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药学学报 2024年第10期59卷 2709-2716页

作者：李博颜海燕李玉环中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050

流感病毒血凝素(hemagglutinin,HA)是病毒入侵宿主细胞的关键因素,涉及病毒与靶细胞的结合及膜融合过程。宿主体内的蛋白酶对HA进行裂解和激活,是病毒识别宿主细胞及启动膜融合的先决条件,也是病毒感染宿主的必要条件。本文总结了II型... 详细信息

流感病毒血凝素(hemagglutinin,HA)是病毒入侵宿主细胞的关键因素,涉及病毒与靶细胞的结合及膜融合过程。宿主体内的蛋白酶对HA进行裂解和激活,是病毒识别宿主细胞及启动膜融合的先决条件,也是病毒感染宿主的必要条件。本文总结了II型跨膜丝氨酸蛋白酶、人类组织激肽释放酶及其他宿主蛋白酶对不同亚型流感病毒HA的蛋白水解激活作用,并对其作为潜在抗病毒治疗靶点的可能性进行了探讨。

关键词：血凝素宿主细胞蛋白酶流感病毒膜融合抗病毒

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干扰素基因刺激因子激动剂的研究进展

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 611-618页

作者：王娅吴硕李玉环中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

cGAS-STING通路作为固有免疫系统的重要组成部分,可以识别来自病原微生物和宿主细胞的胞质DNA,诱导Ⅰ型干扰素的分泌和炎症细胞因子的生成,激活机体免疫系统,抵抗病原微生物的入侵及增强机体抗肿瘤活性等。该文简要介绍了cGAS-STING通... 详细信息

cGAS-STING通路作为固有免疫系统的重要组成部分,可以识别来自病原微生物和宿主细胞的胞质DNA,诱导Ⅰ型干扰素的分泌和炎症细胞因子的生成,激活机体免疫系统,抵抗病原微生物的入侵及增强机体抗肿瘤活性等。该文简要介绍了cGAS-STING通路的生物学功能,主要聚焦于STING激动剂的研究进展,包括CDN类和Non-CDN类STING激动剂的药理作用及其研究阶段,总结与展望STING激动剂研发过程中的问题与挑战,以期为后续相关药物的研发和疾病治疗提供思路。

关键词： cGAS-STING通路免疫应答 STING激动剂 Ⅰ型干扰素抗肿瘤免疫抗感染免疫

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热毒宁注射液抗流感病毒作用及机制研究

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药学学报 2023年第6期58卷 1596-1602页

作者：颜海燕王萌王辉强李玉环中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050

为了探究热毒宁注射液(Reduning injection, RI)抗甲型流感病毒的作用及其机制,本研究在A549和MDCK细胞上采用CCK-8 (cell counting kit-8)法检测药物细胞毒性;采用Western blot和CPE (cytopathic effect)方法检测RI对病毒蛋白、细胞病... 详细信息

为了探究热毒宁注射液(Reduning injection, RI)抗甲型流感病毒的作用及其机制,本研究在A549和MDCK细胞上采用CCK-8 (cell counting kit-8)法检测药物细胞毒性;采用Western blot和CPE (cytopathic effect)方法检测RI对病毒蛋白、细胞病变和病毒毒力的影响评价其药效;Western blot法检测血红素加氧酶1 (heme oxygenase 1, HO-1)的蛋白水平、转录因子NF-E2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)核转运、P38 MAPK (mitogen-activated protein kinases)和ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases 1/2)磷酸化;实时荧光定量PCR检测IFN-α/β (interferon-α/β) mRNA含量;双荧光素酶报告基因检测Nrf2的转录活性。结果显示, RI剂量依赖性地抑制流感病毒诱导的MDCK细胞病变,降低流感病毒M2蛋白水平和病毒毒力,具有明确的抗流感病毒作用;促进P38 MAPK和ERK1/2的磷酸化并激活Nrf2核转录因子活性,促进细胞核内Nrf2蛋白表达,从而上调HO-1蛋白表达,最终增加IFN-α/β mRNA水平。综上,本研究表明, RI通过激活MAPK/Nrf2/HO-1信号通路发挥抗流感病毒作用,揭示了RI抗流感病毒新的作用机制,为其临床治疗流感病毒提供了理论依据。

关键词：热毒宁注射液流感病毒血红素加氧酶1 干扰素抗流感药物

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靶向甲型流感病毒血凝素的适配体筛选及其广谱抗病毒作用研究

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药学学报 2025年

作者：蒋光宇颜海燕杨歌连鑫涛吴硕王辉强王琨屈锋李玉环蒋建东中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京理工大学生命学院

