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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：赵春燕张文军金莲舫李电东甄永苏邵荣光中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京 100050 中国医学科学院中国协和医科大学医药物技术研究所北京 100050

为了研究高效“弹头”药物，我们研究所用精原细胞法对微生物代谢产物进行筛选，找到一株小单孢菌C-3509，其发酵液中含有高效抗肿瘤成份。用精原细胞法、DNA断裂法进行抗瘤活性跟踪检测，辅以微生物检测法测定活性样品含量;高效液相-... 详细信息

为了研究高效“弹头”药物，我们研究所用精原细胞法对微生物代谢产物进行筛选，找到一株小单孢菌C-3509，其发酵液中含有高效抗肿瘤成份。用精原细胞法、DNA断裂法进行抗瘤活性跟踪检测，辅以微生物检测法测定活性样品含量;高效液相-质谱联用(LC-MS)测定活性成分的分子量、含量、确定HPLC制备分离条件;HPLC检测法测定活性组份含量;TLC检测法测定待测样品各组分Rf值，对其发酵液分离纯化，获得单一组份样品，进行理化性质、光谱分析和结构鉴定。本文介绍了实验方法与结果。

关键词：小单孢菌C-3509 精原细胞法抗肿瘤抗生素分离纯化结构鉴定抗瘤活性

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司帕沙星靶向钾离子通道HERG及其与5-氟尿嘧啶联合抗肿瘤的协同抑制作用

司帕沙星靶向钾离子通道HERG及其与5-氟尿嘧啶联合抗肿瘤的协同抑...

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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：弓建华刘秀均尚伯杨陈淑珍甄永苏中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京 100050

目的：已有的研究表明钾离子通道参与调节细胞的增殖。HERG在不同组织来源的肿瘤组织中均有不同程度地表达，其中包括结肠癌。本研究目的为探讨对HERG有阻断作用的抗菌药司帕沙星(SPFX)，对HERG高表达的结肠癌细胞的增殖抑制作用，及其... 详细信息

目的：已有的研究表明钾离子通道参与调节细胞的增殖。HERG在不同组织来源的肿瘤组织中均有不同程度地表达，其中包括结肠癌。本研究目的为探讨对HERG有阻断作用的抗菌药司帕沙星(SPFX)，对HERG高表达的结肠癌细胞的增殖抑制作用，及其与5-氟尿嘧啶(5-FU)的协同作用。
　　方法：HERG蛋白及凋亡相关蛋白的表达采用Western blot分析。MTT法检测药物对细胞的杀伤能力及体外协同作用。采用基因转染方法实现HERG蛋白在细胞高表达或采用转染siRNA方法降低HERG蛋白的表达，验证HERG相关的药物敏感性。流式细胞术分析细胞凋亡。采用细胞划痕、明胶酶谱法和Boyden小室观察药物抑制细胞迁移和侵袭的能力。采用小鼠移植性C26结肠癌和裸鼠移植性HCT116结肠癌模型观察药物的体内抗肿瘤活性。
　　结果：HERG蛋白在三株结肠癌细胞包括小鼠结肠癌C26细胞，人结肠癌HCT116细胞和HT-29细胞中均高表达。SPFX能剂量依赖性抑制结肠癌细胞的增殖，对HCT116，HT-29和C26的IC50值分别为74.83±7.46μM，137.57±15.27μM和110.23±13.57 μM。瞬时转染PCDNA3.1-HERG，HEK293细胞对SPFX的敏感性显著增强，IC50值降低50.1％。瞬时转染siRNA，HCT116细胞对SPFX的敏感性显著降低，IC50值增加50.1％。流式PI单染和双染Annexin V-FITC／PI都显示SPFX可以诱导细胞凋亡，凋亡的增加与procaspase-3和Bcl-2降低有关。SPFX还可以抑制细胞的移动与侵袭，明胶酶谱法检测SPFX可以抑制HCT116细胞中MMP-2和MMP-9的活性。10 μM或30 μM的SPFX与5-FU合用作用于HCT116和HT-29细胞有明显的协同增效作用。动物体内实验表明SPFX能够明显抑制小鼠移植性结肠癌C26在体内的生长，SPFX 400 mg／kg和800mg／kg的剂量组的抑制率分别为36.2％和69.1％(P＜0.05)。在裸鼠移植性结肠癌HCT116细胞模型中，5-FU 20mg／kg和SPFX800 mg／kg单用的抑制率分别是24.9％和44.2％，与5-FU联合用药的抑制率是62.4％(P＜0.05)，其CDI值为0.9。
　　结论：司帕沙星在体外能抑制高表达HERG细胞的增殖，迁移和侵袭能力，并诱导凋亡，体内试验有抑瘤作用。与5-FU在体内外存在协同作用。这提示司帕沙星通过靶向HERG离子通道可以提高抗肿瘤药物的敏感性，是有应用前景的抗肿瘤生化调节剂。

