoclax的耐药指数为328.655±47.377,RS4;11/Ven对venetoclax的耐药指数为2 894.027±300.311。流式细胞术检测细胞凋亡发现,相比耐药细胞系,RS4;11亲本细胞系明显被BCL-2抑制剂抑制,而耐药细胞系的凋亡率基本未受药物的影响。Western blot检测结果表明,BCL-2家族抗凋亡蛋白在耐药细胞系中的表达无明显增多。RNA-seq、RT-PCR和Western blot检测发现EP300在耐药细胞系中的表达较亲本细胞系明显增高(P<0.05)。结论:小剂量低浓度递增间歇诱导法可成功构建对BCL-2抑制剂耐药的B-ALL细胞系,并且其耐药机制可能与EP300的表达上调有关。

关键词：急性B淋巴细胞白血病 BCL-2抑制剂耐药细胞系 RNA-seq EP300

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靶向CD123抗原的双特异性抗体的构建及其抗急性髓系白血病的作用研究

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中华血液学杂志 2024年第3期45卷 225-232页

作者：周彤陈曼玲张楚悦刘晓雨王珍珍邢海燕唐克晶田征饶青王敏王建祥中国医学科学院、北京协和医学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 血液与健康全国重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津300020 天津医学健康研究院天津301600

目的构建一种新的靶向CD123抗原的双特异性抗体(CD123 DuAb),研究CD123DuAb在急性髓系白血病(AML)治疗中的作用。方法以自主研发的CD123单克隆抗体可变区为基础,利用分子克隆技术,构建CD123 DuAb表达质粒,转染ExpiCHO-S细胞,表达该双功... 详细信息

目的构建一种新的靶向CD123抗原的双特异性抗体(CD123 DuAb),研究CD123DuAb在急性髓系白血病(AML)治疗中的作用。方法以自主研发的CD123单克隆抗体可变区为基础,利用分子克隆技术,构建CD123 DuAb表达质粒,转染ExpiCHO-S细胞,表达该双功能抗体。通过功能实验,验证CD123 DuAb在T细胞活化及增殖中的作用,及其促进T细胞对AML细胞的杀伤作用。结果①构建了CD123 DuAb表达质粒,并通过Expi-CHO真核系统表达。②CD123 DuAb可以分别与T细胞上的CD3位点及CD123阳性肿瘤细胞上的CD123位点结合。③将1 nmol/L CD123 DuAb加入T细胞与MV4-11细胞共培养体系中,T细胞中CD69阳性表达率为68.0%,CD25阳性表达率为44.3%,均显著高于对照组(P值均<0.05)。④在CD123 DuAb浓度为1 nmol/L的条件下培养T细胞,可促进T细胞增殖,其绝对计数第1天为5×10^(5)/ml,第9天扩增至3.2×10^(6)/ml,且CFSE荧光强度显著降低。⑤CD123 DuAb能够显著激活T细胞,且激活强度与其浓度呈正相关,浓度为1 nmol/L时,T细胞CD107a表达率可达16.05%,较对照组显著升高(P<0.05)。⑥随培养体系中CD123 DuAb浓度的升高,T细胞耗竭和凋亡也随之增加,浓度为1 nmol/L时,T细胞CD8+PD-1+LAG-3+比例为10.90%,PI-AnnexinⅤ+比例为18.27%,PI+AnnexinⅤ+比例为11.43%,均较对照组显著升高(P<0.05)。⑦CD123 DuAb能够促进T细胞分泌细胞因子,浓度为1 nmol/L时,共培养体系上清中的IFN-γ和TNF-α的浓度可分别达到193.8 pg/ml和169.8 pg/ml,较对照组显著升高(P<0.05)。⑧将CD123 DuAb以1 nmol/L的浓度加入T细胞与CD123阳性肿瘤细胞共培养体系中,能显著增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,共培养3 d,CD123+MV4-11细胞、CD123+Molm13细胞和CD123+THP-1细胞的残留率分别为7.4%、6.7%和14.6%,较对照组显著降低(P<0.05)。结论本研究构建及表达了一种靶向CD123的双特异性抗体,并通过体外实验验证其可以同时结合CD123阳性肿瘤细胞和T细胞,促进T细胞的活化和增殖,增强其抗白血病作用,为进一步临床研究提供了基础。

关键词：白血病,髓系,急性 CD123 双特异性抗体免疫治疗

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含维奈克拉方案治疗新诊断不适合强烈化疗急性髓系白血病的专家建议(2024年版)

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白血病．淋巴瘤 2024年第11期33卷 641-648页

作者：中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病专家委员会马军陈苏宁贡铁军魏辉张钰不详哈尔滨血液病肿瘤研究所哈尔滨150010 苏州大学附属第一医院中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院南方医科大学南方医院