甲型流感病毒（IAVs）具有快速突变和高度传染性，在全球范围内引起大量发病和死亡，因此开发广谱的抑制剂至关重要。本研究以IAVs血凝素（HA）为靶点，通过CE-SELEX技术筛选获得了一组高亲和力、特异性适配体Apt（HA）-1、Apt... 详细信息

甲型流感病毒（IAVs）具有快速突变和高度传染性，在全球范围内引起大量发病和死亡，因此开发广谱的抑制剂至关重要。本研究以IAVs血凝素（HA）为靶点，通过CE-SELEX技术筛选获得了一组高亲和力、特异性适配体Apt（HA）-1、Apt（HA）-4、Apt（HA）-9、Apt（HA）-25与Apt（HA）-93520，通过SPR方法测定该组适配体 [Apts（HA）] 与HA蛋白的解离常数 (KD) 分别为25.9、44.8、50.7、54.0和45.2 nmol·L-1。Apts（HA）可以识别与检测流感病毒国际通用株A/Puerto Rico/8/34 （H1N1）和A/Fort Monmouth/1/1947 （H1N1），以及临床分离达菲耐药株A/Liaoningzhenxing/1109/2010 （H1N1）、金刚烷胺耐药株A/Hunanzhuhui/1222/2010 （H3N2）和 A/Fujiantongan/196/2009 （H3N2），并具有广谱的流感病毒抑制作用。该适配体抑制剂具有体外筛选易获得、稳定性好、结构简单、体积小等优点。本研究不仅开发了针对IAVs的新型广谱适配体，对各种IAVs具有广泛的抑制作用，而且为开发通用病毒抑制剂开辟了一种有效的策略。

关键词：核酸适配体指数富集系统进化技术甲型流感血凝素广谱抗流感病毒

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盐酸石蒜碱硫酯体内抗柯萨奇病毒A16的药效研究

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中国药物警戒 2023年第1期20卷 79-84页

作者：王辉强颜海燕李兴琼杨杰李玉环中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 山东达因海洋生物制药股份有限公司山东荣成264300

目的研究盐酸石蒜碱硫酯在体内抗柯萨奇病毒A16(CVA16)的药效。方法通过腹腔注射病毒液方式感染10~11 d的ICR小鼠建立CVA16感染的小鼠模型。实验分为盐酸石蒜碱硫酯1.0、0.5、0.25 mg·kg^(-1)组;50 mg·kg^(-1)RBV对照组;病毒... 详细信息

目的研究盐酸石蒜碱硫酯在体内抗柯萨奇病毒A16(CVA16)的药效。方法通过腹腔注射病毒液方式感染10~11 d的ICR小鼠建立CVA16感染的小鼠模型。实验分为盐酸石蒜碱硫酯1.0、0.5、0.25 mg·kg^(-1)组;50 mg·kg^(-1)RBV对照组;病毒对照组;正常对照组。检测盐酸石蒜碱硫酯对病毒感染后小鼠发病情况、小鼠存活率和平均存活日;蛋白免疫印迹法(Western-blot)检测肌肉组织中病毒蛋白的表达水平;采用细胞病变效应法(CPE)测定肌肉组织中的病毒滴度;采用苏木素伊红(HE)染色检测肌肉组织的病理变化。结果与病毒对照组相比,盐酸石蒜碱硫酯1.0和0.5 mg·kg^(-1)剂量组能够显著降低小鼠肌肉组织的病毒滴度和病毒蛋白表达,降低CVA16感染造成的小鼠肌肉组织的炎症损伤,延缓小鼠的发病过程,显著延长小鼠的平均存活时间,增加小鼠的存活率,具有明确的保护作用。结论盐酸石蒜碱硫酯1.0和0.5 mg·kg^(-1)剂量组对CVA16感染小鼠具有显著明确的保护作用,提示盐酸石蒜碱硫酯可能成为潜在的治疗手足口病的药物。

关键词：盐酸石蒜碱硫酯柯萨奇病毒A16 手足口病体内抗病毒药效小鼠

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靶向血小板源性生长因子-BB的抗肝纤维化药物筛选研究

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中国医药生物技术 2024年第6期19卷 533-540页

作者：雷蕾李健蕊孙韩王学凯李虎彭宗根中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗病毒药物研究重点实验室北京100050

目的基于表面等离子体共振(SPR)技术寻找以血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)为直接靶点的候选药物,为抗肝纤维化药物的开发提供基础。方法利用SPR分子相互作用检测系统,使用His-tagged人源重组PDGF-BB蛋白建立SPR高通量筛选方法,通过对1... 详细信息