关键词： HERG钾离子通道抗生素司帕沙星 5-氟尿嘧啶联合抗肿瘤结肠癌细胞增殖抑制

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抗流感病毒药物研发亟待突破

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中国医院院长 2009年第10期5卷 23-23页

作者：李玉环蒋建东中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所病毒室中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所

目前临床上应用的抗病毒药物一般设计为作用于病毒的蛋白质，这些药物的特异性较强，但也面临巨大的挑战。

关键词：抗流感病毒药物研发抗病毒药物蛋白质

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扎那米韦亲酯性烷氧烷基衍生物的合成工艺研究

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中国抗生素杂志 2008年第4期33卷 210-211页

作者：朱建华易红刘宗英李艳萍李卓荣中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

为提高扎那米韦烷氧烷基酯化物的收率,本文对其合成工艺进行研究。采用HPLC监测反应,通过改变反应溶剂和改进分离纯化方法,确定稳定的合成工艺,反应收率由约10%提高至60%～80%。

关键词：扎那米韦烷氧烷基酯合成工艺

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扎那米韦长链酯衍生物1c体内外抗流感病毒活性研究

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中国抗生素杂志 2008年第1期33卷 44-48页

作者：王博刘宗英李玉环王淑琴李卓荣陶佩珍中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

目的研究扎那米韦长链酯衍生物1c的体内外抗流感病毒活性。方法体外实验以流感病毒感染的MDCK细胞为模型,以细胞病变为指标,研究了化合物1c的细胞毒性以及对4种流感病毒A型和3种流感病毒B型的抑制活性。体内实验应用感染了流感病毒甲1(H... 详细信息

目的研究扎那米韦长链酯衍生物1c的体内外抗流感病毒活性。方法体外实验以流感病毒感染的MDCK细胞为模型,以细胞病变为指标,研究了化合物1c的细胞毒性以及对4种流感病毒A型和3种流感病毒B型的抑制活性。体内实验应用感染了流感病毒甲1(H1N1)亚型FM1株的小鼠动物模型,观察不同给药方案、不同剂量、不同给药途径的多项指标。结果在细胞培养内,化合物1c抑制流感病毒A型的IC50在0.23～26.86μmol/L之间;抑制流感病毒B型的IC50在21.79～246.80μmol/L之间。体内实验中,应用不同给药方案1c治疗可以明显改善FM1感染小鼠的存活率,平均生活日及肺指数。结论化合物1c有潜能开发为抗流感病毒药物。

关键词：扎那米韦衍生物流感病毒

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丹参复合有效部位抗HIV-1活性的实验研究

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中国中西医结合杂志 2008年第8期28卷 711-715页

作者：彭宗根秦德华滕立高雷蒋建东陈鸿珊中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

目的研究和评价云南丹参复合有效部位(DS-MEF)的抗艾滋病病毒1型(human immunodefi-ciency virus type1,HIV-1)活性。方法采用放射性核素3H掺入法、荧光方法和酶联免疫吸附实验分别测定其对HIV-1逆转录酶、蛋白酶和整合酶的抑制作用;采... 详细信息

目的研究和评价云南丹参复合有效部位(DS-MEF)的抗艾滋病病毒1型(human immunodefi-ciency virus type1,HIV-1)活性。方法采用放射性核素3H掺入法、荧光方法和酶联免疫吸附实验分别测定其对HIV-1逆转录酶、蛋白酶和整合酶的抑制作用;采用传代人T淋巴细胞MT-4细胞、慢性HIV-1ⅢB感染传代人T淋巴细胞H9细胞和健康人新鲜外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC),用HIV-1实验室传代的ⅢB病毒株和临床分离的齐多夫定(zidovudine,AZT)敏感株018a及AZT耐药株018c感染细胞测定其对细胞的毒性和在细胞培养内对HIV-1P24的抑制作用;灌胃或腹腔注射1次不同剂量DS-MEF后测定其对昆明种小鼠的急性毒性。结果DS-MEF抑制HIV-1整合酶、逆转录酶和蛋白酶的半数抑制浓度(50%inhibiting concentration,IC50)分别为(2.59±0.50)mg/L、(27.39±11.18)mg/L和(9.38±2.45)mg/L;对MT-4细胞毒性的半数有毒浓度(50%toxic concentration,TC50)为(13.19±6.07)mg/L,抗HIV-1活性的IC50为(0.224±0.163)mg/L,选择指数(selected index,SI)为58.7;在HIV-1ⅢB慢性感染的H9细胞培养内对细胞毒性的TC50为(18.11±9.84)mg/L,抑制HIV-1P24抗原的IC50为(17.230±21.114)mg/L,SI为1.1。对PBMC细胞毒性的TC50为(288.70±0.08)mg/L,抑制AZT敏感株HIV-1018a的IC50为(26.42±11.16)mg/L,SI为10.9,抑制AZT耐药株HIV-1018c的IC50为(27.87±5.35)mg/L,SI为10.4;与AZT和奈韦拉平均有协同抗HIV-1的作用,联合指数分别为0.78和0.67。灌胃20g/kg DS-MEF对小鼠无明显毒性,无毒剂量>20g/kg,腹腔注射后对小鼠的半数致死剂量为1.18g/kg。结论DS-MEF毒性小,具有多环节多功能地抑制HIV-1的作用。