维奈克拉是治疗急性髓系白血病(AML)的新型bcl-2靶向药物,国内外临床指南推荐维奈克拉联合阿扎胞苷为新诊断不适合强烈化疗(Unfit)AML患者的标准治疗,目前该方案药物已被纳入我国国家基本医疗保险药品目录。全国25位白血病领域专家组成... 详细信息

维奈克拉是治疗急性髓系白血病(AML)的新型bcl-2靶向药物,国内外临床指南推荐维奈克拉联合阿扎胞苷为新诊断不适合强烈化疗(Unfit)AML患者的标准治疗,目前该方案药物已被纳入我国国家基本医疗保险药品目录。全国25位白血病领域专家组成工作组,采用德尔菲法达成共识,制定了涵盖9个临床问题和25条专家共识原则的指导意见,这些意见涵盖临床重点、关键问题,为中国医生规范和安全应用含维奈克拉方案治疗新诊断Unifit AML提供指导。

关键词：白血病,髓样,急性维奈克拉药物疗法,联合

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靶向CD138嵌合抗原受体修饰T细胞的构建及其抗多发性骨髓瘤作用研究

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中华血液学杂志 2024年第5期45卷 436-444页

作者：国承彩卢杨唐克晶邢海燕田征饶青王敏熊冬生王建祥中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)北京协和医学院血液与健康全国重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心天津市血液病细胞治疗研究重点实验室细胞生态海河实验室天津300020 天津医学健康研究院天津301600

目的构建一种新型靶向CD138的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞,探索其抗恶性浆细胞肿瘤作用。方法通过单克隆抗体制备及筛选技术,获得能稳定分泌CD138抗体的杂交瘤细胞株;将杂交瘤细胞接种至小鼠腹腔,收集腹水并纯化得到抗CD138抗体纯品,进一... 详细信息

目的构建一种新型靶向CD138的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞,探索其抗恶性浆细胞肿瘤作用。方法通过单克隆抗体制备及筛选技术,获得能稳定分泌CD138抗体的杂交瘤细胞株;将杂交瘤细胞接种至小鼠腹腔,收集腹水并纯化得到抗CD138抗体纯品,进一步检测抗体特异性及亲和力;RT-PCR扩增其可变区序列,以此作为抗原识别域构建CD138 CAR,并表达于T细胞表面,制备CD138 CAR-T;流式细胞术检测CAR-T细胞表型特征;体外杀伤及脱颗粒实验检测其抗肿瘤作用。结果①成功制备抗人CD138抗体杂交瘤细胞株,并筛选获得稳定分泌抗人CD138抗体的杂交瘤细胞株5G2。②CD138(5G2)抗体可以特异性识别CD138+细胞,与CD138蛋白亲和常数(KD)为6.011×10^(-9)mol/L,与CD138-细胞无明显交叉反应。③应用分子克隆技术扩增得到CD138(5G2)抗体可变区序列,成功构建CD138(5G2)CAR慢病毒载体,通过感染T细胞获得的CD138(5G2)CAR-T细胞,可以有效结合人CD138重组蛋白。④CD138(5G2)CAR-T可以有效大量扩增,表型检测发现CD138(5G2)CAR-T细胞更多的向中心记忆T及记忆干细胞方向分化,终末分化效应T细胞比例降低。⑤与靶细胞共培养48 h后,与Vector-T细胞相比,CD138(5G2)CAR-T细胞可以有效杀伤CD138+骨髓瘤细胞系H929[效靶比为1∶2,(12.92±8.02)%对(54.25±15.79)%,P<0.001]。但对CD138-K562细胞系无明显杀伤作用。⑥脱颗粒实验显示,H929细胞可以显著激活CD138(5G2)CAR-T细胞,但对Vector-T细胞无明显激活作用[(25.78±3.35)%对(6.13±1.30)%,P<0.001]。⑦与CD138+细胞共培养后CD138(5G2)CAR-T分泌细胞因子水平较Vector-T组明显升高[IL-2:(1697.52±599.05)pg/ml对(5.07±1.17)pg/ml,P<0.001;IFN-γ:(3312.20±486.38)pg/ml对(9.28±1.46)pg/ml,P<0.001;TNF-α:(1837.43±640.49)pg/ml对(8.75±1.65)pg/ml,P<0.001],但与CD138-细胞共培养后两组间细胞因子分泌水平无明显差异。结论本研究成功制备了抗CD138单克隆抗体,以其抗原识别域构建的CAR-T细胞可以有效发挥抗肿瘤作用,为人CD138抗原的检测及多发性骨髓瘤的免疫治疗提供新的选择。