目的基于表面等离子体共振(SPR)技术寻找以血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)为直接靶点的候选药物,为抗肝纤维化药物的开发提供基础。方法利用SPR分子相互作用检测系统,使用His-tagged人源重组PDGF-BB蛋白建立SPR高通量筛选方法,通过对1760个FDA批准上市的药物及640个天然产物进行筛选及结合特异性验证,初步得到能够与PDGF-BB结合的化合物。进一步在PDGF-BB诱导人肝星状细胞(LX-2细胞)中对筛选得到的化合物的抗纤维化作用进行生物学验证。最后,利用分子对接技术预测化合物与PDGF-BB的可能结合位点及模式。结果建立了良好的靶向PDGF-BB的SPR高通量筛选模型,发现洛美沙星、茶碱乙酸、洛伐他汀、丹酚酸C、硝酸毛果芸香碱和达比加群酯都能与PDGF-BB结合形成复合体。体外实验结果证实以上6种化合物可不同程度降低LX-2细胞中纤维化标志基因COL1A1 mRNA水平,其中洛美沙星可显著降低PDGF-BB诱导的纤维化因子COL1A1、α-SMA(ACTA2)及PDGF-BB受体PDGFRβ的mRNA及蛋白水平。分子对接结果表明洛美沙星与PDGF-BB蛋白的Asn34形成氢键,进而促进两者形成复合体。结论建立了一种靶向PDGF-BB的SPR药物高通量筛选模型,并首次发现洛美沙星是一种以PDGF-BB为直接靶点的潜在抗肝纤维化药物,为其新用途的开发提供了参考。

关键词：肝纤维化血小板源性生长因子-BB 表面等离子体共振靶向药物洛美沙星

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清肺排毒汤的体外抗冠状病毒作用研究

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药学学报 2021年第5期56卷 1400-1408页

作者：王琨颜海燕吴硕王辉强李玉环蒋建东中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

清肺排毒汤由中医经典方剂组合而成,在新冠肺炎的治疗中发挥了重要作用。本研究主要考察了清肺排毒汤(Qing-Fei-Pai-Du decoction,QFPDD)对冠状病毒的抑制作用及其作用机制。本研究采用PrestoBlue细胞活性检测试剂检测QFPDD的细胞毒性;... 详细信息

清肺排毒汤由中医经典方剂组合而成,在新冠肺炎的治疗中发挥了重要作用。本研究主要考察了清肺排毒汤(Qing-Fei-Pai-Du decoction,QFPDD)对冠状病毒的抑制作用及其作用机制。本研究采用PrestoBlue细胞活性检测试剂检测QFPDD的细胞毒性;实时荧光定量PCR法(quantitive reverse transcription PCR,qRT-PCR)和免疫荧光法(immunofluorescence assay,IF)检测QFPDD在RNA和蛋白水平对冠状病毒的抑制作用;qRT-PCR检测QFPDD对冠状病毒吸附和穿入的作用;qRT-PCR检测QFPDD对干扰素(interferon,IFN)以及干扰素刺激基因(interferon stimulated genes,ISGs)的作用。本课题研究结果表明,在RNA和蛋白水平,QFPDD在无毒浓度下可剂量依赖性地抑制冠状病毒复制,时间进程分析发现,QFPDD主要在冠状病毒感染的早期阶段发挥作用。此外,初步机制研究表明,QFPDD一方面可以通过抑制病毒的吸附阻碍其入胞过程,另一方面QFPDD也通过上调IFN和ISGs的表达发挥抗病毒作用。本研究为QFPDD的临床应用提供了理论基础。

关键词：冠状病毒清肺排毒汤干扰素入胞作用机制

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复方银花解毒颗粒抗冠状病毒药效作用及初步机制研究

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药学学报 2022年第6期57卷 1808-1815页

作者：郑志慧王琨卫海琳王雯蕾吴建雄王荣花苏勤李玉环张评浒扬州大学医学院转化医学研究院江苏省中西医结合老年病防治重点实验室江苏扬州225009 扬州大学江苏省人兽共患病重点实验室江苏扬州225009 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050 亿帆医药股份有限公司浙江杭州310000

为了探究复方银花解毒颗粒(FFYH)体外抗冠状病毒药效作用及机制,本研究首先采用细胞病变效应(cell pathogenic effect,CPE)初步评价了FFYH在Huh7、Huh7.5、H460和C3A细胞模型中的细胞毒性及其抗冠状病毒药效作用;然后采用实时荧光定量PC... 详细信息

