目的阿片类镇痛药如吗啡被广泛应用于重度急性痛或癌症相关慢性痛的治疗,但吗啡的初次使用镇痛药效和长期使用导致的药物耐受在不同个体间都有很大差异,限制了其在临床的应用。大量研究报道遗传因素在不同个体对吗啡反应差异中起到重要作用,但基于临床的研究不便于进行深入机制的探讨,且个体间的遗传多样性重复再现困难,而动物实验的研究又均受限于较低的遗传多样性,无法获得明确的支持数据。本研究采用新兴的小鼠资源——复杂性状遗传多样性CC小鼠(Collaborative cross mice),借助其在揭示复杂性状背后遗传机制研究中的优势,对遗传因素在个体间吗啡镇痛差异中的作用进行了初步探讨。方法研究采用了11种不同品系的CC小鼠(LAM,BOM,TOP,DAVIS,LAT,LOX,SAT,PIPING,NUK,BOON,LOT和PEF),通过测定48℃水浴热甩尾潜伏期对小鼠痛阈进行评估,皮下注射给予2 mg/kg吗啡,分别测定给予吗啡前以及之后2小时内不同时间点(30 min,60 min,90 min,120 min)小鼠痛阈的变化。此后连续吗啡给药6天,测定最后一天给药前后小鼠痛阈变化,评价吗啡耐受在不同品系间的差异。结果结果显示不同品系CC小鼠给予吗啡注射后痛阈均有显著提高,但由于遗传因素的差异,对吗啡镇痛的敏感性在品系间有较大差异,吗啡镇痛的最大可能效应百分数(Percentage of maximum possible effect,%MPE)随给药后时间的曲线下面积在不同品系间最高可相差约4.9倍(PEF658.5±190.0,SAT 3258±448.7)。吗啡耐受的易感性随品系也有变化趋势,长期给予吗啡注射后,BOON最易发生吗啡耐受,而DAVIS对吗啡最不易产生耐受,吗啡镇痛曲线下面积减少百分比分别为69.50%±7.361%和5.915%±17.12%。结论结果表明,遗传因素在对吗啡的反应差异中发挥重要作用,不同品系CC小鼠吗啡镇痛差异的表型数据为进一步揭示其背后关键基因提供了依据。
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