关键词：嵌合抗原受体抗原识别区多发性骨髓瘤 CD138 免疫治疗

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造血干细胞移植后难治性/耐药性巨细胞病毒感染诊疗进展

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中华血液学杂志 2024年第11期45卷 1058-1064页

作者：张潇予姜尔烈中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)北京协和医学院血液与健康全国重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心天津市血液病细胞治疗研究重点实验室细胞生态海河实验室天津300020 天津医学健康研究院天津301600

巨细胞病毒(CMV)感染是造血干细胞移植(HSCT)后最常见的机会性感染之一。尽管预防和抢先治疗可以降低CMV感染和CMV病的发生率,但仍有部分患者发展为难治性/耐药性(R/R)CMV感染,严重影响预后。对抗CMV治疗药物不耐受和发生耐药是患者发... 详细信息

巨细胞病毒(CMV)感染是造血干细胞移植(HSCT)后最常见的机会性感染之一。尽管预防和抢先治疗可以降低CMV感染和CMV病的发生率,但仍有部分患者发展为难治性/耐药性(R/R)CMV感染,严重影响预后。对抗CMV治疗药物不耐受和发生耐药是患者发展为难治的重要原因。在CMV DNA定量PCR的基础上联合使用CMV特异性免疫介导(CMI)监测可以优化R/R CMV感染的诊断并指导个性化治疗。近年来,新型抗病毒药物、免疫治疗包括免疫球蛋白和病毒特异性T细胞治疗的探索,有望为该类患者提供更多的治疗选择。

关键词：巨细胞病毒感染机会性感染个性化治疗 CMV感染 DNA定量病毒特异性免疫介导抗病毒药物

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低凝血酶原血症-狼疮抗凝物综合征1例并文献复习

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中华血液学杂志 2024年第S1期45卷 89-91页

作者：王泮婧刘葳孙婷王玉华杨仁池张磊薛峰中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 血液与健康全国重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津市血液病基因治疗研究重点实验室中国医学科学院血液病基因治疗重点实验室天津天津医学健康研究院天津中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院北京

低凝血酶原血症-狼疮抗凝物综合征(HLAS)是一种罕见的凝血异常疾病, 通常以出血为临床表现, 特征性凝血酶原活性降低和狼疮抗凝物阳性。但其实验室检查结果复杂, 易延误诊疗。本文报道了1例以反复出血为临床表现的11岁HLAS女性患儿。凝...

低凝血酶原血症-狼疮抗凝物综合征(HLAS)是一种罕见的凝血异常疾病, 通常以出血为临床表现, 特征性凝血酶原活性降低和狼疮抗凝物阳性。但其实验室检查结果复杂, 易延误诊疗。本文报道了1例以反复出血为临床表现的11岁HLAS女性患儿。凝血相关检查提示APTT、PT延长, 凝血酶原活性减低, APTT纠正试验提示即刻抑制型抗体存在, 狼疮抗凝物阳性, 抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原(aPS/PT)抗体阳性, 因此诊断为HLAS, 患者同时诊断系统性红斑狼疮, 予激素治疗后凝血酶原活性恢复正常。

关键词：

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线粒体转移对白血病进展的影响

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生理学报 2024年第6期76卷 943-952页

作者：方文佳张标程涛程辉北京协和医学院/中国医学科学院/血液学研究所/血液病医院血液与健康全国重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津医学健康研究院

本文旨在研究骨髓微环境细胞对白血病细胞线粒体数量的调控作用和机制，从代谢层面上解析白血病进展的机制。建立MLL-AF9 (MA9)融合蛋白诱导的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)小鼠模型，将AML小鼠骨髓细胞移植入线粒体荧... 详细信息