关键词：丹参有效部位抗艾滋病病毒1型活性协同作用

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HPLC法测定抗生素S632-A中9-甲基链霉戊二酰亚胺的含量

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中国新药杂志 2008年第12期17卷 1051-1052+1075页

作者：徐榕吴香玫赵春燕王玉凤李电东蔡年生中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

目的:建立测定抗生素S632-A中9-甲基链霉戊二酰亚胺(S632-A2)含量的HPLC方法。方法:采用Agilent TC-C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-水(45∶55);流速:0.6 ***-1,检测波长233 nm,柱温为室温。结果:S632-A2进样量在0.88~8.76μg范围内呈良好的线性关系(r=0.999 5),回收率为99.97%,RSD为0.33%(n=9)。结论:此方法准确,重复性好,可为评价抗生素S632-A提供可靠依据。

关键词：戊二酰亚胺抗生素链霉菌S632 高效液相色谱法

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靶向细胞周期检验点的肿瘤治疗

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解放军医学杂志 2008年第11期33卷 1387-1388页

作者：潘宇邵荣光中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

目前最常用的抗肿瘤药物是直接损伤细胞DNA的化疗药物,而细胞中存在的细胞周期检验点(cell cycle checkpoints)以及DNA修复机制是影响DNA损伤药物疗效和造成肿瘤细胞耐药的主要因素。深入了解肿瘤细胞周期检验点的调控机制,不仅有助于... 详细信息

目前最常用的抗肿瘤药物是直接损伤细胞DNA的化疗药物,而细胞中存在的细胞周期检验点(cell cycle checkpoints)以及DNA修复机制是影响DNA损伤药物疗效和造成肿瘤细胞耐药的主要因素。深入了解肿瘤细胞周期检验点的调控机制,不仅有助于阐明肿瘤的发生机制,还可为以该机制为基础的靶向肿瘤治疗方案提供理论依据。[第一段]

关键词：细胞周期检验 DNA损伤 DNA修复肿瘤治疗方案

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KDR酪氨酸激酶的克隆表达及纯化

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生物工程学报 2008年第9期24卷 1545-1549页

作者：刘春平张洋李元中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所卫生部抗生素生物工程重点实验室北京100050

VEGF作为一种血管内皮细胞有丝分裂原,通过与内皮细胞表面特定受体结合,从而导致新生血管的形成,其中VEGFR-2(KDR/Flk-1)在肿瘤血管形成中起重要作用,因此其抑制剂有可能发展成为治疗肿瘤的新药。采用大肠杆菌成功表达了具有酪氨酸激酶... 详细信息

VEGF作为一种血管内皮细胞有丝分裂原,通过与内皮细胞表面特定受体结合,从而导致新生血管的形成,其中VEGFR-2(KDR/Flk-1)在肿瘤血管形成中起重要作用,因此其抑制剂有可能发展成为治疗肿瘤的新药。采用大肠杆菌成功表达了具有酪氨酸激酶活性的KDR酪氨酸激酶催化域(KDR-CD)。采用RT-PCR从人脐静脉内皮细胞中提取总RNA,获得KDR-CD的编码基因,将其克隆至pET-30a载体,在*** BL21(DE3)中进行了成功表达,采用Ni-NTA亲和层析对其进行了纯化,Western blotting结果显示表达的KDR-CD蛋白自身磷酸化,重组KDR-CD蛋白具有利用ATP催化底物发生磷酸化反应的激酶活性。

关键词：血管生成 KDR酪氨酸激酶大肠杆菌酪氨酸激酶活性

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格尔德霉素生物合成的调控基因

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生物工程学报 2008年第5期24卷 717-722页

作者：赫卫清雷健刘玉瑛王以光中国医学科学院/中国协和医科大学医药生物技术研究所卫生部抗生素生物工程重点实验室北京100050

从吸水链霉菌17997中克隆了格尔德霉素(Geldanamycin,Gdm)生物合成酶基因簇,通过生物信息学分析发现两个LAL(Large ATP-bindingregulators of the LuxR family)家族的调控基因gdmRI和gdmRII,基因阻断和基因回复实验证实这两个基因产物... 详细信息

从吸水链霉菌17997中克隆了格尔德霉素(Geldanamycin,Gdm)生物合成酶基因簇,通过生物信息学分析发现两个LAL(Large ATP-bindingregulators of the LuxR family)家族的调控基因gdmRI和gdmRII,基因阻断和基因回复实验证实这两个基因产物都正调控Gdm的生物合成。

关键词：格尔德霉素(Geldanamycin,Gdm) 调控基因基因阻断

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