为了探究复方银花解毒颗粒(FFYH)体外抗冠状病毒药效作用及机制,本研究首先采用细胞病变效应(cell pathogenic effect,CPE)初步评价了FFYH在Huh7、Huh7.5、H460和C3A细胞模型中的细胞毒性及其抗冠状病毒药效作用;然后采用实时荧光定量PCR法(quantitive reverse transcription PCR,qRT-PCR)探讨了FFYH对冠状病毒RNA复制及冠状病毒感染所致炎症因子mRNA的复制水平的影响;最后采用Western blot法和免疫荧光法对FFYH抑制冠状病毒蛋白表达及其潜在作用机制进行了探讨。结果显示,FFYH对Huh7、Huh7.5、H460和C3A细胞的半数毒性浓度(50%toxic concentration,TC_(50))分别为2035.21、5245.69、2935.28和520μg·mL^(-1);在Huh7和Huh7.5细胞上对冠状病毒HCoV-229E的半数抑制浓度(50%inhibitory concentration,IC_(50))分别为438.16和238.54μg·mL^(-1),治疗指数(safety index,SI)分别为4.64和21.99;在H460细胞上对冠状病毒HCoV-OC43的IC_(50)为165.13μg·mL^(-1),SI为17.78;FFYH在无毒浓度下不仅能够剂量依赖性地抑制冠状病毒HCoV-OC43和HCoV-229E的RNA复制与蛋白表达,而且能有效抑制冠状病毒感染所致炎症因子白介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)的表达,其机制可能与其抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路及核转录因子(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)的核转位有关。综上,本研究表明FFYH具有良好的体外抗冠状病毒的作用,这为其临床用于抗冠状病毒肺炎的治疗提供了理论依据。

关键词：复方银花解毒颗粒冠状病毒炎症因子信号通路丝裂原活化蛋白激酶抗冠状病毒药物

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复方鱼腥草合剂体外抗流感病毒作用研究

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药学学报 2021年第5期56卷 1409-1415页

作者：颜海燕王萌王辉强张评浒金汉台李玉环中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050 扬州大学江苏省人兽共患病重点实验室江苏扬州225009 浙江康恩贝中药有限公司浙江丽水323400

复方鱼腥草合剂属于OTC甲类药物,成分为鱼腥草、黄芩、板蓝根、连翘和金银花五味药材。鱼腥草合剂作为一种中药复方制剂,药理作用广泛,具有清热解毒作用,临床用于治疗外感风热引起的咽喉疼痛、急性咽炎和扁桃腺炎。本研究对复方鱼腥草... 详细信息

复方鱼腥草合剂属于OTC甲类药物,成分为鱼腥草、黄芩、板蓝根、连翘和金银花五味药材。鱼腥草合剂作为一种中药复方制剂,药理作用广泛,具有清热解毒作用,临床用于治疗外感风热引起的咽喉疼痛、急性咽炎和扁桃腺炎。本研究对复方鱼腥草合剂体外抗流感病毒作用及初步作用机制进行了探索。采用细胞病变效应(cytopathic effects,CPE)、Western blot、实时荧光定量PCR法(quantitive reverse transcription PCR,qRT-PCR)和病毒滴度等多种方法测定了复方鱼腥草合剂的抗流感病毒作用。采用时间进程分析研究鱼腥草合剂作用于流感病毒复制周期中的阶段。结果表明,复方鱼腥草合剂体外具有广谱抗流感病毒作用,对流感病毒国际通用株、我国临床分离株耐药株、高致病性禽流感病毒H5N1和H7N9均有抑制作用,主要作用于流感病毒复制的早期阶段。

关键词：复方鱼腥草合剂广谱抗流感病毒高致病禽流感耐药株抗流感药物

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COVID-19治疗药物的研究进展

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药学学报 2020年第6期55卷 1081-1090页

作者：杨璐王辉强李玉环中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

新型冠状病毒肺炎COVID-19(corona virus disease 2019)是由新型冠状病毒SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)感染所致的疾病。目前尚无特异性针对该病毒的抗病毒药物,临床上仍以支持治疗和对症治疗为主。直... 详细信息

新型冠状病毒肺炎COVID-19(corona virus disease 2019)是由新型冠状病毒SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)感染所致的疾病。目前尚无特异性针对该病毒的抗病毒药物,临床上仍以支持治疗和对症治疗为主。直接靶向病毒和靶向宿主是抗病毒药物研发的两个策略,目前针对COVID-19治疗药物的研发,在这两个方向也都有相关的研究进展。现就文献报道的潜在抗SARS-CoV-2药物进行综述,旨在从靶向病毒和靶向宿主两个角度,讨论这些药物的抗病毒作用和潜力。同时结合中药在治疗新冠肺炎中发挥的作用,探讨和展望COVID-19药物治疗的策略。

关键词：新型冠状病毒新型冠状病毒肺炎抗病毒药物作用机制

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