本文旨在研究骨髓微环境细胞对白血病细胞线粒体数量的调控作用和机制，从代谢层面上解析白血病进展的机制。建立MLL-AF9 (MA9)融合蛋白诱导的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)小鼠模型，将AML小鼠骨髓细胞移植入线粒体荧光报告mitochondria-Dendra2 (mito-Dendra2)小鼠体内，用流式细胞分析仪检测不同发病时期小鼠骨髓白血病细胞中Dendra2+细胞的比例，用流式分选发生线粒体转移(Dendra2+)和未发生线粒体转移(Dendra2-)的白血病细胞，进行功能实验和转录组测序。消化小鼠骨髓微环境细胞，与白血病细胞进行体外共培养，用流式细胞仪检测发生线粒体转移的白血病细胞比例和白血病细胞的凋亡水平。结果显示，在AML小鼠模型中，骨髓微环境细胞的线粒体向白血病细胞转移，线粒体转移的比例随AML进展而降低。线粒体向白血病干细胞(leukemia stem cell, LSC)转移的比例低于成熟AML细胞。Dendra2+白血病细胞的活性氧(reactive oxygen species, ROS)和凋亡水平均显著增加，蛋白翻译水平和体外集落形成能力降低，移植Dendra2+白血病细胞的野生型小鼠生存期显著大于移植Dendra2-白血病细胞的野生型小鼠。转录组测序提示，Dendra2+白血病细胞的翻译、有氧呼吸和线粒体组装等通路显著下调。体外共培养实验结果显示，小鼠骨髓微环境的间充质细胞(mesenchymal stromal cell, MSC)倾向于向白血病细胞转移线粒体，并促进白血病细胞的凋亡。上述结果提示，在MA9诱导的AML小鼠模型中，骨髓微环境细胞可向白血病细胞转移线粒体，线粒体转移后白血病细胞生存和功能降低，提示骨髓微环境细胞可能通过向白血病细胞转移线粒体抑制白血病进展，具有一定的自身防御功能。

关键词：急性髓系白血病线粒体骨髓微环境

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以出血为主要表现的遗传性蛋白C缺乏症1例并文献复习

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中华血液学杂志 2024年第S1期45卷 1-4页

作者：余丹丹代新岳刘葳王玉华杨仁池张磊薛峰中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 血液与健康全国重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津市血液病基因治疗研究重点实验室中国医学科学院血液病基因治疗重点实验室天津天津医学健康研究院天津中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院北京

目的加深对遗传性蛋白C缺乏症的了解。方法报告1例以反复肌肉出血为主要临床表现的重型遗传性蛋白C缺乏患儿的诊疗过程, 并进行相关文献复习。结果患儿, 女, 2岁, 因"反复肌肉血肿2年余、颅内出血3个月"入院。查体见左侧小腿... 详细信息

目的加深对遗传性蛋白C缺乏症的了解。方法报告1例以反复肌肉出血为主要临床表现的重型遗传性蛋白C缺乏患儿的诊疗过程, 并进行相关文献复习。结果患儿, 女, 2岁, 因"反复肌肉血肿2年余、颅内出血3个月"入院。查体见左侧小腿可见皮肤淤青, 触诊局部皮温升高。双下肢肌力及肌张力无明显异常, 左侧大腿围35.6 cm, 右侧大腿围29 cm。实验室检查示纤维蛋白原、凝血因子ⅩⅢ活性及蛋白C活性降低, 纤维蛋白降解产物（FDP）和D-二聚体水平明显增高。基因检测提示PROC基因复合杂合突变c.565 （exon7）C>T和c.983988（exon7）del GCGAGC。诊断为遗传性蛋白C缺乏症、弥散性血管内凝血, 予补充纤维蛋白原、新鲜冰冻血浆及联合抗凝治疗, 病情好转。结论遗传性蛋白C缺乏患儿临床表现异质性大, 除了引起常见的新生儿暴发性紫癜外, 也可以反复出血为主要临床表现。

关键词：遗传性蛋白C缺乏症弥散性血管内凝血抗凝

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显著出凝血异常起病的t(8;16)(p11;p13)急性髓系白血病1例报告并文献复习

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中华血液学杂志 2024年第S1期45卷 73-76页

作者：戴佳雯薛峰刘葳张磊杨仁池刘晓帆中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 血液与健康全国重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津市血液病基因治疗研究重点实验室中国医学科学院血液病基因治疗重点实验室天津天津医学健康研究院天津中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院北京

伴t(8;16)(p11;p13)急性髓系白血病是一类罕见的急性髓系白血病(AML)亚型。本文回顾性分析1例伴t(8;16)(p11;p13)AML患者的临床特点及诊治过程, 并进行相关文献复习。患者, 女, 19岁, 因"皮肤瘀斑、消化道出血"入院, 迅速进...

伴t(8;16)(p11;p13)急性髓系白血病是一类罕见的急性髓系白血病(AML)亚型。本文回顾性分析1例伴t(8;16)(p11;p13)AML患者的临床特点及诊治过程, 并进行相关文献复习。患者, 女, 19岁, 因"皮肤瘀斑、消化道出血"入院, 迅速进展至弥散性血管内凝血。骨髓形态学模拟异常早幼粒细胞, 临床首诊为急性早幼粒细胞白血病。染色体分析发现t(8;16)(p11.2;p13.3)异常, 确诊为急性单核细胞白血病。经强化诱导化疗后达完全缓解, 巩固化疗维持期间复发, 总体预后不良。伴t(8;16)(p11;p13)AML相对罕见, 具有特殊的临床表现和实验室特点, 预后不良, 临床医师应早期识别。

关键词：

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